Дисплазия митрального клапана как компонент синдрома дилатационной кардиомиопатии

Резюме

Цель - изучить частоту сочетания дисплазии митрального клапана и дилатационной кардиомиопатии на основании оценки отдаленных 5-летних результатов органосохраняющей операции обратного ремоделирования сердца.

Методы. Операция обратного ремоделирования (объединяющая пластику предсердий, желудочков, реконструкцию трикуспидального клапана и хордосохраняющее протезирование митрального клапана, имплантацию CRT-D) выполнена 25 пациентам с диагнозом дилатационная кардиомиопатия. У всех пациентов выполнены морфологическое изучение миокарда правого и левого желудочков сердца, гистологический анализ створок митрального клапана.

Результаты. У всех пациентов с подтвержденным (клиника, иммунология, вирусология, морфология) диагнозом дилатационная кардиомиопатия выявлены отчетливые гистологические признаки диспластических нарушений структуры створок митрального клапана: мукоидное набухание, разрыв эластики, липоматоз.

Заключение. Высокая частота выявленного сочетания клапанной атриовентрикулярной дисплазии и дилатационной кардиомиопатии может свидетельствовать о системности и однотипности соединительнотканного поражения и фиброзного скелета, и миокарда у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Считаем, что данное обстоятельство должно служить серьезным предупреждением кардиологам, выявляющим пациентов с диспластичной митральной недостаточностью, а также наблюдающих пациентов с диагнозом пролапс митрального клапана без клиники значимой сердечной недостаточности. Эти пациенты могут относиться к группе риска развития дилатационной кардиомиопатии.

Ключевые слова:дилатационная кардиомиопатия, дисплазия митрального клапана, пролапс, операция обратного ремоделирования сердца

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2015. № 2. С. 18-24.

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) с развитием сердечной недостаточности, устойчивой к интенсивной кардиальной и мочегонной терапии, сегодня является объектом интенсивного внимания и изучения в кардиохирургических клиниках. Несмотря на стремление к совершенствованию нозологической диагностики, базовой основой которой сегодня является биопсия миокарда в сочетании с вирусологическими и иммунологическими исследованиями, эта патология в силу универсальности патологического фенотипа обозначается как синдром ДКМП [1-3].

В процессе ремоделирования сердца с закономерным постоянством обнаруживается недостаточность атриовентрикулярных клапанов (особенно митрального) различной степени выраженности. Вопрос о том, является ли этот процесс (возникновение и прогрессирование митральной недостаточности) следствием увеличения объемов и размеров полостей сердца при ДКМП или в основе клапанной дисфункции лежит первичная соединительнотканная дисплазия (СТД) створок, остается открытым.

Понимание основ ремоделирования сердца при ДКМП имеет такое же фундаментальное значение, как и нозологический поиск причины патологии. В настоящем исследовании представлены данные о морфологической структуре створок митрального клапана у пациентов с ДКМП и критической сердечной недостаточностью, которым выполнена органосохраняющая операция обратного ремоделирования сердца.

Материал и методы

В исследование включены 25 пациентов, которым при обследовании в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского был поставлен диагноз ДКМП и которым в целях устранения сердечной недостаточности была выполнена операция обратного ремоде- лирования сердца. Возраст пациентов составил 50,7±2,5 лет; 20 (80%) мужчин, 5 (20%) женщин.

Продолжительность заболевания от появления и регистрации первых симптомов сердечной недостаточности (утомляемость, сердцебиение, отдышка) составила 4,1±1,1 года. Фибрилляция предсердий выявлена у 10 (40%) пациентов, блокада левой ножки пучка Гиса - у 15 (60%) пациентов, AB-блокада - у 9 (36%). По данным суточного мониторирования, у 23 (92%) пациентов зарегистрированы желудочковые нарушения ритма высоких градаций (III-IV класса по Лауну).

Показатели трансторакального ЭхоКГ представлены в табл. 1.

Внутри- и межжелудочковая асинхрония имела место у 10 пациентов.

При допплер-ЭхоКГ у 9 (36%) выявлена ми- тральная недостаточность III степени, у 16 (64%) - IV степени. Кроме этого, у 16 (64%) имелась недостаточность трикуспидального клапана III-IV степени.

У 5 пациентов при поступлении в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского отмечен гидроторакс, требовавший инвазивного устранения. При выполнении МРТ с внутривенным контрастированием (исследование выполнено 24 пациентам) активный миокардит выявлен у 3 (12%), постмиокардитические изменения миокарда неишемического характера еще у 19 (76%).

Всем пациентам, включенным в исследование, определяли антитела к структурам миокар- да. Уровень антимиокардиальных антител оценивали при микроскопии методом непрямой иммунофлюоресценции с применением антител против иммуноглобулинов класса G (IgM) человека, меченных флюоресцеина изотиоцианатом (ФИТЦ), на субстрате миокарда крысы наборами фирмы "Immco Diagnostics" (США). Данный метод позволяет определять антитела к антигенам сократительной ткани миокарда, эндотелия, гладкой мускулатуры, волокон проводящей системы сердца. При оценке частоты выявления антител разной специфичности было установлено, что в большинстве наблюдений отмечается повышение титра антител собственно к кардиомиоцитам, а также к клеткам эндотелия и волокнам проводящей системы сердца (табл. 2).

При вирусологическом ПЦР-исследовании крови и биоптатов миокарда правого и левого желудочков сердца (до- и интраоперационных) был выявлен вирусный геном (табл. 3).

В связи с тяжелыми дооперационными нарушениями гемодинамики и риском оперативного вмешательства 21 (84%) пациенту до начала операции был установлен внутриаортальный баллонный контр-пульсатор, проводили инфузию левосимендана, а 1 пациенту было начато вспомогательное кровообращение с помощию системы Pulse cath [4]. Техника операции обратного ремоделирования при ДКМП подробно описана ранее [1, 5]. Это комплексная хирургическая процедура, состоящая (последовательно) из пластики трикуспидального клапана на работающем сердце (по de Vega или Амосову), пластики приточного отдела правого желудочка, межпапиллярного пространства и приточного отдела левого желудочка, универсального хордосохраняющего протезирования митрального клапана и симметричной объем-редуцирующей "мерседес"-пластики левого предсердия. 10 (40%) пациентам до или сразу после операции имплантировали ресинхронизирующую систему с функцией дефибриллятора с целью профилактики внезапной смерти на фоне имевших место до операции жизнеугрожающих желудочковых аритмий.

Морфологическому и вирусологическому исследованию был подвергнут миокард правого предсердия, желудочков и миокард папиллярных мышц митрального клапана. Также у всех 25 пациентов проведено гистологическое изучение створок удаленных митральных клапанов. Материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине и заливали в парафин по стандартной методике. Готовили среды толщиной 4-5 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону с докраской резорцин-фуксином (на эластику), азаном, толуидиновым синим, альциановым синим по Крейбергу и исследовали в световой микроскоп Leica DM 500 с цифровой камерой Leica DFC 490 (Leica Microsystems, Германия).

Результаты

В госпитальном периоде умерли 2 (8%) пациента, причиной смерти стали гемодинамически значимые желудочковые аритмии. Отдаленные результаты прослежены у 23 (92%) пациентов в течение года после операции и у 16 (64%) пациентов через 3 и 5 лет после операции. В течение наблюдения при контрольных исследованиях признаков значимой и медикаментозно неконтролируемой сердечной недостаточности не выявлено. Лишь у 6 (26%) пациентов имелась фибрилляция предсердий (нормосистолическая форма), у остальных отмечен синусовый ритм. При сравнительном анализе с дооперационными данными отмечена положительная динамика размеров левого желудочка (ЛЖ) и левого предсердия (ЛП) (уменьшение), увеличение фракции выброса (ФВ) и снижение давления в легочной артерии (рис. 1, 2). Вследствие этого исчезает или объективно уменьшается выраженность сердечной недостаточности, о чем свидетельствует нормализация уровня мозгового натрийуретического пептида - BNP (рис. 3). В течение 5 лет на- блюдения умерли 7 пациентов, из них 3 пациента от внезапных нарушений ритма (имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) не был уста- новлен), 2 пациента - в результате системных тромбоэмболий при нарушениях протокола анти- коагулянтной терапии, и лишь 2 пациента умерли в результате прогрессирования сердечно-легочной недостаточности на фоне возврата (или обострения) вирусной инфекции. Таким образом, 5-летняя выживаемость (без учета госпитальной летальности) составила практически 70%.

Морфологическое изучение миокарда подтвердило диагноз ДКМП: у всех пациентов выявлены изменения кардиомиоцитов, заместительный фиброз различной степени выраженности, наличие "пустых" кардиомиоцитов без признаков выраженной клеточной воспалительной реакции. В то же время при вирусологическом исследовании интраоперационных срезов миокарда наличие генома кардиотропных вирусов выявлено у 12 (48%) пациентов: парвовирус В19, вирус герпеса 6-го типа, цитомегалловирус, вирус Эпштейна-Барр.

Однако самыми неожиданными оказались результаты гистологического изучения створок удаленных митральных клапанов: у всех 25 (100%) оперированных пациентов были выявлены безусловные признаки клапанной соединительно-тканной дисплазии, утолщение створок с расширением рыхлого среднего слоя, миксоматоз створок, частичная фрагментация эластики, очаги фиброза и липоматоза, участки пролиферации фибробластов (рис. 4).

Обсуждение

ДКМП - это состояние миокарда, в основе которого всегда лежат строго определенные и, при известной настойчивости, диагностируемые нозологические причины дисфункции кардиомиоцитов. Наиболее часто прослеживаются перенесенные вирусные миокардиты, нередко сопровождающиеся злокачественно протекающей аутоиммунной реакцией. Следует отметить, что в современных классификациях и рекомендациях особое внимание уделено генетической природе ДКМП [1, 2].

Известно, что не менее 35% наблюдений ДКМП у пациентов в молодом возрасте имеют генетическую природу [14]. В настоящее время для установления причины ДКМП все активнее внедряются молекулярно-генетические методы диагностики. Однако большое число заинтересованных генов (>40) и их значительные размеры, а следовательно, высокая затратность и длительность исследования, ограничивают клиническое применение ДНК-диагностики ДКМП [15]. Внедрение технологий секвенирования нового поколения (NGS, new generation sequencing) может решить эту проблему.

Ремоделирование сердца при ДКМП в большинстве наблюдений сопровождается появлением митральной недостаточности различной степени выраженности. Внедренная в клиническую практику органосохраняющая операция обратного ремоделирования сердца позволяет устранить атриовентрикулярные регургитации, причем универсальное хордосохраняющее протезирование митрального клапана в силу его ремоделирующих эффектов является одним из ключевых моментов всего комплекса реконструктивных процедур. Клапаносохраняющая аннулопластика имеет свои достоинства, но, по данным M. Acker и соавт. [6], у пациентов со значительным увеличением полостей сердца в 20% наблюдений наблюдается возврат гемодинамических расстройств уже в течение первых 5 лет. В значительной степени на тяжесть и выраженность регургитации оказывает влияние величина межпапиллярного пространства при шаровидном увеличении левого желудочка [7]. Необратимость диастолической дисфункции и фибрилляции предсердий, опасность обострения вирусной инфекции, коррекция лечения инфекции -вот факторы, динамику которых еще предстоит научиться предсказывать после органосохраняющих операций [8-10].

Отдаленные результаты предложенной органосохраняющей операции в сочетании с современными возможностями медикаментозной терапии (противовирусная, иммуномодулирующая, нейрогормональная) объяснимы, достаточно предсказуемы и могут быть реально улучшены уже в ближайшем будущем.

А вот данные морфологического исследования удаленных клапанов оказались обескураживающими: у всех пациентов отмечалась классическая картина соединительнотканной клапанной дисплазии. Традиционно дисплазия клапанов сердца рассматривается как часть симптомокомплекса заболеваний из группы синдромов дисплазий соединительной ткани [11], при этом ведущим звеном патогенеза считается врожденная структурная и функциональная недостаточность соединительнотканных белков стромы клапанов. Реже дисплазия является несиндромальной, изолированной, и ее генетические причины гораздо менее изучены, хотя установлено семейное накопление и выделены аутосомно-доминантные и X-сцепленные формы. Гены, вовлеченные в патогенез изолированного нарушения клапанного аппарата, имеют отношение к сигнальным путям, контролирующим морфогенез соединительной ткани [16].

Такая неожиданная частота сочетания ДКМП и митральной дисплазии заставляет задуматься о природе этого наблюдения и предположить единую или сцепленную причину формирования патологии клапана и миокарда. Высокая частота выявленной трикуспидальной недостаточности в сочетании с митральной (64% в нашем опыте и 65,3% по данным R. Varghese и соавт., 2014) только подтверждает это предположение. Чисто интуитивно уже в течение многих лет мы рассматриваем трикуспидальную недостаточность при митральной дисплазии как органический порок и всегда выполняем коррекцию, укрепляющую трикуспидальное фиброзное кольцо нитью Этибонд-2,0 даже при незначительно выраженной регургитации.

Увеличение полости ЛЖ и приобретение сферической формы с одновременным истончением стенок, лежащее в основе ремоделирования сердца, на начальном этапе формирования ДКМП может не сопровождаться гемодинамически значимой митральной недостаточностью. Причина такой дилатации не кроется в изменении длины и размеров кардиомиоцитов. В основе дилатации, по данным P. Anversa и E.H. Sonnenblick [12], лежит феномен соскальзывания кардиомиоцитов по отношению друг к другу с увеличением (нарушением) межклеточных контактов. На наш взгляд, этот процесс может иметь прямое отношение к нарушениям формирования соединительнотканной основы всего миокарда. Дисфункция диспластичного митрального клапана в таком сочетании может быть значительным компонентом предрасположенности к развитию и прогрессированию синдрома ДКМП под воздействием воспаления, аутоиммунного повреждения, перегрузки объемом или давлением или хронической ишемии [1, 12]. При этом митральная недостаточность может быть как следствием дислокации папиллярных мышц в увеличивающемся ЛЖ, так и результатом дилатации диспластичного и структурно несформированного фиброзного кольца. Одновременно развивающееся снижение сократимости и, следовательно, скорости закрытия митрального клапана также играет роль в прогрессировании регургитации, а на поздних стадиях формирования ДКМП растет и вклад в этот феномен внутрижелудочковой диссинхронии.

Складывается впечатление, что развитие своевременных и сбалансированных взаимоотношений между кардиомиоцитами и компонентами соединительнотканного матрикса является необходимым условием успешной реализации программы совместного формирования сердечной мышцы и клапанного аппарата. Вероятно, кардиомиоциты, измененные в результате мутаций генов структурных или саркомерных белков, могут создавать условия для неоптимального формирования соединительнотканных структур сердца еще на этапе эмбрионального развития, и напротив, первичная недостаточность соединительнотканных элементов может предрасполагать к развитию кардиомиопатий. Косвенным свидетельством в пользу этой гипотезы служит сравнительный анализ выживаемости больных с идиопатической ДКМП и пациентов с дисплазиями соединительной ткани и ДКМП [17]. Было показано, что наличие СТД было фактором, значимо ухудшающим прогноз и выживаемость больных ДКМП, особенно при наличии недифференцированной дисплазии соединительной ткани, которая традиционно не рассматривается большинством клиницистов в качестве серьезного диагноза [17].

Заключение

Обнаруженный вариант сочетания дисплазии митрального клапана и синдрома ДКМП имеет, на наш взгляд, прямое отношение к пониманию функциональных основ этой сложной, распространенной и жизнеугрожающей патологии миокарда. В долгосрочной перспективе это может служить ориентиром в разработке неинвазивных (прежде всего генно-инженерных) методик лечения, направленных на восстановление архитектоники миокарда. Уже сегодня получены результаты, свидетельствующие о необходимости принятия более раннего решения о показаниях к коррекции неревматической митральной недостаточности. По данным J.J. Westenberg и соавт. [13], коррекция митрального клапана у пациентов с ДКМП необходима даже при слабовыраженной сердечной недостаточности - это позволяет восстановить размеры левых отделов сердца.

И все-таки главным, заметным и несколько неожиданным результатом настоящего исследования является обнаруженный факт распространенного процесса соединительнотканной дисплазии как в миокарде, так и в элементах фиброзного скелета сердца. Этот факт заставляет задуматься о малоизученных молекулярных взаимоотношениях кардиомиоцитов и соединительнотканных структур и проявить большую настороженность к признакам дисплазии соединительной ткани даже у пациентов, не имеющих выраженной картины дилатационной кардиомиопатии.



Литература

1. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Дисфункция миокарда и сердечная хирургия. Классификация, диагностика, хирургическое лечение. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009.

2. Благова О.В., Недоступ А.В. Синдром ДКМП: нозологическая диагностика как основа дифференцированного лечения // Клин. и экспер. хир. Журнал им. акад. Б.В. Петровского. 2014. No 1. С. 29-41.

3. Harding J., Cappola T. Ventricular hemodeling // Advanced Heart Failure / Еd. J.K. Kirklin. Ch. 4. P. 27-37.

4. Бабаев М.А., Еременко А.А., Т.П. Зюляева и др. Применение левосимендана у пациентов с некоронарогенной дилатационной кардиомиопатией при органосохраняющей реконструктивной операцией обратного ремоделирования сердца // Клин. и экспер. хир. Журн. им. акад. Б.В. Перовского. 2014. No 1.С. 70-75.

5. Дземешкевич С.Л., Ю.В. Фролова., В.В. Раскин и др. Обратное ремоделирование сердца как метод лечения больных с дилятационным типом кардиомиопатии // Клин. и экспер. хир. Журн. им. акад. Б.В. Перовского. 2014. No 1. С. 82-89.

6. Acker M.A., Jessup M., Bolling S.F. et al. Mitral valve repair in heart failure: five-year follow-up from the mitral valve replacement stratum of the Acorn randomized trial // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011. Vol. 142. 569-574.

7. Kim K., Kaji S., An Y. et al. Interpapillary muscle distance independently affects severity of functional mitral regurgitation in patients with systolic left ventricular dysfunction // J. Thorac. Car- diovasc. Surg. 2014. Vol. 148, N 2. P. 434-440.

8. Ashikhmina E.A., Schaff H.V., Suri R.M. et al. Left ventricular remodeling early after correction of mitral regurgitation: maintenance of stroke volume with decreased systolic indexes // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2010. Vol. 140, N 6. P. 1300-1305.

9. Pandis D., Grapsa J., Athanasiou T. et al. Left ventricular remodeling and mitral valve surgery: prospective study with real-time 3-dimensional echocardiography and speckle tracking // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011. Vol. 142. P. 641-649.

10. Varghese R., Itagaki S., Anyanwu A.C. et al. Predicting early left ventricular dysfunction after mitral valve reconstruction: the effect of atrial fibrillation and pulmonary hypertension // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2014. Vol. 148. P. 422-427.

11. Дземешкевич С.Л., Заклязьминская Е.В.. Этиология, патоморфология и генетика митрального порока // Болезни ми- трального клапана: функция, диагностика, лечение. 2-е изд. / Под ред. С.Л. Дземешкевича, Л.У. Стивенсона. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Гл. 2. С. 11-48.

12. Anversa P., Sonnenblick E.H. Ischemic cardiomyopathiy: patholfisiologis mechanism // Prog. Cardiovasc. Dis. 1990. Vol. 1. P.49.

13. Westenberg J.J., Braun J., Van de Veire N.R. et al. Magnetic resonance imaging assessment of reverse left ventricular remodeling late after restrictive mitral annuloplasty in early stages of dilated cardiomyopathy // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. Vol. 135. P. 1247-1253.

14. Sanbe A. Dilated cardiomyopathy: a disease of the myocardium // Biol. Pharm. Bull. 2013. Vol. 36, N 1. P. 18-22.

15. van Spaendonck-Zwarts K.Y., van Rijsingen I.A., van den Berg M.P. et al. Genetic analysis in 418 index patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: overview of 10 years’ experience // Eur. J. Heart Fail. 2013. Vol. 15, N 6. P. 628-636.

16. Arthur H.M., Bamforth S.D. TGFβ signaling and congenital heart disease: Insights from mouse studies // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2011. Vol. 91, N 6. P. 423-434.

17. Leyngold I., Baughman K., Kasper E., Ardehali H. Comparison of survival among patients with connective tissue disease and cardiomyopathy (systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus, and undifferentiated disease) // Am. J. Cardiol. 2007. Vol. 100, N 3. P. 513-517.