Тяжелое поражение орбит при херувизме (клиническое наблюдение)

Резюме

Херувизм (MIM:#118400) - редкая аутосомно-доминантная фиброзно-костная дисплазия, развивающаяся в результате мутаций в гене SH3BP2. Заболевание манифестирует в возрасте 3-7 лет, стабилизация состояния происходит на 4-й декаде жизни. Ведущим клиническим симптомом является прогрессирующее симметричное увеличение верхней и нижней челюсти (часто приводит к стоматологическим проблемам), которое сопровождается постепенным опущением мягких тканей средней зоны лица и ретракцией нижнего века. В данной статье описан клинический случай херувизма с поражением орбит, вызванный мутацией p.P418L в гене SH3BP2, и представлен наш подход к оперативной декомпрессии орбит.

Ключевые слова:херувизм, вовлечение орбит при херувизме, семейная фиброзно- костная дисплазия, операция на орбите, SH3BP2, ДНК-диагностика

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 1. С. 16-19.

Херувизм (MIM:#118400) - редкая наследственная форма фиброзно-костной дисплазии. Впервые этот симптомокомплекс был описан W.A. Jones в 1933 г. у 3 сибсов. Отметив сходство внешнего облика пациентов с изображением херувима на картинах эпохи Возрождения, W.A. Jones предложил термин "херувизм" [1, 2]. В основе заболевания лежит выраженная остеокластическая реакция, главным образом затрагивающая челюстные кости и передние концы ребер, с появлением кист и последующим разрастанием фиброзной ткани, приводящим к характерным внешним изменениям [3, 4].

Ведущим клиническим симптомом является прогрессирующее симметричное увеличение верхней и нижней челюсти (часто приводит к неправильному прикусу и преждевременному выпадению зубов), которое сопровождается постепенным опущением мягких тканей средней зоны лица и ретракцией нижнего века. Появление первых фенотипических признаков заболевания, как правило, приходится на возраст от 3 до 7 лет с последующим прогрессированием [2, 3]. Спонтанная стабилизация патологического процесса обычно приходится на возраст 30-40 лет [2, 3]. Вовлечение орбиты в патологический процесс при херувизме встречается редко и зависит от степени поражения верхней челюсти [5-7]. Как правило, разрастания патологических масс достигают орбиты на так называемых продвинутых стадиях развития заболевания и могут приводить к прогрессирующему смещению глаза и снижению зрительных функций [8]. В доступной литературе встретилось лишь 11 работ, посвященных вовлечению орбит при херувизме, и несколько - оперативному лечению этой категории больных [5, 6, 8, 9].

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, с 50% риском передачи потомкам, но описаны и спорадические случаи, обусловленные мутациями de novo. Пенетрантность достигает практически 100% у мужчин и 50-70% у женщин с различной экспрессивностью. Причиной заболевания являются мутации в гене SH3BP2, кодирующем SH3-домен-связывающий протеин 2-го типа [10]. Этот белок играет роль в регуляции активности миелоидных клеток, а также потенциально - в супрессии ABL-онкогена [10, 11]. В данной статье описан клинический случай херувизма с поражением орбит и представлен наш подход к хирургическому лечению орбитальной патологии.

Клиническое наблюдение

Пациентка М., 31 год, обратилась в ФГБНУ "НИИ глазных болезней" в апреле 2015 г. с жалобами на двусторонний экзофтальм, более выраженный справа, сильную боль при движении правого глаза кверху и кнаружи. Из анамнеза известно, что в 8 лет пациентке был поставлен диагноз "херувизм", с 14 лет она отмечает появление и прогрессирование двустороннего экзофтальма. Год назад появилась боль при отведении правого глаза кнаружи и кверху. Пациентке неоднократно проводилось хирургическое удаление разрастаний верхней и нижней челюсти в челюстно-лицевых стационарах. Известно, что у матери и сестры пациентки также диагностирован херувизм.

С целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза и последующего медико-генетического консультирования была разработана ДНК-диагностика этого заболевания. Был проведен дизайн оригинальных олигопраймеров, включающих кодирующую и прилегающие интронные области гена SH3BP2. В 9-м экзоне гена SH3BP2 была выявлена мутация p.P418L в гетерозиготном состоянии (рис. 1). Эта мутация - SH3-домен белка, ранее она была описана как причина заболевания [10]. В экспериментальном исследовании было показано, что эта мутация приводит к повышению активности белка SH3BP2 [10].

При стандартном офтальмологическом об- следовании острота зрения правого глаза 0.6 со sph -0.5D cyl -3.5D ax 30 = 1.0, острота зрения левого глаза 0.13 со sph -1.5D cyl -2.0D ax 60 = 1.0. Внутриглазное давление правого глаза - 18,0 мм рт.ст., левого глаза - 18,2 мм рт.ст. Двусторонний экзофтальм: справа - 22,5 мм, слева - 19 мм. Репозиция правого глаза отсутствует, репозиция левого глаза существенно затруднена. Подвижность правого глаза ограничена в наружных отведениях, бинокулярного двоения нет. Отмечается ретракция нижних век, больше выраженная справа. При обследовании правого и левого глаза передний отрезок без патологии, хрусталик прозрачный, диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, сосудистый пучок в центре, вены извиты, полнокровны, неравномерного калибра, макулярная зона и периферия без изменений.

При компьютерной томографии выявлены образования костной плотности нижних стенок орбит, передних, наружных и задних стенок верхнечелюстных пазух (рис. 2). Разрастания в правой орбите имели размер 30×18×23 мм, в левой - 27×22×15 мм. Костные разрастания содержали неравномерно распределенные и четко очерченные кистовидные структуры, имевшие кортикальный слой. Очаги фиброзной остеодисплазии стенок орбит занимали значительную часть орбиты, оттесняли нижнюю, наружную и внутреннюю прямые мышцы, сдавливая зрительный нерв. Таким образом, оба глаза были смещены кпереди и кверху. Сходные изменения определялись в медиальных пластинках крыловидных отростков основной кости и ветвях нижних челюстей.

По данным компьютерной периметрии на правом глазу были выявлены верхняя аркуатная скотома с поражением центрального поля зрения и относительные парацентральные и периферические скотомы в нижних отделах поля зрения; на левом глазу - относительные парацентральные и периферические (в височной части поля зрения) скотомы, расширение слепого пятна.

На основании полученных данных был постав- лен молекулярно-генетически подтвержденный диагноз: OU - наследственная форма фиброзно- костной дисплазии - херувизм с поражением орби- ты. Миопия слабой степени, сложный миопический астигматизм. Ретракция нижних век. Компрессион- ная оптическая нейропатия.

Ввиду нарастания оптической нейропатии и компримации правой орбиты, а также прогрессирования неаксиального экзофтальма выполнена операция по удалению опухолевидных образований правой орбиты.

Операцию выполняли в условиях эндотрахеального наркоза. Доступ в орбиту осуществляли транс- конъюнктивально после выполнения кантотомии и кантолиза (eyelid swing). Визуализирована не спаянная с окружающими тканями передняя поверхность образования, представленная мягкотканными вставками и участками костной плотности сероватого цвета. Образование не смещалось относительно верхней челюсти, было плотно сращено с надкостницей. Оно имело костную плотность и содержало полости размером 3-9 мм со стенками из плотной соединительной ткани. Медиальная часть образования, также представленная структурой костной плотности, полостей не содержала. Борами различного диаметра был удален основной массив опухоли размером 25×20×16 мм, причем удаление его мягкотканного компонента сопровождалось выраженным кровотечением. На заключительном этапе тарзальную пластинку нижнего века зафиксировали к надкостнице края орбиты, сформировали угол глазной щели, ушили конъюнктиву и кожу.

При гистологическом исследовании было выявлено, что основная масса удаленного образца представлена фиброцеллюлярной тканью с преобладанием клеточного компонента над фибриллярным. Многочисленные веретеновидные клетки (активированные фибробласты) образовывали скопления, отличающиеся плотностью клеток и характером их пространственного расположения. На этом фоне также выделялись хаотично рассеянные гигантские многоядерные клетки, расцениваемые как остеокласты, отличавшиеся количеством ядер и их восприимчивостью к ядерным красителям (рис. 3). Пролиферирующие фибробласты заполняли образующиеся в результате деятельности остеокластов полости молодой фиброзной тканью (рис. 4). Вокруг достаточно многочисленных сосудов нередко встречались очаги диапедезных кровоизлияний. Очагов остеогенеза не выявлено. Морфологические данные свидетельствовали о том, что в основе развития патологического процесса лежит фиброзно-костная дисплазия, к которой, в частности, относится и херувизм.

Рис. 4. Пролиферирующие фибробласты, образующие неупорядоченные скопления и потоковые кластеры. Многоядерные клетки на разных стадиях развития: пролиферации и деградации. Активированный остеокласт (1). Деградирующий остеокласт (2). Отдельные скопления лимфоцитов (3). Участки диапедезных кровоизлияний вокруг сосудов. Парафиновый срез, окраска гематоксилином и эозином

В послеоперационном периоде отмечался умеренный хемоз. Экзофтальм уменьшился на 3 мм, ограничения подвижности глаза и болей больше не отмечалось. Острота зрения правого глаза с коррекцией составила 1.0.

В настоящее время состояние пациентки удовлетворительное. Пациентке проведено медико-генетическое консультирование, она информирована о возможности как подтверждающей ДНК- диагностики родственницам, имеющим клинические признаки заболевания (матери и сестре), так и о возможности проведения пренатальной диагностики.

Заключение

В статье представлен клинический случай успешного хирургического лечения орбитальной патологии и ДНК-диагностики редкой наследственной фиброзно-костной дисплазии - херувизма. Как правило, наследственные заболевания являются мультисистемными, и у пациентов формируется очень широкий круг вопросов к специалистам здравоохранения, от коррекции наиболее беспокоящих их в данный момент симптомов до прогноза потомства и вспомогательных репродуктивных технологий. Эффективная помощь при наследственных заболеваниях требует мультидисциплинарного подхода и содружественной работы врачей многих специальностей.

Литература

1. Jones W.A Familial multilocular cystic disease of the jaws // Am. J. Cancer. 1933. Vol. 17. P. 946-950.

2. Thompson N. Cherubism: familial fibrous dysplasia of the jaws // Br. J. Plast. Surg. 1959. Vol. 12. P. 89-103.

3. Salinas C.F., Bradford B.F., Laden S.A., Neville B.W. Cherubism associated with rib anomalies (abstract) // Proc. Greenwood Genet. Center. 1983. Vol. 2. P. 129-130.

4. Федорова А.В., Барна И.И., Блудов А.Б., Неред А.С. и др. Фиброзная дисплазия // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2014. No 3-4. С. 3-11.

5. Mehrotra D., Kesarwani A. Cherubism: case report with review of literature // J. Maxillofac. Oral Surg. 2011. Vol. 10. P. 64-70.

6. Hawes M.J. Cherubism and its orbital manifestations // Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 1989. Vol. 5. P. 133-140.

7. Schultze-Mosgau S., Holback L.M., Waltfang J. Cherubism: clinical evidence and therapy // J. Craniofac. Surg. 2003. Vol. 14. P. 201-206.

8. Mirmohammadsadeghi A., Eshraghi B., Shahsanaei A., Assari R. Cherubism: report of three cases and literature review. Orbit. 2015. Vol. 34, N 1. P. 33-37.

9. Yoo S.H., Pineles S.L., Jarrahy R., Velez F.G. Ophthalmic manifestations of cherubism // J. AAPOS. 2015. Vol. 19, N 1. P. 70-72.

10. Ueki Y., Tiziani V., Santanna C., Fukai N. et al. Mutations in the gene encoding c-Abl-binding protein SH3BP2 cause cherubism // Nat. Genet. 2001. Vol. 28. P. 125-126.

11. Bell S.M., Shaw M., Jou, Y.-S., Myers R.M. et al. Identification and characterization of the human homologue of SH3BP2, an SH3 binding domain protein within a common region of deletion at 4p16.3 involved in bladder cancer. Genomics. 1997; Vol. 44: 163-70.