Злокачественные новообразования в отдаленном периоде после ортотопической трансплантации сердца

Резюме

Представлены результаты хирургического лечения 29 пациентов с синдромом дилатационной (ДКМП) и ишемической кардиомиопатии (ИКМП). Среди них 5 женщин и 24 мужчины; средний возраст - 44,7±3,2 года. С 1990 по 2015 г. в Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского им была выполнена ортотопическая трансплантация сердца. Анамнез заболевания в среднем составил 5,7±1,4 года. Все реципиенты по клиническому статусу соответствовали IV функциональному классу по NYHA. Средний конечно-диастолический размер левого желудочка составил 7,7±0,51 см, фракция выброса - 11,9±0,35%, среднее давление в легочной артерии - 65,8±7,9 мм рт.ст. Госпитальная летальность составила 20,7%. Выживаемость к 5-му году после операции составила 75%, к 10-му году - 45%. Основными причинами смертности в отдаленном периоде были посттрансплантационная кардиомиопатия и злокачественные новообразования. Приведенные данные свидетельствуют о том, что ортотопическая трансплантация сердца пациентам с синдромом ДКМП и ИКМП в терминальной стадии хронической сердечной недостаточности дает шанс на долгосрочную (десятилетия) активную жизнь. Однако этот прогноз находится в прямой зависимости от ряда осложнений, в том числе появления и прогрессирования злокачественных опухолей, пусковым механизмом развития которых, вероятно, является активная иммуносупрессивная терапия. В связи с этим необходимо разрабатывать эффективные алгоритмы мониторирования риска развития злокачественных новообразований с целью улучшения отдаленных результатов трансплантации сердца.

Ключевые слова:хроническая сердечная недостаточность, ортотопическая трансплантация сердца, иммуносупрессивная терапия, злокачественные новообразования

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 1. С. 6-10.

Реальным современным методом лечения терминальной стадии хронической сердечной недостаточности является кардиохирургический подход, в частности выполнение ортотопической трансплантации сердца (ОТС). При оценке отдаленных результатов одной из самых дискутируемых проблем является появление и прогрессирование злокачественных новообразований на фоне активной иммуносупрессивной терапии, направленной на лечение как острого, так и хронического отторжения трансплантата [2, 4, 6]. Несмотря на значительный прогресс в трансплантологии с появлением новых современных методов мониторирования концентрации иммуносупрессоров [7], распространенность этой патологии среди пациентов, перенесших трансплантацию, в отдаленном послеоперационном периоде значительна и определяет от 25 до 40% летальности [1, 2, 7].

Цель настоящего анализа - оценка частоты возникновения и распределения злокачественных новообразований и их влияния на прогноз у пациентов после трансплантации сердца (ТС) в отдаленном послеоперационном периоде.

Материал и методы

В анализ были включены 29 пациентов с синдромом дилатационной и ишемической кардио- миопатии (5 женщин и 24 мужчины; средний возраст - 44,7±3,2 года), которым с 1990 по 2015 г. в Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского была выполнена ОТС. Продолжительность заболевания от появления первых симптомов составила 5,7±1,4 года. Все реципиенты по клиническому статусу соответствовали IV функциональному классу по NYHA.

При анализе показателей трансторакальной эхо- кардиографии (см. таблицу) выявлено достоверное увеличение по сравнению с нормальными величинами (р<0,05) конечно-диастолических размеров левого (ЛЖ) и правого желудочков сердца, глобальное снижение насосной функции миокарда ЛЖ, повышение систолического давления в легочной артерии.

При анализе рентгенограмм у всех пациентов были диагностированы кардиомегалия и выраженные признаки венозного застоя в малом круге кровообращения, а по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости были выявлены признаки гепатоспленомегалии: у 1 пациента - признаки кардиального фиброза-цирроза печени. У всех пациентов при расчете скорости клубочковой фильтрации на основании формулы MDRD была отмечена II-III стадия хронической болезни почек.

У 3 пациентов, по данным магнитно-резонансной или мультиспиральной компьютерной томографии сердца с внутривенным контрастированием, были выявлены признаки некомпактного миокарда ЛЖ (распространенная форма) с выраженными постмиокардитическими изменениями миокарда неишемического характера. Кроме того, у 2 пациентов диагностирован внутриполостной пристеночный тромбоз ЛЖ и у 1 - тромбоз левого и правого желудочков.

По результатам лабораторного исследования сыворотки крови на определение ДНК кардиотропных вирусов с помощью полимеразной цепной реакции у 2 пациентов выявлен герпес 6-го типа, у 1 - вирус Эпштейна-Барр. По этому поводу проводилась внутривенная противовирусная и иммуно-модулирующая терапия с положительным результатом. У всех этих пациентов было повышение титра антител к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов, гладкой мускулатуры сердца и волокон проводящей системы сердца (более 1:80 при норме 1:40).

У 3 пациентов на основании морфологического исследования эксплантированных сердец были получены данные, указывающие на генетическую природу заболевания, что было подтверждено и молекулярно-генетическими исследованиями - некомпактный миокард.

В качестве иммуносупрессивной терапии после пересадки сердца использовался стандартный протокол, применяемый трансплантологами в Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского (РНЦХ), который впервые был предложен профессором R.M. Bolman III в 1985 г. [4]. Эта схема включает трехкомпонентную комбинацию: ингибитор кальцинейрина (циклоспорин), антипролиферативный препарат - 6-меркаптопурин (азатиоприн), кортикостероид (метилпреднизолон). Циклоспорин применялся в виде препарата сандиммун-неорал, дозировку которого контролировали с помощью мониторинга концентрации в плазме крови; целевой уровень в течение первого месяца после трансплантации был 200-300 нг/мл, далее - 100-150 нг/мл. Госпитальная летальность составила 20,7%. Выживаемость к 5-му году после операции составила 75%, к 10-му году - 45% (рис. 1).

10-летний период пережили 9 пациентов, 15-летний - 5, 20-летний - 2, из них 1 пациентка живет уже более 25 лет после операции. Значимой причиной летальности через 10 лет после ТС стали злокачественные опухоли, которые были выявлены у 5 пациентов в различные отдаленные сроки после пересадки сердца, а среди пациентов, переживших 10-летний период, этот риск может возрастать уже до 40%.

1-й пациент умер на 21-м году после ТС от злокачественного образования поджелудочной железы, 2-й - на 14-м году после операции от прогрессирующей интоксикации онкогенного происхождения (рак глотки), 3-й - на 19-м году жизни от аденокарциномы толстого кишечника, при этом на 16-м году после ТС он был успешно прооперирован по поводу рака левой почки, 4-й пациент умер на 5-м году от рака языка. У 5-го пациента на 10-м году после ОТС обнаружен рак кожи, успешно пролеченный.

Ниже представлена история болезни пациента, прожившего 18,5 года после ТС и страдавшего злокачественными опухолями левой почки и толстой кишки.

Пациенту К., 50 лет, 30 апреля 1996 г. в РНЦХ была выполнена операция анатомической трансплантации сердца (хирург - профессор С.Л. Дземешкевич) по поводу ишемической кардиомиопатии (фракция выброса - 16%) с непрерывно рецидивирующими частыми желудочковыми тахиаритмиями, требовавшими электроимпульсной терапии в условиях кардиореанимации. Операция выполнялась по жизненным показаниям, состояние пациента оценивалось как критическое и характеризовалось рефрактерностью к проводимым кардиальной и антиаритмической терапии. Совпадение пары донор-реципиент по полу, группе крови, гистосовместимости: донор - А (II), А 1,2; В 12, 41; DR В1: 7,7; реципиент - А (II), А 28; В 5, 21; DR В1: 5,6. Использовался стандартный трехкомпонентный режим иммуносупрессорной терапии, принятый в РНЦХ с 1990 г., с постоянным мониторированием концентрации циклоспорина в крови, общего анализа крови, эндомиокардиальной биопсии. В раннем послеоперационном периоде у пациента отмечались клинические признаки дыхательной недостаточности на фоне вирусной пневмонии, что потребовало длительной искусственной вентиляции легких в условиях кардиореанимации.

С 1996 по 2014 г. 2-4 раза в год проводились сеансы плазмафереза, направленные на снижение уровня общего холестерина, несмотря на непрерывную медикаментозную терапию статинами (флувастатин, аторвастатин). В 2008 г. была выполнена баллонная ангиопластика диагональной артерии, в 2011 г. - баллонная ангиопластика правой коронарной артерии.

В апреле 2011 г. впервые было диагностировано злокачественное образование левой почки и в связи с этим выполнена левосторонняя нефрэктомия. Послеоперационный период протекал без осложнений. Данные гистологического исследования представлены на рис. 2.

Рис. 2. Данные гистологического исследования: А - папиллярный рак почки: опухоль образует тубулярные и папиллярные структуры, выстланные одним слоем эпителия. Окраска гематоксилином и эозином, ×200; Б - папиллярный рак почки: в строме отдельных сосочков видны скопления пенистых гистиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ×400



С августа 2013 г. по март 2014 г. отмечалось постепенное снижение уровня гемоглобина крови (с 122 до 87 г/л) с признаками железодефицитной анемии. По данным колоноскопии выявлена опухоль слепой кишки с распространением на баугиниеву заслонку. По данным морфологического исследования (рис. 3) диагностирована аденокарцинома. 2 июля 2014 г. пациенту была выполнена правосторонняя гемиколэктомия. На 2-е сутки развилась двусторонняя пневмония с прогрессирующей полиорганной недостаточностью. 8 июля 2014 г. констатирована смерть пациента.

Рис. 3. Данные морфологического исследования: А - умеренно дифференцированная аденокарцинома толстой кишки с очаговым слизеобразованием, инвазией в околокишечную клетчатку. Окраска гематоксилином и эозином, ×100; Б - умеренно дифференцированная аденокарцинома толстой кишки: опухолевый эмбол в просвете лимфатического сосуда. Окраска гематоксилином и эозином, ×200; В - умеренно дифференцированная аденокарцинома толстой кишки: участок экстрамуральной периваскулярной инвазии опухоли; слабо выраженная очаговая воспалительная инфильтрация опухолевой стромы. Окраска гематоксилином и эозином, ×200

Заключение

Хирургический метод ОТС дает пациентам с синдромом ДКМП и терминальной стадией ХСН шанс на многолетнюю (десятилетия) активную жизнь, что подтверждается данными мировой литературы [2, 5, 8]. Наши настоящие результаты свидетельствуют о том, что продолжительность послеоперационного этапа жизни после ТС определяется многими факторами. В значительной степени этот период ограничен онкологическими заболеваниями, хронической болезнью почек, а также специфической васкулопатией трансплантата с последующим развитием посттрансплантационной кардиомиопатии. Безусловно, именно совершенствование современных режимов иммуносупрессорной терапии позволяет достоверно улучшить долгосрочную выживаемость пациентов в послеоперационном периоде. Тем не менее долгосрочный прогноз находится в прямой зависимости от возникновения и прогрессирования злокачественных опухолей, пусковой механизм развития которых является прямым следствием активной иммуносупрессии. Таким образом, целью улучшения выживаемости после ОТС должна быть разработка эффективных алгоритмов мониторирования риска возникновения злокачественных опухолей у данной категории пациентов.

Литература

1. Мойсюк Я.Г., Погребниченко И.В., Корнилов М.Н., Сушков А.И. и др. Трансплантация печени. 10-летняя ретроспектива // Трансплантология. 2015. No 3. С. 17-19.

2. Дземешкевич С.Л., Цыпленкова В.Г., Фролова Ю.В., Воронина Т.С. и др. Посттрансплантационная кардиомиопатия: энергетический аппарат кардиомиоцитов в сроки до 25 лет после ортотопической трансплантации сердца // Рос. кардиол. журн. 2015. No 11 (127). С. 42-45.

3. Almenar L., Segovia J., Crespo-Leiro M.G., Palomo J. et al. Registro Espanol de Trasplante Cardiaco. XXIII Informe Oficial de la Seccion de Insuficiencia Cardiaca y Trasplante Cardiaco de la Sociedad Espanola de Cardiologia (1984-2011) // Rev. Esp. Cardiol. 2012. Vol. 65. Р. 1030-1038.

4. Bolman R.M.III, Elick B., Olivari M.T. et al. Improved immunosupression for heart transplantation // J. Heart Transplant. 1985. Vol. 4. P. 315-318.

5. Bruschi G., Colombo T., Oliva F., Botta L. et al. Heart transplantation: 25 years' single-centre experience // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2013 Sep. Vol. 14, N 9. Р. 637-647.

6. Clemmensen T.S., Munk K., Tram E.M., Ilkjaer L.B. et al. Twenty years' experience at the Heart Transplant Center, Aarhus University Hospital, Skejby, Denmark // Scand. Cardiovasc. J. 2013 Dec. Vol. 47, N 6. P. 322-328.

7. Doesch A.O., Muller S., Konstandin M. et al. Malignancies after heart transplantation: incidence, risk factors, and effects of calcineurin inhibitor withdrawal // Transplant. Proc. 2010. Vol. 42, N 9. P. 3694-3699.

8. Lund L.H., Edwards L.B., Kucheryavaya A.Y. et al. International Society for Heart and Lung Transplantation International Society for Heart and Lung Transplantation. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirtieth official adult heart transplant report-2013; focus theme: age // J. Heart Lung Transplant. 2013. Vol. 32, N 10. P. 951-964.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»