Использование экулизумаба при пересадке почек у детей

Резюме

Ишемическое реперфузионное повреждение (ИРП) неизбежно при трансплантации почки. Активация терминального комплемента комплекса C5b-9 была обнаружена при экспериментальной и клинической трансплантации органов. Экулизумаб является моноклональным антителом, блокирующим терминальный компонент активации комплемента. Мы сообщили о наших предварительных результатах по оценке действия экулизумаба на ИРП.

Ключевые слова:трансплантация почки, ишемическое реперфузионное повреждение, экулизумаб

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2015. - No 1. - С. 42-44.

Ишемическое реперфузионное повреждение (ИРП) неизбежно при трансплантации почки. Тяжелое ИРП может привести к отсутствию начальной функции пересаженной почки. Около 20 лет тому назад было принято считать, что всякое реперфузионное повреждение может усилить экспрессию антигенов системы HLA [1] и привести к активации эндотелиальных клеток [2]. Однако современное толкование ИРП указывает на то, что оно гораздо сложнее. В частности было признано, что ИРП обусловлено активацией комплемента всеми тремя путями: через лектин, а также через классический и альтернативный пути [3]. Активация терминального C5b-9 комплементного комплекса при ИРП пересаженной почки у людей была показана в работе de Vries и соавт. [4]. Было высказано предположение, что ИРП - это необходимый пусковой механизм для распознавания инородного органа и его отторжения [5]. Впоследствии Damman и соавт. [6] выявили системную активацию комплемента у трупных доноров и продемонстри- ровали прямую связь между уровнем C5b-9 у доноров и острым отторжением трансплантированной почки организмом реципиента. Вовлечение комплемента также было продемонстрировано при пересадке сердца в эксперименте и в клинике, особенно при использовании доноров с мозговой смертью [7].

Экулизумаб является моноклональным антителом, блокирующим терминальные компоненты активации комплемента. Безопасность и эффективность экулизумаба были доказаны при его использовании для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии [8]. Он был также использован для профилактики и лечения атипического гемолитикоуремического синдрома (ГУС) [9], а также отторжения, обусловленного антителами против HLA [10], и отторжения, спровоцированного антителами при пересадке почки и поджелудочной железы от АВО-несовместимого донора [11]. Однако экулизумаб оказался неэффективным для профилактики и лечения антител-обусловленного отторжения у двух реципиентов пересаженных почек [12].

В предлагаемой работе мы описываем свой опыт применения экулизумаба при пересадке почки у детей. Надеемся, что наши результаты будут способствовать дальнейшим исследованиям в данной области.

Материал и методы

Между сентябрем 2012 г. и маем 2014 г. 18 пациентов (8 мальчиков, 10 девочек), возраст 7,8± 4,6 лет, были отобраны рандомизированным способом для включения в исследование.

9 пациентам водили экулизумаб (1-я, исследуемая, группа), 5 девочек и 4 мальчика, средний возраст больных - 5,9±2,7 лет. Экулизумаб вводили в дозе 700 мг/м2. Перед его введением проводили премедикацию - вводили антигистаминные и гормональные препараты.

9 пациентам его не вводили (2-я, контрольная, группа). Средний возраст больных в этой группе составил 8,6±1,2 лет.

Причины хронической почечной недостаточности (ХПН) в 1-й группе: пузырно-мочеточниковый рефлюкс - 5 больных, ГУС - 2 больных, поликистоз почек - 1, гипоплазия - 1.

Причины ХПН во 2-й группе: поликистоз - 2 больных, дисплазия - 3 больных, нефротический синдром - 2 больных, фокальный сегментарный гломерулосклероз - 1 больной, пузырно-мочеточниковый рефлюкс - 1 больной.

Экулизумаб вводили до начала реперфузии аллопочки. В послеоперационном периоде проводили иммунодепрессию, в протокол входили 2-кратное введение алемтузумаба, в последующем назначали такролимус и ММФ. Больные наблюда- лись на протяжении 444±152 дней.

За время наблюдения больным были выполнены 35 пункционных биопсий трансплантата (ПБТ), из них у 30 больных они были выполнены в плановом порядке (через 1 мес и через 1 год после трансплантации почки), у 5 - при повышении креатинина крови и протеинурии более чем на 30%. Для оценки скорости прогревания поверхности трансплантата осуществлялась видеозапись реперфузии в инфракрасном излучении.

Реперфузию анализировали путем расчета скорости прогревания в 10 различных точках на каждой стороне трансплантата. Каждую точку считали независимой переменной. Это увеличение числа переменных и позволило нам получить статистически достоверную разницу и весьма гомогенные результаты. Возможно, при дальнейшем увеличении числа наблюдений дисперсия скоростей прогревания также будет увеличиваться.

Результаты

1 пациент в возрасте 1,7 лет из 1-й группы умер через 3 дня после операции от декомпенсированной кардиомиопатии. Остальные больные живы с функционирующими трансплантатами. Никакого различия в характере функции трансплантированной почки не обнаружено (клубочковая фильтрация составляла 103±27 мл/мин, про- теинурия - 75±55 мг/сут). Частота отторжения была практически одинаковой (по одному субклиническому и одному клиническому отторжению в каждой группе). Скорость прогревания трансплантата от 15 до 20 °С была значительно выше в 1-й (63,9±16 °С/мин/1,73 м2), а не во 2-й груп- пе (23,4±4,58 °С/мин/1,73 м2), как показала статистическая обработка с использованием критерия Стьюдента эта разница статистически достоверна (р<0,05).

Как уже было сказано выше, ПБТ выполняли через 1 мес и через 1 год после операции при повышении креатинина крови и протеинурии более чем на 30% от исходного уровня. Результаты анализа показали следующие результаты: в 1-й группе (число биопсий - 17) нормальных клубочков было 19,1±9,2; во 2-й группе (число биопсий - 18) нормальных клубочков - 12,7±4,7 (р=0,05), т.е. разница статистически недостоверна.

При исследовании функции трансплантированной почки получены следующие результаты: в 1-й группе клубочковая фильтрация по Шварцу составляла 94±22 мл/мин, суточная протеинурия - 92±77 мг/сут; во 2-й группе клубочковая фильтрация по Шварцу - 113±35, протеинурия - 56±31. Статистическая обработка с использованием критерия Стьюдента показала, что во всех случаях разница статистически недостоверна (р=0,3 и 0,4).

Обсуждение

Наш клинический материал имеет существенные недостатки - число наблюдений мало и неизвестны отдаленные результаты. В расчет также не принималось состояние сердечно-сосудистой системы, обращали внимание только на размеры больного. Однако шкала различий в скорости прогревания трансплантата впечатляет.

Заключение

Блокада терминального комплемента перед пересадкой почки ведет к увеличению кровотока во время реперфузии. Влияние этого явления на выживаемость трансплантатов и их функцию пока неясно.

Литература

1. Shoskes D. A., Parfray N. A., Halloran P. F. Increased major histocompatibility complex antigen expression in unilateral isch- emic acute tubular necrosis in the mouse. Transplantation. 1990; Vol. 49: 201-7.

2. Takada M., Nadeau K. C., Shaw G. D. et al. Cytokine-adhesion molecule cascade in ischemia/reperfusion injury in the rat kidney. Inhibition by a soluble P-selectin ligand. J Clin Invest. 1997; Vol. 99: 2682-90.

3. Chen G., Chen S., Chen X. Role of complement and perspectives for intervention in transplantation. Immunology. 2013; Vol. 218: 817-27.

4. De Vries D. K., Van Der Pox P., Van Anken G. E. et al. Acute but transient release of terminal complement complex after reperfusion in clinical kidney transplantation. Transplantation. 2013; Vol. 95: 816-20.

5. Lu CY ., Penfeld J. G., Kielar M. I. et al. Is renal allograft rejection initiated by the response to injury sustained during the transplant process? Kidney Int. 1999; Vol. 55: 2157-68.

6. Damman J., Seelen M. A., Moers C. et al. Systemic complement activation in deceased donors is associated with acute rejection after renal transplantation in the recipient. Transplantation. 2011; Vol. 92: 163-9.

7. Atkinson C., Floerschinger B., Qiao F. et al. Donor brain death exacerbates complement-dependent ischemia reperfusion injury in transplanted hearts. Circulation. 2013; Vol. 127: 1290-9.

8. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. et al. The complement inhibitor Eculizumab in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. N Engl J Med. 2006; Vol. 355: 1233-43.

9. Gruppo R.A., Ruther R.P. Eculizumab for congenital atypical hemolitico-uremical syndrome. N Engl J Med. 2009; Vol. 360: 544-6.

10. Stegall M. D., Diwan T., Raghavaman S. et al. Terminal complement inhibition decreases antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am J Transplant. 2011; Vol. 11: 2405-13.

11. Biglarnia A. R., Nillson B., Nillson R. et al. Prompt reversal of severe complement activation by Eculizumab in a patient undergoing intentional ABO-incompatible pancreas and kidney transplantation. Transplant Int. 2011; Vol. 24: c61-c66.

12. Burbach M., Suberbielle C., Quali N. et al. Report on inefficacy of Eculizumab in two cases of severe antibody mediated rejection of renal grafts [abstract]; 16th Congress of the European Society for organ transplantation. 2013 September 8-11. Abstracts BO259.

13. Ait B. D., Susal C., Gebel H. M. et al. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non-HLA antibodies in transplantation. Transplantation. 2013; Vol. 95: 19-47.

14. Damman J., Schuurs T.A., Ploeg R.J. et al. Complement and renal transplantation: from donor to recipient. Transplantation. 2008; Vol. 85: 923-7.