Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациента с диффузно-генерализованной формой гипертрофической кардиомиопатии после хирургического лечения в условиях искусственного кровообращения

Резюме

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) - достаточно редкое осложнение, которое встречается в основном после кардиохирургических или ортопедических операций не более чем в 5% случаев от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ). Из-за недостаточной информированности и отсутствия необходимых лабораторных тестов ГИТ редко диагностируется на госпитальном этапе, что влияет на правильность лечения и прогноз. В настоящей работе представляем пациента 38 лет, у которого на фоне диффузно-генерализованной формы гипертрофической кардиомиопатии в сочетании с синдромом соединительнотканной дисплазии в послеоперационном периоде развилось серьезное осложнение в виде ГИТ. В статье отражен опыт диагностического подхода и важные элементы клинической и лабораторной оценки ГИТ у пациента после расширенной миоэктомии с протезированием митрального клапана.

Ключевые слова:диффузно- генерализованная гипертрофическая кардиомиопатия, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, генетическое тестирование

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2015. № 2. С. 77-82.

Нефракционированный гепарин (НФГ) является наиболее широко используемым антикоагулянтом для предупреждения и лечения артериальных и венозных тромбозов, несмотря на наличие эффективных альтернативных агентов, таких как низкомолекулярные гепарины (НМГ) и прямые ингибиторы тромбина. Сфера использования НФГ в кардиологии достаточно распространена, включая профилактику тромботических осложнений, как у пациентов с нарушением ритма сердца, мультифокальным атеросклерозом, инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, так и у пациентов после кардиохирургических вмешательств, особенно при замене клапанов сердца механическими протезами. Применение НФГ ограничивает ряд побочных действий: риск геморрагических осложнений, непредсказуемость антикоагулянтного ответа и гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) [1, 2].

Частота ГИТ варьирует от 0,2 до 5% у пациентов, которые подвергаются инъекциям гепарина в течение 4 дней или более [3]. На сегодняшний день выделяют 2 типа ГИТ: тип I и тип II. ГИТ I типа наблюдается у 10-20% пациентов в первые несколько дней (первые 1-4 дня) гепаринотерапии. При этом происходит незначительное снижение количества тромбоцитов - до уровня не менее 100×109/л. Уменьшение количества тромбоцитов является результатом их гепарин-индуцированной агрегации, которая носит транзиторный характер [4]. ГИТ II типа (истинная) наблюдается у 0,3-3% пациентов, получающих НФГ более 4 дней. При этом отмечается значительное снижение числа тромбоцитов - до 30-60×109/л, или более 50% от исходного уровня, развивается тромбоцитопения, вызванная антителами, которая ассоциируется с парадоксальными тромбозами. В этом случае гепарин-индуцированные антитела направлены против комплекса гепарин-тромбоцитарный фактор 4 (ГТФ 4). Эти комплексы образуются на рецепторах тромбоцитов, вызывая агрегацию и тромбоэмболизацию. Иммунообусловленная ГИТ может быть отмечена ранее чем через 5-10 дней от начала гепаринотерапии. Быстрое снижение числа тромбоцитов в таких случаях может наступать вследствие наличия циркулирующих антигепарин-ТФ4-антител. Циркуляция таких антител может продолжаться до 100 дней (медиана продолжительности - 50-85 дней) [5].

Особую сложность представляет постановка диагноза у кардиохирургических больных из-за естественного возникновения послеоперационной тромбоцитопении. Частота ГИТ у пациентов после операций в условиях искусственного кровообращения составляет 2-5% [6].

В настоящем сообщении приводим редкое наблюдение сочетания ГИТ, гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) и дисплазии митрального клапана (МК) у одного пациента, которому была проведена операция расширенной миоэктомии в условиях искусственного кровообращения [7].

Клиническое наблюдение

Пациент К., 38 лет, поступил в отделение хирургического лечения дисфункций миокарда ФГБНУ "РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского" с жалобами на приступы учащенного неритмичного сердцебиения, одышку при физической нагрузке (подъем на 3-й этаж), давящие боли в области сердца при физической нагрузке, общую слабость.

Из анамнеза: в 2012 г. при плановом обращении в поликлинику по месту жительства в связи с острой респираторной вирусной инфекцией впервые выявлен шум в области сердца. По данным ЭхоКГ выявлены дополнительные движущиеся эхоструктуры на концах створок МК (вегетации?), митральная регургитация 2-й степени, умеренное расширение левого предсердия (ЛП), утолщение межжелудочковой перегородки (МЖП) до 2,0 см с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (ВТЛЖ). В связи с этим пациент был госпитализирован в кардиологическое отделение ГКБ по месту жительства с подозрением на инфекционный эндокардит. По данным проведенного обследования впервые выявлена асимметричная форма ГКМП с обструкцией ВТЛЖ, данные за инфекционный эндокардит не подтверждены, пациент выписан с рекомендацией постоянного приема препаратов беталок ЗОК (12,5 мг/сут) и тромбо АСС (50 мг/сут). В январе 2015 г. консультирован в ФЦССХ г. Пензы, выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с внутривенным контрастированием, по результатам которой была подтверждена асимметричная форма ГКМП с обструкцией ВТЛЖ, толщина МЖП - до 2,5 см, митральная регургитация 2-й степени, ЛП - 128 мл, жидкость в полости перикарда до 0,8 см. Учитывая полученные результаты, пациенту было рекомендовано оперативное лечение. В апреле 2015 г. находился на стационарном лечении в ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, рекомендовано проведение двухэтапного оперативного лечения: первый этап - имплантация кардиовертера-дефибриллятора; второй этап - расширенная миоэктомия ЛЖ с хирургической коррекцией порока МК.

При поступлении у пациента отмечалось незначительное повышение активности креатин-фосфокиназы (КФК) - до 180 Е/л (референсные значения - до 170 Е/л) при нормальной активности МБ-фракции КФК 11 Е/л (референсные значения - до 24 Е/л), повышение концентрации сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), - до 10,76 нг/мл (референсные значения - до 6,32 нг/мл), а также снижение количества тромбоцитов до 113×109/л (референсные значения - 180-320×109/л) и снижение скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов - до 6,8 мм/мин (референсные значения - 12-16 мм/мин).

Также пациенту при поступлении в стационар проводилось исследование антител к структурам миокарда. Оценка уровня антимиокардиальных антител проводилась при микроскопии методом непрямой иммунофлюоресценции с применением антител против иммуноглобулинов класса G человека, меченных ФИТЦ, на субстрате миокарда крысы наборами фирмы Immco Diagnostics, США. Данный метод позволяет определять антитела к антигенам ткани миокарда (ядра кардиомиоцитов, фибриллярные и сарколемные белки), эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов, волокон проводящей системы сердца. При исследовании у пациента выявлены отсутствие или незначимое повышение антител к структурам кардиомиоцитов и сосудов и крайне высокий титр антител к волокнам проводящей системы сердца (табл. 1).

В начале апреля 2015 г. пациенту имплантирован двухкамерный частотно-адаптивный кардиовертер-дефибриллятор в связи с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС) по основному заболеванию. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии, принято решение о повторной госпитализации в стационар для полного клинического обследования и хирургического лечения в условиях искусственного кровообращения.

При поступлении состояние пациента средней тяжести, кожные покровы бледно-розовой окраски. В левой подключичной области послеоперационный рубец в месте имплантации кардиовертера-дефибриллятора. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД - 17 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, систолический шум по левому краю грудины с максимумом на верхушке сердца проводится в левую подмышечную область. ЧСС - 64 в минуту, АД - 120/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Физиологические отправления в норме.

На ЭКГ: синусовая брадикардия с ЧСС 55 в мин, горизонтальное положение ЭОС. Интервалы PQ - 0,16, QRS - 0,09 Продолжительность систолы QRST - 0,42. Гипертрофия левых отделов сердца. Высокие остроконечные зубцы Т в грудных отведениях (как признак гипертрофии межжелудочковой перегородки).

ЭхоКГ. Левый желудочек: КДР - 4,7 см, КСР - 3,4 см, толщина МЖП - 2,0 см, ФИ - 61%. При ЦДК в ВТЛЖ определяется высокоскоростной систолический поток с Vmax - 4,8 м/с, PGr - 95/39 мм рт.ст. Локальная сократимость не нарушена. ЛП - 4,8 см. Краевые зоны обеих створок МК в систолу совершают переднесистолическое движение, в большей степени передней створки, которая соприкасается с базальным сегментом МЖП. Митральная регургитация III степени. Эксцентричная широкая струя, достигает верхней трети ЛП: Sлп - 19 см2, Sрег - 9,1 см2, по соотношению площадей митральная регургитация составляет 47,89% - III степень. Заключение: гипертрофия миокарда ЛЖ, преимущественно в области МЖП с выраженной обструкцией ВТЛЖ. Глобальная и локальная систолические функции ЛЖ не нарушены. Дилатация полости ЛП. Диастолическая дисфункция ЛЖ 1-го типа. Митральная недостаточность III степени.

Диффузно-генерализованная форма ГКМП с обструкцией ВТЛЖ, гемодинамически значимой недостаточностью МК 3-й степени и клиническими признаками НК, является жизненным показанием к хирургической коррекции ГКМП. В связи с этим 14.04.2015 были выполнены расширенная миоэктомия гипертрофированной МЖП и париетальная резекция папиллярных мышц ЛЖ; универсальное хордосохраняющее протезирование МК механическим протезом Carbomedics Optiphorm-29. Пластика ЛП по методике "мерседес". В связи с послеоперационным кровотечением выполнена рестернотомия, остановка кровотечения и санация средостения.

В первые послеоперационные сутки количество тромбоцитов в периферической крови составило 57×109/л. После суточного наблюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии пациент в гемодинамически стабильном состоянии переведен в палату отделения. Учитывая наличие механического протеза МК, начата плановая двухкомпонентная антикоагулянтная терапия: варфарин, 5 мг (2 табл.), 1 раз в сутки и подкожные инъекции гепарина, по 5 тыс. ед. 4 раза в сутки.

В раннем послеоперационном периоде, на 5-е сутки, пациент отметил эпизоды кратковременной потери памяти и дезориентации во времени и месте, по данным контрольных анализов крови отмечено снижение уровня тромбоцитов до 9×109/л, антитромбин III 98,6% (референсные значения - 80-120%), D-димер 6,84 мг/л (референсные значения - до 0,2 мг/л). В связи со снижением количества тромбоцитов проведен тест на ГИТ, по результатам которого обнаружены антитела к комплексу гепарин-ТФ4 в концентрации 3,22 ед/мл при референсном уровне менее 1,00 ед/мл. Антитела к комплексу гепарин-ТФ4 исследовали на автоматическом анализаторе гемостаза "ACL AcuStar" иммунохемилюминисцентным методом. На основании лабораторных данных (снижение количества тромбоцитов более чем на 50%, выявление антител к комплексу гепарин-ТФ4) диагностирована ГИТ.

После консультации пациента профессором Института гематологии С.А. Васильевым варфарин и гепарин были отменены, в последующем на протяжение 4 нед проводилась антикоагулянтная терапия прямым ингибитором фактора X (негепаринсодержащим препаратом) фондапаринуксом (Арикстра) под контролем уровня тромбоцитов. Динамика уровня тромбоцитов после отмены гепарина в раннем и отдаленном послеоперационных периодах отражена на рисунке.

Динамика уровня тромбоцитов у пациента в послеоперационном периоде

После восстановления уровня тромбоцитов до 108×109/л на 28-е сутки начата терапия оральными непрямыми антикоагулянтами (варфарин) в дозировке 5 мг (2 табл.) 1 раз в сутки. По достижении целевых значений уровня МНО=2,91 (от 18.05.2015) на 34-е сутки пациент был выписан домой под динамическое наблюдение кардиологом по месту жительства. При выписке: на ЭКГ ритм синусовый, рисунок ЭКГ и комплекс QRST без отрицательных изменений. По данным ЭхоКГ гемодинамические параметры и функция протеза митрального клапана Carbomedics Optiphorm-29 в пределах нормы. По данным рентгенографии органов грудной клетки очаговых или инфильтративных изменений в легких не выявлено. Уровень тромбоцитов при выписке - 117×109/л, уровень антител к комплексу гепарин-ТФ4 - 1,43 ед/мл, антитромбин III - 83,1%, D-димер - 0,65 мг/л.

Обсуждение

В настоящем клиническом наблюдении представлена сочетанная патология у одного пациента: ГКМП с синдромом соединительнотканной дисплазии и развившимся в раннем послеоперационном периоде грозным осложнением на введение нефракционированного гепарина - ГИТ. Диагноз ГИТ должен основываться на симптомах, обязательно подтвержденных лабораторными тестами (табл. 2).

В отношении тактики лечения ГИТ I типа не требует прекращения гепаринотерапии, однако при подозрении на ГИТ II типа введение НФГ должно быть прекращено, как в вышеописанном случае. ГИТ II типа лечится полным прекращением введения всех форм гепарина, включая использование покрытых гепарином центральных венозных катетеров. Однако полного прекращения введения гепарина недостаточно для пациентов с высоким риском тромбообразования. Для них рекомендовано назначение данапароида, лепирудина и аргатробана, в перспективе, после проведения дополнительных исследований, - бивалирудина и фондапаринукса. Назначение варфарина не рекомендуется в связи с риском гангрены конечностей. Использование НМГ как альтернативных антикоагулянтов не рекомендуется, поскольку в 80-100% случаев in vitro они дают перекрестную реакцию. Фибринолизис может быть показан для пациентов с ГИТ [8]. Стрептокиназа, урокиназа или тканевой активатор плазминогена, назначенные локально или системно, могут дополнительно применяться у больных ГИТ. Внутривенное введение гамма-глобулина может быть успешным для лечения пациентов с тромбозом, угрожающим жизни или потерей конечности. Механизм его действия основан на блокировании FC-рецепторов тромбоцитов.

Плазмаферез основывает свое действие на удалении ГИТ-антител и иммунных комплексов, сохранении относительного дефицита одного или более естественных антикоагулянтных протеинов. Повторное применение гепарина при наличии позитивных лабораторных тестов на ГИТ-антитела ассоциируется с высоким риском тромбоцитопении и тромбозов. Однако повторное применение гепа- рина после исчезновения ГИТ-антител (100 дней после эпизода ГИТ) возможно в таких клинических ситуациях, как операции в условиях искусственного кровообращения или хронический гемодиализ.

Заключение

Учитывая, что гепарин часто используется в качестве антикоагулянта, необходимо всегда предполагать возможность развития наиболее тяжелых его осложнений в виде ГИТ, особенно у пациентов кардиохирургического профиля. В этом случае введение гепарина полностью прекращается с последующим назначением альтернативных антикоагулянтов. К сожалению, на сегодняшний день большими ограничениями являются недоступность альтернативных антикоагулянтов и низкая осведомленность врачей о методах диагностики данного осложнения и тактики последующего ведения пациентов. Постепенный переход на НМГ вместо НФГ позволит снизить частоту встречаемости ГИТ.

Литература

1. Jang I.K., Hursting M.J. When heparins promote thrombosis: review of heparin-induced thrombocytopenia // Circulation. 2011. Vol. 20. P. 2671-2683.

2. Yirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular weight heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety // Chest. 2001. Vol. 119. P. 64-94.

3. Morris T.A., Castrejon S., Devendra G., Gamst A.C. No difference in risk for thrombocytopenia during treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis with either low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin: a meta-analysis // Chest. 2007. Vol. 132. P. 1131-1139.

4. Harenberg J., Jorg I., Fenyvess T. Heparin-induced thrombocytopenia: pathphysiology and new treatment options // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2002. Vol. 32. P. 289-294.

5. Warkentin T.E., Kelton J.G. Delayed-oncet heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 135. P. 502-506.

6. Gilorami B., Prandoni P., Stefani P.M. et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study // Blood. 2003. Vol. 101. P. 2955-2959.

7. Дземешкевич С.Л., Фролова Ю.В., Ким С.Ю., Федоров Д.Н. и др. Анатомические и морфологические признаки диффузно - генерализованной формы гипертрофической кардиомиопатии // Рос. кардиол. журн. 2015. No 5 (121). С. 58-63.

8. Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K. et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed.: American College of Chest Physi- cians Evidence-Based Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 2. P. 141.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»