Генетические детерминанты инфекционных заболеваний

Резюме

Генетические факторы играют важную роль как в подверженности человека к определенному патогену или группе патогенов, так и в эффективности лекарственной терапии. В настоящем обзоре рассматривается вклад 3 групп наследственных факторов, имеющих значение для развития инфекционного заболевания и его лечения: иммуногенетических характеристик хозяина, генетических особенностей патогена и фармакогенетических маркеров.

Ключевые слова:наследственная предрасположенность к инфек- циям, наследственная резистентность к инфекциям, антибиотикорезистентность, цитохромы, фармакогенетика

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 2. С. 18-24.

До середины XIX в. средняя ожидаемая продолжительность жизни новорожденного оценивалась в 20 лет [1]. Скромность этой цифры была напрямую связана с высокой детской смертностью от различных инфекций, проходивших под общим диагнозом "лихорадка". К тому времени представления о врожденном характере "лихорадки" сменились концепцией внешней причины. Однако роль наследственных факторов в развитии инфекционных заболеваний в то время была совершенно неизвестна, причем до сих пор она все еще существенно недооценена.

Рис. 1. Родословная Луи Пастера в свете теории генетической предрасположенности к инфекционным болезням. 3 из 5 детей Луи Пастера умерли с 1859 по 1866 г. от "лихорадки" с одинаковыми симптомами

Согласно имеющимся биографическим свидетельствам, в семье основателя микробной теории заболеваний Луи Пастера 3 из 5 детей умерли от "лихорадки" с одинаковой клинической картиной заболевания с 1859 по 1866 г. (рис. 1) [2]. А еще через несколько лет, в 1877 г., Пастер предложил микробную теорию развития воспалительных заболеваний, но даже он указывал, что наличие микробного агента - необходимое, но недостаточное условие для развития заболевания. Учитывая высокую распространенность детских инфекций в XIX в. в Европе, такая родословная не уникальна для своего времени. Микробная теория объясняет возникновение инфекционного заболевания, однако она не отвечает на вопрос о причинах внутрисемейных различий в заболеваемости у детей, живущих в одинаковом микробном микроокружении. Если проанализировать родословную Луи Пастера с точки зрения формальной генетики, нельзя исключить, что умершие дети были носителями наследственной предрасположенности к какому-то инфекционному заболеванию. В настоящее время очевидно, что развитие инфекционного заболевания является сложным многокомпонентным процессом, включающим внешние (средовые) и внутренние (иммунологические и генетические) факторы пациента и микробного агента (рис. 2).

Рис. 2. Многофакторный генез инфекционных заболеваний

1. Роль генетических особенностей хозяина в ответе на инфекцию

Существует распространенное заблуждение, что генетические механизмы не участвуют или минимально участвуют в развитии инфекционного заболевания. Но люди контактируют с микроорганизмами на протяжении всего своего существования, и мало других факторов оказали на человечество такое же сильное эволюционное влияние.

Если какая-то группа людей впервые встречается с инфекцией, контагиозность и смертность от нее могут быть очень высокими. Когда в конце XIX в. популяция индейцев в резервации Qu’Appelle (провинция Саскачеван, Канада) впервые столкнулись с микобактериями туберкулеза, уровень ежегодной смертности от него достигал 10% [3]. Через 40 лет более половины семей индейцев исчезли, но после смены двух поколений в оставшейся группе уровень ежегодной смертности от причин, связанных с туберкулезом, не превышал 0,2% [3]. Считается, что снижение смертности произошло не только за счет формирования приобретенного иммунитета, но и за счет элиминации генов, определяющих предрасположенность к туберкулезу.

Предрасположенность к некоторым патогенам может наследоваться как менделирующий при- знак, что клинически проявляется в виде различных врожденных иммуннодефицитов. В 1952 г. Ogden Bruton впервые описал Х-сцепленную агаммаглобулинемию, первое моногенное заболевание, при котором пациенты из-за отсутствия зрелых В-лимфоцитов подвержены исключительно бактериальным (но не вирусным) заболеваниям [4]. Это заболевание развивается в результате мутаций в гене BTK, кодирующем тирозинкиназу Брутона, ключевой регулятор развития В-лимфоцитов [5]. В настоящее время клинически описано уже более 200 моногенных синдромов предрасположенности к инфекционным заболеваниям, и для половины из них изучены генетические механизмы [6]. Предрасположенность может относиться к одному селективному бактериальному или вирусному патогену, например 100% летальность при инфекции вирусом Эпштейна-Барр у мальчиков с Х-сцепленным синдромом Дункана, вызываемом мутациями в генах SH2D1A и XIAP [6, 7].

Врожденная недостаточность пропердина или дефекты концевых компонентов комплемента (С59) проявляются предрасположенностью к генерализованной менингококковой инфекции [8]. Однако мутации в одном гене могут приводить к подверженности широкому спектру микро- организмов. Например, мутации в гене IRAK-4 (Interleukin 1 Receptor-Associated Kinase 4; киназа-4, ассоциированная с рецептором к интерлейкину-1) проявляются частыми заболеваниями и тенденцией к развитию сепсиса при контакте со Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и пневмококком [2, 9, 10]. Наиболее детально охарактеризованным менделирующим вариантом является предрасположенность к заболеваниям, вызываемым микобактериями. В 1996 г. был описан первый наследственный синдром, связанный с недостаточностью рецептора к интерферону-γ (IFN-γR1), а к настоящему времени известны не менее 6 генов, мутации в которых детерминируют повышенную чувствительность к микобактериям [2, 11]. Все гены кодируют белки, обеспечивающие интерлейкин-12/23-зависимый γ-интерферонопосредованный иммунитет [2].

Предрасположенность к развитию вирусного энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса (herpes simplex virus - HSV), также имеет выраженный наследственный компонент. Известно не менее 6 моногенных дефектов (табл. 1), результатом которых является нарушение распознавания вирусной двухцепочечной РНК в центральной нервной системе [2]. Вирусная экспансия не захватывает другие органы, так как клетки других тканей, по-видимому, способны контролировать инфекцию при помощи альтернативных механизмов, минуя TLR3 (Toll-like receptor 3) [12].

Развитие инфекционного заболевания, как правило, представляет собой сложный многокомпонентный процесс, где каждый шаг контролируется несколькими генами. Наряду с моногенным наследованием предрасположенности к инфекциям существуют олигогенные (например, подверженность лепре, малярии, шистоматозу) и полигенные модели наследования (предрасположенность к туберкулезу) [13]. Предрасположенность к более частым и менее вирулентным инфекциям, как правило, носит полигенный характер. В этом случае реализуется суммарное влияние со стороны большого числа генов, при этом вклад каждого из них относительно небольшой [2, 13]. В целом наследуемость предрасположенности к инфекционным заболеваниям представляет собой непрерывный континуум от моногенных до мультифакториальных форм, причем у разных людей предрасположенность к одной инфекции может контролироваться различными генетическими механизмами [13].

Гены, вовлеченные в формирование системного воспалительного ответа, являются кандидатными для изучения предрасположенности к развитию сепсиса. Гены, кодирующие первичные провоспалительные цитокины [фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкин-1 (ИЛ-1)], ключевые для дальнейшей выработки вторичных про- и противовоспалительных медиаторов, существенно влияют на развитие сепсиса [14]. Накоплены данные об однонуклеотидных полиморфизмах в этих генах, как предрасполагающих, так и снижающих риск сепсиса и септического шока при политравме и хирургических вмешательствах, полиорганной недостаточности, однако большая часть этих исследований проведена на ограниченных или неоднородных группах пациентов, и их статистическая мощность недостаточна [14]. Было показано влияние полиморфизмов в генах, кодирующих Toll-подобные рецепторы и ассоциированные с ними белки, в том числе CD14, на предрасположенность к септическому шоку и смертности [14]. В настоящее время известны более 20 генов, генетическая вариабельность в которых влияет на вероятность развития сепсиса и его исход [15]. Не менее 20 моногенных заболеваний, в основном аутосомно-рецессивных, связанных с мутациями в суперсемействе генов системы комплемента, также связаны с высоким риском развития сепсиса [16].

Оборотной стороной наследственной предрасположенности к инфекциям является генетически детерминированная резистентность. Чем дольше люди взаимодействуют с инфекцией, тем больше доля устойчивых индивидов, тем выше в популяции частота аллельных вариантов генов, определяющих резистентность к инфекционным агентам, наиболее актуальным для данной территории. Это положение хорошо иллюстрируется на примере малярии, которая характеризуется высокой смертностью и широко распространена в регионах с жарким влажным климатом. Однако в популяции этих регионов чрезвычайно высокая частота гетерозиготного носительства мутаций в генах, ответственных за ряд нарушений структуры гемоглобина и метаболизма эритроцитов, например альфа-талассемию, серповидно-клеточную анемию, недостаточность глюкозо- 6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФД), которые снижают способность малярийного плазмодия размножаться в эритроцитах [17]. Частота этих вариантов в эндемичных районах составляет 5-15%, что одновременно приводит как к повышенной (но не абсолютной) устойчивости к малярии и снижению смертности от нее, так и к повышению смертности от эритроцитопатий у носителей мутаций в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии [17]. Устойчивость к малярии может достигаться не только за счет носительства конкурирующего наследственного заболевания. Отсутствие экспрессии на мембране эритроцитов антигена Duffy - рецептора к хемокинам, ключевого рецептора для инвазии Plasmodium vivax, представляет собой вариант полной естественной резистентности, связанной с редкой группой крови и наследуемой по аутосомно-рецессивному типу [18]. Фенотип Duffy-null очень редко встречается у белых людей, но в африканских популяциях его встречаемость доходит до 68% [19]. Естественная рецессивная резистентность к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1) возникает вследствие генетических изменений в генах хемокинов CCR2, CCR3 и CCR5, которые служат корецепторами к CD4+ антигену Т-лимфоцитов и необходимы ВИЧ- 1 для проникновения в клетку [20]. Ряд полиморфизмов в генах CCL3, CCL3L1, CCL4 и CCL5 лигандов к корецептору CCR5 также приводит к резистентно- сти к ВИЧ-1 [21]. Редкий в популяции (p-)-фенотип, связанный с отсутствием экспрессии поверхностного эритроцитарного Р-антигена, являющегося также рецептором для парвовируса В19, определяет устойчивость к этой инфекции. В целом наследственная резистентность к инфекции вследствие потери рецептора для патогена является частым (но далеко не единственным) механизмом врожденной резистентности. Изучение молекулярных механизмов предрасположенности и резистентности к инфекционным заболеваниям чрезвычайно важно для разработки новых подходов к лечению (например, разработка противомалярийных препаратов на основе моноклональных антител, блокирующих эритроцитарный Duffy-антиген).

2. Роль генетических характеристик патогена

Микроорганизмы являются мощным фактором отбора для человеческой популяции, однако эти влияния реципрокные. Естественные колебания частот аллелей, отвечающих за предрасположенность и резистентность к микроорганизмам у человека, влияют на эволюционные процессы в сообществе естественных патогенов, но эти процессы протекают достаточно медленно. Более мощным фактором, влияющим на генофонд бактерий и вирусов, является чрезвычайно широкое использование антибиотиков, которое ведет к быстрой селекции лекарственно-резистентных форм. Лекарственная резистентность - основной фактор, снижающий эффективность лечения инфекционных заболеваний (т.е. способность патогена сохранять жизнеспособность при концентрации лекарственного вещества, достижимой в организме человека). Об актуальности этой проблемы свидетельствует факт принятия в 2001 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) специального документа "Глобальная стратегия по сдерживанию антибиотикорезистентности" [22].

В естественных концентрациях в бактериальной клетке антибиотики играют роль сигнальных молекул, регулирующих транскрипцию генов и обеспечивающих обмен информацией внутри бактериальных сообществ, включая как представителей одного вида, так и разных таксонов [23]. Способность синтезировать антибиотики широко распространена среди различных микроорганизмов, так же как и устойчивость к ним, эти механизмы имеют древнее происхождение. Например, биосинтетические пути эритромицина и стрептомицина у актиномицет существуют миллионы лет [24]. Антибиотикорезистентность имеет генетическую природу. В основе распространения антибиотикорезистентности лежит обмен мобильными генетическими элементами (плазмидами, транспозонами, генными кассетами и интегронами), содержащими гены антибиотикорезистентности. Эти гены, находящиеся внутри мобильных генетических элементов, могут перемещаться как между простейшими, так и внутри генома одной бактерии, изменяя уровень транскрипции многих генов и модифицируя метаболизм клетки [23].

Генетически опосредованная лекарственная резистентность наблюдается не только у вирусов и бактерий. Наиболее часто лекарственная резистентность малярийного плазмодия к противомалярийным препаратам [хлорохин, амодиахин, мефлохин, фансидар (sulfadoxine + pyrimethamine), циклогуанил и атовакуон] связана с аллельными вариантами генов pfcrt, pfmdr1, pfdhfr pfdhps, pfcytb, pfmrp, pfnhe1, pfmdt, pfserca и pftetQ. Аллельные варианты этих генов используются для прогнозирования эффективности и выбора противомалярийных препаратов [25].

3. Фармакогенетика инфекционных заболеваний

Генетические механизмы играют важную роль не только в развитии инфекционных заболеваний, но и в их лечении. Эффективность лечения инфекционных заболеваний во многом зависит от генетических характеристик патогена (вирусов, бактерий или паразитов) и особенностей метаболизма хозяина (пациента).

При лечении инфекционных заболеваний индивидуальная вариабельность терапевтического ответа определяется не только чувствительностью/ резистентностью инфекционного агента к выбранному препарату. В медицине широко известен тот факт, что различные пациенты со сходной клинической картиной по-разному отвечают на одну и ту же схему лекарственной терапии. По данным ВОЗ, в европейских странах частота госпитализаций, связанных с нежелательными эффектами лекарственной терапии, стабильно занимает 4-е место. Причины столь разнообразных реакций не всегда связаны с особенностями течения заболевания, поэтому активно изучаются фармакогенетические маркеры - аллельные варианты генов, ответственных за транспорт, метаболизм и выведение из организма метаболитов лекарственных средств. Некоторые генетические варианты генов, особенно кодирующих белки 1 и 2 фазы детоксикации, ответственны за аномально высокую или, напротив, низкую чувствительность к часто используемым противоинфекционным препаратам. Фармакогенетическая диагностика - идеологически новый подход, при котором предметом диагностики являются генетические маркеры, напрямую не связанные с собственно заболеванием или с инфекционным агентом и не являющиеся основанием для постановки какого- либо диагноза. Однако такие исследования все шире входят в рутинную клиническую практику. На официальном сайте агентства "Food and Drug Administration" (FDA, США) опубликован список из 160 препаратов (данные на 1 мая 2016 г.), для которых рекомендации по генетическому тестированию до начала приема препарата введены в официальную инструкцию. Фармакогенетические маркеры позволяют выделить пациентов с высоким риском развития побочных эффектов, выявить противопоказания и оптимизировать режим дозирования целого ряда сильнодействующих противовирусных препаратов (абакавир, босепривир, симепревир, софосбувир, телапревир) [26]. Основным ферментом детоксикации, осуществляющим метаболизм противогрибкового препарата вориконазол, является цитохром CYP2C19 [26]. C 2002 г. вориконазол рекомендован как препарат первого выбора при лечении инвазий, вызванных грибками Aspergillus, Candida, Fusarium и Scedosporium, однако его использование может быть ограничено в связи с потенциально серьезными токсическими эффектами: гепато- и нейротоксичностью, а также нарушениями зрения [27]. Пациентам с подтвержденной промежуточной или низкой активностью этого цитохрома рекомендуется мониторинг концентрации препарата в плазме во избежание избыточного накопления и развития побочных эффектов [28]. Перед первым приемом рифампицина рекомендуется устанавливать статус "медленное ацетилирование", связанное с носительством низкофункциональных аллелей NAT1-2. Пациенты - носители "медленных" аллелей, имеют высокий риск развития побочных реакций при приеме этого антибиотика [26].

В ряде случаев наличие у пациента наследственного заболевания, не связанного с инфекцией, должно приниматься во внимание при выборе тактики лечения. Самая частая наследственная болезнь обмена веществ человека - несфероцитарная гемолитическая анемия, вызванная недостаточностью Г6ФД. В настоящее время в мире насчитывается не менее 400 тыс. человек с этим заболеванием. Оно может длительное время протекать бессимптомно, однако может принимать жизнеугрожающий характер, если при лечении какого-либо инфекционного заболевания препаратами выбора окажутся хлорокин, дапсон, мафенид, хинин, нитрофурантоин, примакин, налидиксиновая кислота, сульфометоксазон и триметаприм.

Заключение

Появление микробной теории в конце XIX в. положило начало систематической профилактике инфекций. Тщательная разработка методов иммунизации, асептики и антисептики позволила снизить смертность от инфекционных болезней в разы, однако ситуация оставалась неблагополучной как в общетерапевтической и педиатрической практике, так и в хирургии. Открытие антибиотиков в начале XX в. и их первоначально высокая эффективность внушили врачам чрезвычайно большой оптимизм. В 1969 г. в Конгрессе США даже был сделан большой доклад, в котором было сказано, что "книгу инфекционных заболеваний в ближайшее время можно будет считать закрытой". Однако с открытием феномена резистентности к антибиотикам и быстрой эволюции микроорганизмов стало очевидно, что проблема еще далека от окончательного разрешения, и маловероятно, что она будет решена только путем расширения спектра антибиотиков. Изучение молекулярных механизмов чувствительности и резистентности к инфекциям, идентификация генов и мутаций, контролирующих иммунный ответ, открывает новые возможности в профилактике и лечении инфекций и иммунодефицитов, в том числе методами генотерапии. Накопление большого объема генетических данных требует их систематизации и тщательного анализа. Технологические возможности ДНК-диагностики неуклонно расширяются, что позволяет проводить беспрецедентные по масштабу эпидемиологические исследования, оперативно и гибко внедрять в практику различные протоколы ДНК-диагностики. Без сомнения, геномные технологии очень перспективны для внедрения в практику хирургических отделений и интенсивной терапии, но требуют контроля качества и аккуратности в интерпретации результатов.

Литература

1. Casanova J.-L., Abel L. The genetic theory of infectious diseases: a brief history and selected illustrations // Annu. Rev. Genom- ics Hum. Genet. 2013. Vol. 14. P. 215-243.

2. Vogel and Motulski’s Human Genetics: Problems and Approaches. Springer, 2009.

3. Susceptibility to Infectious Diseases: The Importance of Host Genetics (Advances in Molecular and Cellular Microbiology) / ed. R. Bellamy. Cambridge Univ. Press, 2004.

4. Rawlings D.J., Witte O.N. Bruton’s tyrosine kinase is a key regulator in B-cell development // Immunol. Rev. 1994. Vol. 138. P. 105-119.

5. Ochs H., Smith C., Puck J. Primary immunodeficiency: a molecular and genetic approach. 2nd ed. N.Y. : Oxford University Press, 2006.

6. Coffey A.J., Brooksbank R.A., Brandau O., et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene // Nat. Genet. 1998. Vol. 20. P. 129-135.

7. Rigaud S., Fondaneche M.-C., Lambert N. et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome // Nature. 2006. Vol. 444. P. 110-114.

8. Picard C., Casanova J.L., Abel L. Mendelian trait that confer predisposition or resistance to specific infections in human // Curr. Opin. Immunol. 2006. Vol. 18. P. 383-390.

9. Shichijo K., Ogose T., Kubota M. et al. Recurrent Staphylococcus aureus abscess and fatal pneumococcal septicemia due to IRAK-4 deficiency // Pediatr. Int. 2015. Vol. 57, N 6. P. 1166-1169.

10. Grazioli S., Hamilton S.J., McKinnon M.L. et al. IRAK-4 deficiency as a cause for familial fatal invasive infection by Streptococcus pneumoniae // Clin. Immunol. 2016 Feb. Vol. 163. P. 14-16.

11. Baldridge M.T., King K.Y., Boles N.C., Weksberg D.C. et al. Quiescent haematopoietic stem cells are activated by IFN-gamma in response to chronic infection // Nature. 2010. Vol. 465. P. 793-797.

12. Zhou Y., Wang X., Liu M. et al. A critical function of toll-like receptor-3 in the induction of anti-human immunodeficiency virus activities in macrophages // Immunology. 2010. Vol. 131. P. 40-49.

13. Alcais A., Abel L., Casanova J.-L. Human genetics of infectious diseases: between proof of principle and paradigm // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119. P. 2506-2514.

14. Stuber F., Book M., Klaschik S. et al. Genomics and genotyping in severe sepsis // Adv. Sepsis. 2004. Vol. 4, N 1. P. 11-16.

15. Villar J., Maca-Meyer N., Perez-Mendez L. et al. Bench-to-bedside review: Understanding genetic predisposition to sepsis // Crit. Care. 2004. Vol. 8. P. 180-189.

16. Sullivan K.E., Winkelstein J.A.. Genetically Determined Disorders of the Complement System / eds D. Valle, A.L. Beau- det, B. Vogelstein, K.W. Kinzler et al. N.Y. : McGraw-Hill, 2014. URL: http://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookid=971&Se ctionid=62652974. Accessed May 11, 201

17. Lopez C., Saravia C., Gomez A. et al. Mechanisms of genetically-based resistance to malaria // Gene. 2010 Nov 1. Vol. 467, N 1-2. P. 1-12.

18. Hadley T.J., Peiper S.C. From malaria to chemokine receptor: the emerging physiologic role of the Duffy blood group antigen // Blood. 1997. Vol. 89. P. 3077-3091.

19. Reid M.E., Lomas-Francis C. The Blood Group Antigen Facts Book. 2nd ed. N.Y. : Elsevier Academic Press, 2004.

20. Trkola A. HIV-host interactions: vital to the virus and key to its inhibition // Curr. Opin. Microbiol. 2004. Vo. 7. P. 555-559.

21. Kaslow R.A., Dorak T., Tang J. Influence of host genetic variation on susceptibility to HIV type 1 infection // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 191. P. S68-S77.

22. Сидоренко С.В., Тишков В.И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам // Успехи биол. химии. 2004. Т. 44. С. 236-260.

23. Супотницкий М.В. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий // Биопрепараты. 2011. No 2. С. 4-11.

24. Baltz R.H. Antimicrobials from Actinomycetes: back to the future // Am. Soc. Microbiol. 2007. Vol. 2. P. 125-131

25. Eboumbou Moukoko E.C., Bogreau H., Briolant S. et al. Molecular markers of Plasmodium falciparum drug resistance // Med. Trop. (Mars.). 2009. Vol. 69, N 6. P. 606-601.

26. FDA (Food and Drug Administration): URL: http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ ucm083378.htm

27. Owusu Obeng A., Egelund E.F., Alsultan A. et al. CYP2C19 polymorphisms and therapeutic drug monitoring of voriconazole: are we ready for clinical implementation of pharmacogenomics? // Pharmacotherapy. 2014. Vol. 34, N 7. P. 703-718.

28. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A. et al. Pharmacogenetics: From Bench to Byte - An Update of Guidelines // Clin. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 89, N 5. P. 662-673.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»