Современные представления о дисплазии соединительной ткани

Резюме

В обзоре литературы представлены актуальные вопросы о вероятной этиологии и механизмах патогенеза дисплазии соединительной ткани. Описаны варианты дисплазии соединительной ткани, приведены основы их развития и возможные молекулярно-генетические методы их диагностики. Показано, что изучение данной проблемы при помощи генетических методов обследования поможет диагностировать патологический процесс на достаточно раннем этапе и эффективно проводить профилактику.

Ключевые слова:дисплазия соединительной ткани, патогенез, диагностика, молекулярно-генетическое исследование

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 1. С. 44-50.



Внастоящее время большое внимание уделяется проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ), что обусловлено ее высокой распространенностью в популяции, а также многообразием и тяжестью клинических проявлений данной патологии [1, 2].

За последние годы отечественными и зарубежными учеными достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза ДСТ, однако пока не существует ее единой классификации и подходов к диагностике и лечению пациентов. В основе ДСТ лежит ответная реакция организма на воздействие экзогенных факторов: неблагоприятная экологическая обстановка, неадекватное питание, стрессы. Ведущее значение в патогенезе ДСТ имеют нарушения развития соединительной ткани (СТ) в эмбриональном и постнатальном периодах и мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, ответственных за формирование компонентов матрикса, а также ферментов, принимающих участие в процессах фибриллогенеза, что в дальнейшем характеризуется дефектами волокнистых структур и основного вещества СТ, приводящими к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением [3, 4].

Как известно, CТ представляет сложно организованную систему с огромным количеством звеньев, причем каждое из них контролируется определенными генами. Это обстоятельство объясняет генетическую гетерогенность и разнообразие патологических изменений CТ, которая выполняет множество жизненно важных функций, обеспечивая структуру органов и тканей, тканевую проницаемость, водно-солевое равновесие, иммуннологическую защиту. СТ - важнейший регулятор гомеостаза, а ее межклеточное вещество - ключевой компонент внутренней среды организма [5]. Коллаген- и эластин-ассоциированные белки - не просто строительный материал, это распознающие структуры, участвующие в информационных взаимодействиях. В связи с этим при их аномалиях можно ожидать не только развития патоморфологических отклонений в строении СТ, но и нарушения информационных процессов, в том числе сигнализации и управления клеточными программами, изменений регуляторного взаимодействия цитокинов и гормонов. Белки СТ участвуют в самосборке органов и тканей, выступают как важные иммунные регуляторы, играя не последнюю роль в определении конституционального своеобразия. Ее коллагеновые структуры функционируют в организме не только в качестве композиционного материала, но и как медиаторы эмбриональных эпителиально-мезенхимальных взаимодействий [2, 5].

Различают следующие парадигмы концепции ДСТ [1]:

1) генетическая детерминированность;

2) системное и типологическое тканевое обоснование;

3) соединительнотканные дефекты структурно- и формообразующего развития тканей, органов и систем в онтогенезе;

4) фенотипические критерии и клинические проявления, отражающие структурно-функциональное несовершенство развития рыхлой и твердой СТ;

5) прогредиентность течения и связанная с ней степень тяжести диспластикозависимых нарушений функции органов и систем, обусловливающих качество жизни и ее прогноз;

6) наследственные структурно-функциональные нарушения СТ, являющиеся фоновой основой, обладающие высокой степенью риска возникновения ассоциированной патологии;

7) генетически детерминированные дефекты СТ, обусловливающие особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарств.

Классификация дисплазии соединительной ткани

В номенклатуре болезней Всемирной органи- зации здравоохранения термин "дисплазия соединительной ткани" не используется, в пространстве классификационной медицины (МКБ-10) место ДСТ не определено. Синдромы ДСТ, дифференцированные и недифференцированные, рассеяны в различных классах и рубриках МКБ-10 (отдельные рубрики XIII и XVII классов). Некоторые авторы рассматривают симптомы ДСТ как патологическое состояние, а не болезнь, до тех пор, пока не возникнут поражения органов и систем. Тем не менее многие авторы отмечают, что протекание ряда заболеваний существенно меняется на фоне ДСТ, которая обусловливает особенности проявления, течения, прогноза этих заболеваний, а следовательно, подхода к их лечению [1, 6, 7].

Отсутствие единой терминологии привело к тому, что многие авторы применяют свою классификацию для обозначения различных клинических форм ДСТ. Иногда набор фенотипических признаков у подобных больных напоминает тот или иной известный дифференцированный синдром. В подобных случаях некоторые авторы говорят о марфано- или элерсоподобной дисплазии. В литературе широко используется акроним "MASS-фенотип", по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков (Mitral valve, Aorta, Sceleton, Skin), говорят также о дисфункции или о слабости СТ, о мезенхимальной недостаточности или о синдроме малых соединительнотканных дисплазий [2, 4, 8].

Все дефекты СТ пытаются разделить на 2 большие группы: заболевания, обусловленные дефектами волокнистых компонентов СТ, и заболевания, связанные с нарушениями метаболизма основного вещества СТ - протеогликанов, гликопротеидов (мукополисахаридозы). Характер внешней и внутренней патологии при этих дефектах существенно различается. Вместе с тем известно, что СТ функционирует как единое целое, патология одной волокнистой структуры неизбежно приведет к дизрегуляции других компонентов экстрацеллюлярного матрикса с нарушением основных функций СТ: опорной, трофической, транспортной [5, 9].

Спорность, противоречивость, нелогичность формулировок полностью отражает сложное состояние проблемы.

Роль молекулярно-генетических методов в классификации дисплазии соединительной ткани

Морфологически ДСТ характеризуется изменениями коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углеводных комплексов, а также мутации генов, кодирующих различные ферменты и кофакторы к ним. Таким образом, в основе врожденной патологии СТ лежит патология молекулярная, которая приводит к изменениям структуры и функции СТ и реализуется с чрезвычайной гетерогенностью фенотипических и органных проявлений ДСТ. Большое количество различных генов, продукты которых участвуют в построении и ремоделировании СТ, а также многоэтапные регуляторные каскады составляют сложную генную сеть диспластических состояний, отдельные звенья которой до сих пор до конца не изучены [3, 8].

Завершение первого этапа проекта "Геном человека" и бурное развитие молекулярных методов исследования стали толчком для попытки положить в основу классификацию ДСТ молекулярно-генетические факторы. В ряде случаев эта попытка увенчалась успехом и существенно расширила возможности диагностики, но, к сожалению, механистическое применение этого принципа ко всем диспластиче- ским феноменам ничего кроме путаницы не принесло. ДСТ - это, несомненно, не единая нозологическая единица, а генетически гетерогенная группа. И это необходимо учитывать для правильного поиска и интерпретации генетических маркеров.

На сегодняшний день принято разделять заболевания СТ на дифференцированные и недифференцированные формы. При кажущемся внешнем сходстве симптомов генетическая основа этих групп принципиально различается.

Дифференцированные ДСТ (в зарубежной литературе - синдромальные) характеризуются определенным типом наследования, отчетливо очерченной клинической картиной, а в ряде случаев - установленными и достаточно хорошо изученными генными или биохимическими дефектами, что позволяет отнести дифференцированные формы ДСТ к группе наследственных болезней, для которых единственным этиологическим фактором является определенный генный дефект [6]. Наиболее частые представители этой группы - синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез, эластическая псевдоксантома и синдром вялой кожи (Cutis laxa) [4]. Эти заболевания относятся к группе наследственных заболеваний коллагена - коллагенопатиям. Дифференцированные формы ДСТ встречаются редко, что характерно для наследственных болезней, и довольно легко диагностируются генетиками.

Молекулярные основы дифференцированных форм дисплазий соединительной ткани

При анализе генетических дефектов, лежащих в основе дифференцированных форм ДСТ, чаще всего встречаются дефекты структурных белков. В основу классификации положено название гена, дефект которого приводит к заболеванию. Наиболее распространены наследственные коллагенопатии. Т.И. Кадурина [2] предлагает дополнительно подразделять эти заболевания с учетом положения дефектного гена в метаболических путях синтеза или распада коллагена. С этой позиции можно выделить заболевания, обусловленные дефектом генов самих коллагенов, генов ферментов, участвующих в созревании коллагена или в его распаде. Аналогичный подход предложен и для классификации наследственных фибриллинопатий [10, 11]. Также выделяют тромбоспондилопатии, эластинопатии, ламининопатии. Данная классификация хорошо подходит для дифференцированных форм ДСТ, так как она отражает единственную наследственную причину заболевания - тяжелый дефект единственного гена. Влияние внешней среды на развитие дифференцированных форм ДСТ, как правило, минимально [9].

Типичным примером коллагенопатии является синдром Эллерса-Данлоса, который, согласно последней классификации, подразделяется на 6 клинических форм [8]. Дефекты коллагенов I, III и V типов вызывают соответственно артрохалазию, васкулярную и классическую форму синдрома. Кифосколиотический тип вызывает дефект гена ADAMTS2, кодирующего фермент, отрезающий N-пропептид I, II и V коллагенов, а дерматоспараксис связан с дефектом гена PLOD1 - лизингидроксилазы, катализирующей образование гидроксилизина в коллагенах [12, 13]. Причина возникновения гипермобильного типа синдрома Эллерса-Данлоса пока окончательно не выяснена, несмотря на аутосомно-доминантный тип наследования. Выявлены отдельные мутации в гене TNXB, а также можно предполагать вовлечение в патогенез этой формы коллагена III или I типов [14].

Молекулярно-генетическая диагностика диф- ференцированных форм ДСТ позволяет выявить непосредственную причину заболевания и является необходимым условием для постановки диагноза и принятия эффективных мер по профилактике на основе медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики.

Недифференцированные ДСТ диагностируются в тех случаях, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно дифференцированное заболевание. Как показывает опыт, такая патология распространена очень широко. В основу классификации и диагностики недифференцированных ДСТ положены исключительно фенотипические проявления.

За рубежом основное внимание уделяется MASS-фенотипу, который является одним из вариантов дифференцированных ДСТ и противопоставляется дифференцированным системным заболеваниям СТ (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) [7, 9]. В то же время практические наблюдения свидетельствуют о наличии у этих больных других поражений СТ: со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной или нервной системы [15].

Т.И. Кадурина [2] выделяет MASS-фенотип, марфаноидный и элерсоподобный фенотипы, отмечая, что именно они являются наиболее частыми формами несиндромной ДСТ. Это предложение очень заманчиво, благодаря своей простоте и исходной идее, что несиндромные формы ДСТ являются фенотипическими копиями известных синдромов. Так, марфаноидный фенотип характеризуется сочетанием признаков генерализованной ДСТ с астеническим телосложением, долихостеномелией, арахнодактилией, поражением клапанного аппарата сердца (а порой аорты), нарушением зрения [16, 17]. При элерсоподобном фенотипе отмечается сочетание признаков генерализованной ДСТ с тенденцией к гиперрастяжимости кожи и разной степенью выраженности гипермобильности суставов. MASS-подобному фенотипу присущи признаки генерализованной ДСТ, ряд нарушений со стороны сердца, скелетные аномалии, а также кожные изменения в виде истончения или наличия участков субатрофии [4, 6].

Вместе с тем некоторые авторы отмечают, что недифференцированные формы ДСТ также носят наследственный характер, но в отличие от дифференцированных форм при этих патологиях практически невозможно четко определить тип наследования. В пределах одной и той же родословной определенные синдромы могут демонстрировать признаки аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного и даже сцепленного с полом наследования [1, 2, 6]. Такая полиморфность характерна для мультигенных многофакторных заболеваний, которые развиваются в результате взаимодействия определенных комбинаций аллелей разных локусов и специфических воздействий факторов окружающей среды [8].

Молекулярные основы недифференцированной дисплазии соединительной ткани

В отличие от дифференцированных форм ДСТ, вызываемых серьезным дефектом определенного гена с высокой пенетрантностью, недифференцированная ДСТ характеризуется мультигенностью генетической составляющей. Как правило, заболева- ние возникает при сочетании нескольких дефектов различных генов, причем каждый из них в отдельности не приводит к выраженным фенотипическим проявлениям [7, 9].

Промежуточное положение между дифференцированными и недифференцированными формами ДСТ занимают заболевания, связанные с полиморфизмом генов, кодирующих протеолитические ферменты, участвующие в деградации белков внеклеточного матрикса. Количество наследственных заболеваний, единственной причиной которых является дефект генов металлопротеиназ, относительно невелико. Гораздо чаще подобные дефекты приводят к повышению чувствительности к неблагоприятным условиям внешней среды: воздействию курения и других канцерогенов. В первую очередь это различные варианты бронхолегочной патологии, сердечно-сосудистые заболевания, ретинопатии, эндометриоз и онкологические заболевания [8].

Важно отметить, что список генов, полиморфизм которых ассоциирован с различными проявлениями недифференцированной ДСТ, гораздо шире, чем для дифференцированных форм ДСТ. Чаще всего это дефекты генов не структурных белков, а ферментов, участвующих в ремоделировании СТ. По-видимому, причинами этого являются нестрогая субстратная специфичность этих ферментов и наличие альтернативных путей регулирования и метаболизма [3, 4, 9].

Список факторов внешней среды, приводящих к ДСТ, достаточно велик. Среди них нужно особо выделить стресс, физические нагрузки, тяжелые инфекционные заболевания, недостаток магния [6, 18, 19]. Отдельно стоит отметить беременность, при которой манифестируют или прогрессируют диспластические нарушения [17, 20].

Вышеизложенное демонстрирует невозможность классифицировать или диагностировать недифференцированные формы ДСТ на основании генетических факторов, ассоциированных с этой группой заболеваний. Тем не менее это не свидетельствует о бесперспективности поиска молекулярно-генетических механизмов формирования недифференцированной ДСТ.

Направления молекулярно- генетического исследования при недифференцированной дисплазии соединительной ткани

В рамках концепции многофакторных заболеваний неправомочно говорить о генетических факторах как о единственной причине болезни, тем не менее оправданно рассматривать молекулярно-генетические механизмы при развитии соответствующих синдромов в контексте причинно-следственных взаимоотношений. Для того чтобы терминологически разграничить эти понятия, был введен термин "предрасположенность" или "подверженность". L. Hood [21] считает изучение генетической предрасположенности основой медицины будущего.

В последние годы резко возрос интерес к изучению генетических маркеров предрасположенности к различным заболеваниям, который обусловлен несколькими причинами.

1. Стабильность.

Генные полиморфизмы являются врожденными особенностями организма и не меняются в течение жизни. Они также не подвержены физиологическим колебаниям, например, при беременности. Из этого вытекает важнейшее свойство генетических маркеров - предиктивность. Проведенная за- ранее генетическая диагностика позволяет сосредоточить усилия на профилактике вместо лечения возникающих осложнений.

2. Доступность.

Все соматические клетки организма несут полный набор генов. Это позволяет использовать для диагностики молекулярных процессов, происходя- щих, например, в СТ висцеральных органов, периферическую кровь.

3. Технологичность.

На сегодняшний день возможности клинической лабораторной диагностики позволяют в короткие сроки определять широкий спектр генетических маркеров.

Наибольшее распространение в клинической практике получило исследование однонуклеотидных генных полиморфизмов (SNP). Это мелкие изменения генов, обеспечивающие существование в популяции различных вариантов (аллелей) одного и того же гена. Как правило, SNP не имеют совсем или имеют очень мягкие фенотипические проявления. SNP широко распространены в геноме и являются одним из основных генетических субстратов индивидуальной изменчивости организмов. Различые аллельные варианты могут по-разному отвечать на сигналы, запускающие или останавливающие работу гена, незначительно различаться структурой или функцией белкового продукта. Эти различия обусловливают различную чувствительность организма к факторам внешней среды, что приводит к формированию группы риска. Существенная роль средовых факторов в формировании недифференцированных ДСТ позволяет существенно изменить течение заболевания как путем фармакологических воздействий, так и через изменение образа жизни с целью исключения или минимизации воздействия наиболее критичных повреждающих факторов [1, 4, 8].

Пациенты с недифференцированными ДСТ, наследуя разнообразные генетические дефекты родителей, уже в пренатальном и раннем постнатальном периодах имеют морфофункциональные изменения различных органов и систем, усугубляющиеся по мере развития нарушений и углубления недостаточности компенсаторных механизмов. Закономерно стремление к раннему выявлению патологических состояний с тем, чтобы предпринять меры профилактики заболеваний, а при их возникновении - максимально препятствовать хронизации, однако клинически недифференцированные ДСТ манифестируют в различные возрастные периоды и не всегда фенотипические признаки ДСТ позволяют своевременно выявить нарушения. Функциональная неполноценность СТ прогрессирует с возрастом [5], поэтому наиболее раннее определение генетического риска в ряде случаев позволяет предотвратить или существенно снизить тяжесть поражения СТ. В связи с этим особого внимания заслуживает ДСТ у детей. По данным отечественных авторов [22], актуально изучение диспластических состояний, так как соответствующие признаки с большим постоянством встречаются при целом ряде соматических заболеваний, существенно отражаясь на их характере и течении.

Определить пограничные состояния у детей в раннем детстве можно на основе выявления предрасположенности к соответствующим заболеваниям с помощью молекулярно-генетических методов. На современном этапе исследования происходит постепенный переход от одиночных маркеров к многофакторным моделям и анализу гаплотипов.

Заключение

Таким образом, в основе диагностики ДСТ всегда лежит анализ фенотипа. Применение молекулярно-генетических методов будет преследовать различные цели в зависимости от формы дисплазии. В случае дифференцированных форм выявление генетического дефекта помогает верифицировать диагноз и может быть использовано в целях медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики. При недифференцированных ДСТ молекулярные методы позволяют определить предрасположенность к тому или иному варианту течения дисплазии, оценить степень риска, выявить наиболее существенные факторы внешней среды, воздействие которых может привести к развитию заболевания. На основании полученных данных может быть выбрана патогенетически обоснованная профилактика или скорригирована тактика лечения широкого спектра заболеваний, вызванных или ассоциированных с ДСТ.

Литература

1. Нечаева Г.И., Яковлев В.М., Конев В.П. и соавт. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы формулировка диагноза, лечение // Лечащий врач. 2008. No 2. С. 2-7.

2. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. СПб.: Элби-СПб, 2009. 701 с.

3. Cappelli S., Bellando Randone S., Martinovic D. et al. To be or not to be" ten years after: evidence for mixed connective tissue disease as a distinct entity // Semin. Arthritis Rheum. 2012. Vol. 41. Р. 589-598.

4. Mosca M. Mixed connective tissue diseases: new aspects of clinical picture, prognosis and pathogenesis // Isr. Med. Assoc. J. 2014. Vol. 16 (11). Р. 725-726.

5. Разумов В.В. О месте функциональных систем иммунитета и соединительной ткани в общей патологии // Фундаментальные исследования. 2006. No 1. С. 36-37.

6. Tani C., Carli L., Vagnani S. et al. The diagnosis and classification of mixed connective tissue disease // J. Autoimmun. 2014. Vol. 48-49. Р. 46-49.

7. Mosca M., Tani C., Carli L., Bombardieri S. Undifferentiated CTD: a wide spectrum of autoimmune diseases // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2012. Vol. 26. Р. 73-77.

8. Castori M., Morlino S., Ghibellini G. et al. Connective tissue, Ehlers-Danlos syndrome (s), and head and cervical pain // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2015. Vol. 169 (1). Р. 84-96.

9. Mosca M., Tani C., Vagnani S. et al. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases // J. Autoimmun. 2014. Vol. 48-49. Р. 50-52.

10. Sengle G., Tsutsui K., Keene D.R. et al. Microenvironmental regulation by fibrillin-1 // PLoS Genet. 2012. Vol. 8. e1002425.

11. Jensen S.A., Aspinall G., Handford P.A. C-terminal propeptide is required for fibrillin-1 secretion and blocks premature assembly through linkage to domains cbEGF41-43 // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2014. Vol. 111 (28). Р. 10155-10160.

12. Zweers M.C., Dean W.B., van Kuppevelt T.H. et al. Elastic fiber abnormalities in hypermobility type Ehlers-Danlos syndrome patients with tenascin-X mutations // Clin. Genet. 2005. Vol. 67 (4). Р. 330-334.

13. Tosun A., Kurtgoz S., Dursun S., Bozkurt G. A case of Ehlers- Danlos syndrome type VIA with a novel PLOD1 gene mutation // Pediatr. Neurol. 2014. Vol. 51 (4). Р. 566-569.

14. Deng Y., Wei S., Hu S. et al. Ehlers-Danlos syndrome type IV is associated with a novel G984R COL3A1 mutation // Mol. Med. Rep. 2015. Vol. 12 (1). Р. 1119-1124.

15. Sung Y.K., Chung L. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2015. Vol. 41 (2). Р. 295-313.

16. Arroyo-Avila M., Vila L.M. Cardiac tamponade in a patient with mixed connective tissue disease // J. Clin. Rheumatol. 2015. Vol. 21 (1). Р. 42-45.

17. Trudel M., Koussa M., Pontana F. et al. Aortic dissection in pregnancy // Gynecol. Obstet. Fertil. 2015. Vol. 43 (5). Р. 383-388.

18. Громова О.А., Торшин И.Ю. Возможные молекулярные механизмы влияния дефицита магния и оротовой кислоты на дисплазию соединительной ткани // Эстетическая медицина. 2009. No 8 (1). С. 75-83.

19. Чурилина А.В., Москалюк О.Н., Чалая Л.Ф. и соавт. Роль магния в формировании дисплазии соединительной ткани (обзор литературы) // Современная педиатрия. 2009. Vol. 26 (4). Р. 44-48.

20. Castellino G., Capucci R., Bernardi S. et al. Pregnancy in patients with undifferentiated connective tissue disease: a prospective case-control study // Lupus. 2011. Vol. 20. Р. 1305- 1311.

21. Hood L., Rowen L. The Human Genome Project: big science transforms biology and medicine // Genome Med. 2013. Vol. 5 (9). Р. 79.

22. Утц И.А., Городкова Е.Н. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей // Педиатрия. 2006. No 87 (2). С. 117-119.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»