Сепсис - терминология и критерии диагностики: эволюция взглядов на проблему

Резюме

В настоящем обзоре представлен анализ эволюции концепции сепсиса за последние 25 лет с учетом взаимосвязей патогенеза и клинико-лабораторных данных. Рассмотрены терминология и критерии диагноза "сепсис", претерпевшие изменения в процессе понимания сути патогенетического процесса, которые модифицированы для максимально быстрой постановки диагноза и незамедлительного лечения. Особое место уделено мультидисциплинарным критериям диагностики и мониторинга септического процесса. Определена важность понимания уникальности каждого пациента и индивидуального подбора терапии с учетом оценки клинического состояния и интегрированного подхода на основе научных знаний и признанных протоколов.

Ключевые слова:сепсис, системный воспалительный ответ, полиорганная недостаточность, биомаркеры, лактат, pCO2v-a, деформация левого желудочка

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 2. С. 35-46.

Список сокращений

ACCP (American College of Chest Physicians) - Американский колледж пульмонологов

SCCM (Society of Critical Care Medicine) - Общество специалистов критической медицины

ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) - Европейское общество интенсивной медицины

ATS (American Thoracic Society) - Американское торакальное общество

IL-6 - интерлейкин-6

ScvO2 - центральная венозная сатурация

SOFA - Sepsis-related Organ Failure Assessment

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПОН - полиорганная недостаточность

СВО - системный воспалительный ответ

____________________________________________________________________________

Omnia mutantur, nihil interit. (Все изменяется, ничто не исчезает.) Овидий



Ежегодно сепсис поражает огромное количество людей, унося больше жизней, чем рак молочной железы, колоректальный рак и СПИД вместе взятые [1].

Согласно результатам большого европейского исследования SOAP, охватившего 3147 пациентов из 198 европейских центров, сепсис развился в 37,4% случаев, а госпитальная летальность от него колебалась от 14% случаев в Швейцарии до 41% в Португалии, в среднем составив 24,1% [2]. Проанализировав результаты 12 881 больного тяжелым сепсисом в 37 странах в ходе исследования PROGRESS, R. Beale и соавт. отмечают, что госпитальная летальность в среднем составила 49,6% [3]. По данным L.J. Moore и соавт., 30-дневная летальность у пациентов с сепсисом составила 5,4%, а у пациентов с септическим шоком - 33,7%, причем отмечается более высокая распространенность септического шока как осложнения, развившегося в периоперационном периоде [4]. В США тяжелый сепсис занимает одно из ведущих мест в структуре причин летальных исходов у больных в критическом состоянии а заболеваемость сепсисом составляет около 300 случаев на 10 тыс. человек, более чем у 750 тыс. человек ежегодно. Затраты на лечение сепсиса составляют почти 17 млрд долл. США в год [5]. По данным Японской ассоциации JAAMSR, 28-дневная летальность среди больных сепсисом составила 23,1%, а общая госпитальная летальность - 29,5% [6]. В Новой Зеландии и Австралии летальность при тяжелом сепсисе за 12 лет снизилась с 35 до 18,4% [7]. Таким образом, считается, что летальность при сепсисе в среднем составляет около 30%, а при септическом шоке доходит до 50%, и ее снижение является одной из важнейших задач современной медицины [5].

Об эпидемиологии сепсиса в России можно судить лишь по многоцентровому двухэтапному однодневному исследованию В.С. Руднова и соавт., в котором приняли участие 62 центра, расположенные в 29 городах Российской Федерации. Распространенность инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) составила 34,1%. Из этой группы у 20,2% больных развился септический шок. Средний уровень летальности составил 12,7%, причем у пациентов с инфекцией он был значительно выше - 30,4% [8].

До настоящего времени сложность изучения сепсиса определялась неоднозначностью интерпретации терминологии и диагностических критериев.

Цель настоящего обзора - проанализировать эволюцию концепции сепсиса за последние 25 лет с учетом взаимосвязей патогенеза и клинико-лабораторных данных.

Эволюция терминологии и критериев диагноза "сепсис"

В эволюции терминологии и критериев диа- гноза "сепсис" можно выделить несколько этапов (табл. 1).

1991-2001. Важный шаг в понимании концепции сепсиса был сделан R. Bone совместно со специалистами Американского колледжа пульмонологов (ACCP) и членами Общества специалистов критической медицины (SCCM) на Согласительной конференции в Чикаго (США) в 1991 г. На этой конференции впервые были даны полноценные определения синдрома системного воспалительного ответа (СВО), сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока [9].

Основные достоинства этого подхода - простота и возможность быстрой постановки диагноза для незамедлительного лечения сепсиса. Появление новой концепции позволило врачам понять эпидемиологию сепсиса, проводить клинические исследования и оценивать их результаты, разрабатывать и стандартизировать лечебную тактику. Особенно значимым для клинической практики было введение понятия СВО.

По данным F. Jaimes и соавт., частота СВО у пациентов ОРИТ в хирургической клинике достигает 68,5%, причем только у 37% пациентов потом была выделена микробная культура и диагностирован сепсис [10]. В исследованиях C.L. Sprung и N.A. Lai и соавт. показано, что у 90% пациентов, поступающих в ОРИТ, присутствуют 2 из 4 критериев СВО [11, 12]. В то же время, проанализировав данные 109 663 пациентов в 172 ОРИТ Австралии и Новой Зеландии, К. Kaukonen и соавт. отметили, что врачи упускают 1 из 8 пациентов с сепсисом из-за отсутствия у него 2 критериев, необходимых для постановки диагноза СВО. У больных без СВО сепсис дольше остается незамеченным, а это в свою очередь приводит к развитию тяжелой органной недостаточности и шоку. Поэтому диагностировать сепсис на основании критериев СВО нельзя в силу их недостаточной чувствительности и специфичности [13].

На совместной конференции SCCM, ESICM, ACCP, ATS, SIS 2001 г. была поставлена задача - пересмотреть существующие критерии, а также разработать новые [14]. Таким образом, к 4 критериям СВО были добавлены еще 3, а также были рекомендованы некоторые биохимические маркеры: IL-6, адреномедуллин, растворимый CD14 и С-реактивный белок.

Помимо этого были разработаны новые критерии, основанные на клинических и лабораторных проявлениях сепсиса. Хотя было признано, что не существует ни одного показателя, по которому точно можно было бы определить наличие сепсиса, расширенный список критериев должен был существенно упростить постановку диагноза. Рекомендовалось использовать специальную шкалу для определения органной дисфункции при сепсисе - SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment). Определение тяжелого сепсиса на этой конференции не меняли, но было предложено более точное определение септического шока: стойкая гипотония с систолическим артериальным давлением (АД) <90 мм рт.ст. или средним АД <70 мм рт.ст., несмотря на адекватную инфузионную терапию.

В дальнейшем стало понятно, что при расширении перечня потенциальных клинических критериев существует риск сделать их менее специфичными, к тому же так и не удалось определить основные и второстепенные критерии сепсиса [15].

2002-2014. В 2002 г. стартовала международная кампания "Выживание при сепсисе" ("Surviving sepsis campaign"), цель которой - создание клинических рекомендаций и правил эффективной диагностики и лечения сепсиса и септического шока. В международных рекомендациях 2012 г. было дано более подробное определение тяжелого сепсиса, теперь, помимо органной дисфункции, включающее тканевую гипоперфузию. Также было введено понятие сепсис-индуцированной гипотензии - при систолическом АД <90 мм рт.ст. среднее АД <70 мм рт.ст. или снижение систолического АД более чем на 40 мм рт.ст. у взрослых. Сепсис-индуцированная гипотензия на фоне адекватной инфузионной терапии была обозначена как септический шок [16].

Хотя критерии воспалительной реакции организма и органной дисфункции не изменились, гиперлактатемией стали считать концентрацию >1 ммоль/л, а не 3 ммоль/л, к тому же смешанная венозная сатурация и сердечный индекс в 2012 г. были исключены из гемодинамических признаков сепсиса.

Известно, что термины "тяжелый сепсис" и "сепсис" в клинической практике часто используются как взаимозаменяемые. Любое проявление дисфункции органов показывает, что в организме присутствует острое и потенциально жизнеугрожающее состояние, которое должно быть вовремя диагностировано и вылечено для предотвращения развития полиорганной недостаточности (ПОН) [17]. Поэтому J.-L. Vincent и соавт. считают, что присутствие органной дисфункции должно быть включено в критерии сепсиса, т.е. сепсис должен быть определен как системный ответ на инфекцию с признаками органной дисфункции [15].

В 2014 г. некоторые изменения коснулись определения септического шока. На конференции по шоку и гемодинамическому мониторингу было подвергнуто сомнению использование значения системного АД для определения шока. В соответствии с рекомендациями ESICM использовать в качестве обязательного критерия шока артериальную гипотензию нецелесообразно [18].

В 2016 г. был проведен Третий международный консенсус по сепсису и септическому шоку, в задачи которого входил пересмотр определений и критериев диагностики [19]. Наибольшей критике подверглись критерии и концепция СВО и термин "тяжелый сепсис".

В результате сепсис был определен как жизнеугрожающая органная дисфункция, вызванная нарушением регуляции ответа организма на ин- фекционный процесс. Органная дисфункция опре- деляется показателем по шкале SOFA >2 баллов. Септический шок все еще был определен потребностью в вазопрессорной поддержке для достижения среднего АД >65 мм рт.ст. и уровнем лактата >2 ммоль/л при отсутствии гиповолемии.

Для облегчения диагностики сепсиса у пациентов с подозрением на инфекцию на догоспитальном этапе или в приемном отделении были разработаны критерии quickSOFA (табл. 2). Эта шкала не требует проведения лабораторных анализов и высокой квалификации проверяющего и может быть использована у постели больного.

Очевидно, что ни SOFA, ни quickSOFA не могут быть единственными определяющими критериями для сепсиса, так как они не обладают 100% специфичностью, однако использование данных шкал поможет избежать задержки лечения [19].

Все это показывает, что поиск наиболее подходящего определения сепсиса и септического шока, а также разработка диагностических критериев до сих пор продолжаются.

Диагностика и мониторинг

Диагностика септического процесса в ОРИТ требует мультидисциплинарного подхода. Не вызывает сомнений, что при постановке диагноза наиболее важна клиническая картина. Такие признаки, как лихорадка, лейкоцитоз или лейкопения, тахипноэ и тахикардия, являются неспецифическими. Именно поэтому мониторирование показателей метаболизма, макро- и микрогемодинамики, микроциркуляции, а также специфических биомаркеров более значимо для практических врачей [20].

В качестве потенциальных биомаркеров сепсиса было предложено более 200 [21] различных соединений, в том числе маркеры острой воспалительной реакции - СРБ и провоспалительные цитокины, маркеры врожденного иммунного ответа, к которым относятся растворимый рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-1 (sTREM-1), рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (suPAR), CD14, CD64 и человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), маркеры оксидативного стресса - малоновый альдегид, а также предшественники гормонов - прокальцитонин и проадреномедуллин (табл. 3) [21, 22].

Наряду с проводимыми исследованиями перспективны исследования прокальцитонина, пресепсина, sTREM, интерлейкинов (IL-6, IL-8), проадреномедуллина и других биохимических маркеров.

Прокальцитонин и пресепсин являются чувствительными биомаркерами развития септических осложнений в послеоперационном периоде и способствуют быстрому получению информации [23].

Уровни прокальцитонина и пресепсина коррелируют с тяжестью состояния больных в послеоперационном периоде. Уровень пресепсина отражает наличие и выраженность полиорганной дисфункции, но из-за низкой специфичности пресепсин не может быть эффективно использован для диагностики развития сепсиса в послеоперационном периоде. Наш опыт позволяет считать, что количественное определение прокальцитонина более приемлемо для выявления септических осложнений у пациентов в послеоперационном периоде, учитывая его высокую чувствительность и специфичность. Однако результаты оценки пресепсина должны интерпретироваться с осторожностью в связи с его менее значимой диагностической ценностью и только в комплексе с гематологическими и биохимическими показателями.

Ввиду сложности патогенеза сепсиса маловероятно, что единственный подходящий биомаркер будет когда-то найден [24]. Из-за схожести формирования ответа на рецепторы ассоциированных клеток ни один маркер не сможет со 100% специфичностью и чувствительностью отличить неспецифическое повреждение клеток от инфекционного процесса [20]. Возможно, вместо одного маркера стоит использовать панель определенных биомаркеров, но для этого необходимо определить, какие конкретно маркеры должны быть в нее включены [21].

Расстройства гемодинамики (гиповолемия, септическая депрессия миокарда, снижение сосудистого тонуса) и неадекватное распределение кровотока, а также блокада потребления кислорода сопровождаются явлениями тканевой гипоксии, микроциркуляторных нарушений и коррелирует с развитием ПОН [25].

В качестве альтернативы инвазивному мониторингу, требующему специальных технических навыков и оборудования, предлагалось использовать концентрацию лактата плазмы [26], а также вено-артериальную разность по рСО2 (pV-aCO2) [27].

Ранее считалось, что уровень лактата 4 ммоль/л является следствием тканевой гипоксии и неадекватной доставки кислорода и он может считаться надежным предиктором смертности при сепсисе независимо от существующей ПОН [26, 28].

В исследовании J. Chertoff и соавт. было показано, что у пациентов со сниженным клиренсом лактата в течение 24-48 ч после начала терапии прогнозы были значительно хуже, чем у пациентов с нормальным клиренсом [отношение шансов (ОШ) 0,39 (доверительный интервал (ДИ) 0,20-0,76); p=0,006], а потребность в вазопрессорной поддержке выше [ОШ 0,41 (ДИ 0,21-0,79); p=0,008][29]. Как показывают результаты мультицентрового рандомизированного исследования Tim C. Jansen и соавт., терапия, направленная как на снижение уровня лактата, так и на нормализацию центральной венозной сатурации (ScvO2), у большой подгруппы пациентов с сепсисом привела к значительному снижению смертности [30].

Эту идею поддержало и руководство кампании "Выживание при сепсисе", советуя ориентироваться на уровень лактата как на показатель гипоперфузии и рассматривать его как один из целевых показателей при лечении септического шока [31]. В исследовании M.A. Puskarich и соавт. было показано, что нормализация уровня лактата у пациентов с сепсисом в течение 6 ч являлась надеж- ным предиктором выживаемости (ОР 5,2; 95% ДИ 1,7-15,8) [32]. Таким образом, было показано, что измерение концентрации лактата может быть эквивалентно более инвазивному измерению ScvO2 [26].

Однако необходимо помнить, что концентрация лактата не всегда правдоподобно отражает реальную тяжесть состояния больного с сепсисом. M. Garcia-Alvarez и соавт. отмечают, что увеличение концентрации лактата у пациентов не всегда является результатом усиления анаэробного гликолиза, вызванного тканевой гипоперфузией или гипоксией [33]. Повышение концентрации лактата у пациентов с сепсисом является следствием аэробного гликолиза, что отражает адаптацию организма во время критического состояния, так как лактат является субстратом для глюконеогенеза в мышцах и других органах. Кроме того, повышенная продукция лактата может быть связана с увеличением концентрации катехоламинов [34]. Таким образом, увеличение продукции лактата происходит из-за активации процессов анаэробного гликолиза, вызванных адренергическими влияниями, реакцией организма в ответ на инфекционный процесс и повышенными потребностями поврежденных тканей в репарации и пролиферации. Переход клеток на анаэробный гликолиз при сепсисе связан не с уменьшением кислорода в тканях, а с сокращением числа, а также изменением структуры и функции митохондрий - митохондриальным дистрессом. Поэтому лактат не должен использоваться в качестве маркера тканевой гипоксии или целевого параметра при подборе инфузионной и вазопрессорной терапии [35].

Наличие связи между гиперлактатемией и показателями перфузии или оксигенации (потреблением или доставкой кислорода) было опровергнуто во многих исследованиях [36]. Например, не существует корреляции между клиренсом лактата и индексом микроциркуляторного потока, поэтому не рекомендуется использовать уровень лактата для оценки состояния микроциркуляторного русла [37]. Помимо этого, понятие "клиренс лактата" является весьма условным. И в первую очередь это связано с тем, что снижение клиренса лактата может происходить из-за уменьшения его продукции, усиления выделения, а также разведения плазмы вследствие инфузионной терапии. P.E. Marik и соавт. считают, что не стоит подбирать терапию, руководствуясь уровнем или клиренсом лактата, так как они не связаны с кислородным долгом или тканевой гипоксией [38]. Другими ограничениями для использования уровня лактата в качестве прогностического критерия могут быть различия в исходном состоянии пациентов и принимаемыми ими лекарственными препаратами. Таким образом, при оценке концентрации лактата необ- ходимо учитывать индивидуальные особенности пациентов и используемые ими лекарственные препараты.

Известно, что стабилизация гемодинамических показателей не всегда приводит к улучшению перфузии и микроциркуляции [39, 40]. При этом нарушения микроциркуляции существенно коррелируют с летальностью и развитием ПОН при сепсисе [41].

Для прямой оценки состояния микроциркуляторного русла требуется специальное дорогостоящее оборудование. Вместо использования видеомикроскопических методов было предложено определение Pv-aCO2, которое отражает адекватность тканевой перфузии на ранних стадиях септического шока [42, 43].

В исследовании G.A. Ospina-Tascon было установлено, что значение Pv-aCO2 существенно коррелирует с потоком крови через перфузируемые капилляры как в первые часы после установки катетера, так и через 6 ч спустя. По данным ретроспективного исследования P.A. van Beest и соавт., вероятность неблагоприятного исхода наиболее высока при сохранении венозно-артериального градиента рСО2 >6 мм рт.ст. на протяжении первых 24 ч терапии [42].

Альтернативой инвазивному мониторингу недостаточного сердечного выброса и миокардиальной дисфункции при сепсисе может служить эхо- кардиография (ЭхоКГ). За последнее десятилетие ее применение у больных с септическим шоком позволило существенно продвинуться в изучении нарушений работы миокарда и его влияния на гемодинамику. Главным проявлением септической дисфункции миокарда является левожелудочковая недостаточность и вызванное ей значительное снижение ударного объема [44]. Одним из важнейших ЭхоКГ-критериев функции сердца является деформация левого желудочка (ЛЖ). Этот показатель определяется как изменение длины объекта по отношению к его начальной форме, выражаемое в процентах. Иначе говоря, это изменение длины миокардиального волокна в систолу по отношению к длине волокна в диастолу. В норме систолическая деформация ЛЖ в продольном направлении в среднем составляет около 20%, значения <17% позволяют заподозрить септическую дисфунк- цию миокарда. В ретроспективном исследовании M.J. Lanspa и соавт. показана статистически значимая корреляция между деформацией ЛЖ и низким уровнем ScvO2 (линейный коэффициент 1,05, p=0,006; ОШ 1,23 для ScvO2<60%, p=0,016). У пациентов со значением деформации 10% отмечались более низкие значения ScvO2 (56,1 против 67,5%; p<0,01) и более высокие концентрации лактата (2,7 против 1,9 ммоль/дл; p=0,04) [45]. Таким образом, измерение деформации ЛЖ может быть полезно в дальнейших исследованиях септического шока в качестве неинвазивного метода оценки функции сердца. Помимо этого, ее оценка возможна прямо у постели больного.

В качестве обсуждения

Мы не зря выбрали в качестве эпиграфа слова Овидия "Все меняется, ничто не исчезает". Несмотря на то что СВО удалили из определения сепсиса, основы и динамика развития этого патологического состояния напрямую зависят от системной реакции организма.

Нужно четко представлять, что в отличие от классического воспаления, где процесс носит адаптационный, защитный или местный характер и при исчезновении факторов воспаления завершается, СВО является патологическим генерализованным и фазоспецифичным. СВО может протекать по разным сценариям [46]. По мнению В.А. Черешнева и Е.Ю. Гусева, при сепсисе развивается вариант продавливания, когда переход от классического воспаления к системному происходит постепенно, а факторы альтернации преодолевают антивоспалительную резистентность в течение нескольких суток с формированием переходной "серой" зоны воспаления. Понимание стадийности СВО позволяет осуществить разумное вмешательство и предотвратить развитие критических повреждений.

Полный отказ от использования критериев СВО и ориентация только на органную дисфункцию могут отодвинуть начало терапии и ухудшить выживаемость. Это связано с тем, что именно на ранних стадиях сепсис лучше всего поддается лечению [47].

Авторы считают, что просто изменение клинического определения сепсиса не приведет к существенному снижению смертности. По мнению специалистов из госпиталя Канзаса, отказываться от одной системы распознавания сепсиса, поскольку она несовершенна, и использовать другую, менее апробированную, несвоевременно. Они предлагают продолжить обсуждение данной концепции с участием врачей-исследователей, врачей из госпиталей и докторов неотложной медицинской помощи, для того чтобы к консенсусу могло прийти максимальное число специалистов.

В то же время оценка сепсиса на основании признаков органной дисфункции позволит в большей степени сконцентрироваться на конкретной патологии определенного пациента, а не на общей терапии абстрактного состояния. А это позволит подобрать терапию на основании клинической картины в соответствии со стандартами персонифицированной медицины [48].

Скорее всего, в недалеком будущем, когда наши познания о клеточном стрессе будут расширены, нам придется снова объединить все эти процессы в одну линейку, а диагностические и лечебные воздействия лишь разграничить во времени, основываясь на полученных данных мониторинга клеточного метаболизма и микроциркуляции.

Выводы

Сепсис является распространенным заболеванием, характеризующимся высокой смертностью, его профилактика и лечение остаются сложными задачами современной медицины. Несмотря на то что сепсис - жизнеугрожающее состояние, раннее выявление больных и своевременное начало терапии могут существенно улучшить выживаемость.

Важно понимать, что каждый пациент уникален, и для правильного лечения необходимо критически оценивать состояние больных и руководствоваться клиническими признаками эффективности терапии. Медицинское искусство заключается в способности наиболее эффективно интегрировать и применять научные знания, а жесткие протоколы имеют существенные ограничения, не позволяющие реализовать замысел врача.

К сожалению, еще очень рано говорить, о том, что методологически проблема сепсиса решена. Сейчас лишь сделан конструктивный шаг к упрощению диагностики и стандартизации понимания патологических процессов. Будущие результаты покажут, по правильному ли пути мы движемся.

Литература

1. Catenacci M.H., King K. Severe sepsis and septic shock: improving outcomes in the emergency department // Emerg. Med. Clin. North Am. 2008. Vol. 26. P. 603-623.

2. Vincent J.L., Sakr Y., Sprung C.L. et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study // Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. P. 344-353.

3. Beale R., Reinhart K., Brunkhorst F.M., Levy M. et al. Promoting Global Research Excellence in Severe Sepsis (PROGRESS): lessons from an international sepsis registry // Infection. 2009. Vol. 37. P. 222-232.

4. Moore L.J., Jones S.L., Turner K.L. et al. The 2005-2007 National Surgical Quality Improvement Program Perspective // Arch. Surg. 2010. Vol. 145, N 7. P. 695-700.

5. Angus D.C., van der Poll T. Severe sepsis and septic shock // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 840-851.

6. Ogura H., Gando S., Saitoh D. et al. Epidemiology of severe sepsis in Japanese intensive care units: A prospective multicenter study // J. Infect. Chemother. 2014. Vol. 20, N 3. P. 157-162.

7. Kaukonen K., Bailey M., Suzuki S. et al. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000-2012 // JAMA. 2014. Vol. 311, N 13. P. 1308-1316.

8. Руднов В.А., Бельский Д.В., Дехнич А.В и исследовательская группа РИОРИТа. Распространенность инфекций в отделени- ях реанимации России // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2011. No 4. С. 294-303.

9. Bone R.C., Fisher Jr. C.J., Clemmer T.P., Slotman G.J. et al. Sepsis syndrome: a valid clinical entity // Crit. Care Med. 1989. Vol. 17. P. 389-393.

10. Jaimes F., Garces J., Cuervo J., Ramirez F. et al. The systemic inflammatory response syndrome (SIRS) to identify infected patients in the emergency room // Intensive Care Med. 2003. Vol. 29. P. 1368-1371.

11. Sprung C.L., Sakr Y., Vincent J.L. et al. An evaluation of systemic inflammatory response syndrome signs in the Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients (SOAP) study // Intensive Care Med. 2006. Vol. 32. P. 421-427.

12. Lai N.A., Kruger P. The predictive ability of a weighted systemic inflammatory response syndrome score for microbiologically confirmed-infection in hospitalised patients with suspected sepsis // Crit. Care Resusc. 2011. Vol.13. P. 146-150.

13. Kaukonen K.M., Bailey M., Pilcher D. et al. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 1629-1638.

14. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C. et al. 2001 SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31. P. 1250-1256.

15. Vincent J.L., Opal S.M., Marshall J.C., Tracey K.J. Sepsis definitions: time for change // Lancet. 2013. Vol. 381. P. 774-775.

16. Dellinger R. P., Levy M. M., Rhodes A. et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock // Intensive Care Med. 2012. Vol. 39. P. 165-228.

17. Бунятян А.А., Трекова Н.А., Еременко А.А. Руководство по кардиоанестезиологии и интенсивной терапии. М. : МИА, 2015. 704 с.

18. Cecconi M., De Backer D., Antonelli M. et al. Consensus on circulatory shock and hemodynamic monitoring. Task force of the European Society of Intensive Care Medicine // Intensive Care Medicine. 2014. Vol. 40. P. 1795-1815.

19. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA. 2016. Vol. 315 (8). P. 801-810.

20. Fazakas J., Trasy D, Molnar Z. Interpreting Procalcitonin at the Bedside // Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine, Springer International Publishing Switzerland, 2016.

21. VincentJ.L.,BeumierM.DiagnosticandPrognosticMarkers in Sepsis // Expert Rev. Antiinfect. Ther. 2013. Vol. 11. P. 265-275.

22. Henriquez-Camacho C., Losa J. Biomarkers for Sepsis // BioMed Res Int. 2014. Vol. 2014. 547818. doi:10.1155/2014/ 547818.

23. Lipinska-GedigaM.,Mierzchala-PasierbM.,DurekG.Procal- citonin kinetics - prognostic and diagnostic significance in septic patients // Arch Med Sci. 2016. Vol. 12 (1). P. 112-119.

24. Pierrakos C., Vincent J.L. Sepsis biomarkers: a review // Critical Care. 2010. Vol. 14.

25. Киров М.Ю. Кузьков В.В. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологии: Монография. Архангельск: Северный государственный медицинский универси- тет, 2015. 391 с.

26. Jones A.E., Shapiro N.I., Trzeciak S. et al. Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial // JAMA. 2010. Vol. 303. P. 739-746.

27. Ospina-Tascon G.A., Bautista-Rincon D.F., Umana M. et al. Persistently high venous-to-arterial carbon dioxide differences during early resuscitation are associated with poor outcomes in septic shock // Crit Care. 2013. Vol. 17. P. 294.

28. Mato A.R., Luger S.M., Heitjan et al. Elevation in serum lactate at the time of febrile neutropenia in hemodynamicallystable patients with hematologic malignancies is associated with the development of septic shock within 48 hours // Cancer Biol Ther. 2010. Vol. 9 (8).

29. Chertoff, Jason et al. Prognostic utility of plasma lactate measured between 24 and 48 h after initiation of early goal-directed therapy in the management of sepsis, severe sepsis, and septic shock // J. Intens. Care. 2016. Vol. 4. Р. 13.

30. Jansen T.C., van Bommel J., Schoonderbeek F.J. et al. Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 182. P. 752-761.

31. Casserly B., Phillips G.S., Schorr C., Dellinger R.P. et al. Lactate measurements in sepsis-induced tissue hypoperfusion: results from the Surviving Sepsis Campaign database // Crit Care Med. 2015. Vol. 43 (3). P. 567-573.

32. Puskarich M.A, Trzeciak S., Shapiro N.I., Albers A.B. et al. Whole blood lactate kinetics in patients undergoing quantitative resuscitation for severe sepsis and septic shock // Chest. 2013. Vol. 143. P. 1548-1553.

33. Garcia-Alvarez M., Marik P.E., Bellomo R. Stress hyperlactataemia: present understanding and controversy // Lancet Endo Diabetes. 2014. Vol. 2 (4). P. 339-347.

34. Wutrich Y., Barraud D., Conrad M. et al. Early increase in arterial lactate concentration under epinephrine infusion is associated with a better prognosis during shock. Shock. 2010; Vol. 34. Р. 4-9.

35. Nalos M., McLean A.S., Tang B. Myths and facts regarding lactate in sepsis // Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine, Springer International Publishing Switzerland, 2016.

36. Regueira T., Djafarzadeh S., Brandt S. et al. Oxygen transport and mitochondrial function in porcine septic shock, cardiogenic shock,and hypoxaemia // Acta Anaesthesiol. Scand. 2012. Vol. 56. P. 846-859.

37. Puskarich M.A., Shapiro N.I., Massey M.J., Kline J.A., Jones A.E. Lactate clearance in septic shock is not a surrogate for improved microcirculatory flow // Acad Emerg Med. 2016.

38. Marik P.E., Bellomo R. Lactate clearance as a target of therapy in sepsis: a flawed paradigm // Crit. Care. 2013. Vol. 1. P. 1-5.

39. De Backer D., Ospina-Tascon G. Monitoring the microcirculation in the critically ill patient: current methods and future approaches // Intensive Care Med. 2010. Vol. 36. P. 1813-1825.

40. Vallee F., Vallet B., Mathe O. et al. Central venous-to-arterial carbon dioxide difference: an additional target for goal-directed therapy in septic shock? // Intensive Care Med. 2008. Vol. 34. P. 2218-2225.

41. Sakr Y., Dubois M.J., De Backer D., Creteur J., Vincent J.L. Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock // Crit. Care Med. 2004. Vol. 32. P. 1825-1831.

42. van Beest P.A., Lont M.C., Holman N.D., et al. Central venous-arterial pCO2 difference as a tool in resuscitation of septic patients // Intensive Care Med. 2013. Vol. 39. P. 1034-1039.

43. Ospina-Tascon G.A., Umana M., Bermudez W.F., Bautista- Rincon D.F. et al. Can venous-to-arterial carbon dioxide differences reflect microcirculatory alterations in patients with septic shock? // Intensive Care Med. 2015. Vol. 42. P. 211-221.

44. GuarracinoF.,BaldassarriR.,PinskyM.R.Pathophysiological determinants of cardiovascular dysfunction in septic shock // Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine, Springer International Publishing AG Switzerland, 2016.

45. Lanspa M.J., Pittman J.E., Hirshberg E.L. et al. Association of left ventricular longitudinal strain with central venous oxygen saturation and serum lactate in patients with early severe sepsis and septic shock // Crit. Care. 2015. Vol. 19. P. 304.

46. Черешнев В.А., Гусев Е. Ю. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления // Мед. имму- нология. 2012. Т. 14. No 1-2. С. 9-20.

47. Simpson S.Q. New sepsis criteria: a change we should not make // Chest. 2016.

48. Sims C.R., Nguyen T.C., Mayeux P.R. Could biomarkers direct therapy for the septic patient? // J Pharmacol Exp Ther. 2016.

49. Keshet R., Boursi B., Maoz R. et al. Diagnostic and prognostic significance of serum C-reactive protein levels in patients admitted to the department of medicine // Am. J. Med. Sci. 2009. Vol. 337 (4). P. 248-255.

50. Vincent J.L., Donadello K., Schmit X. Biomarkers in the critically ill patient: C-reactive protein // Crit. Care Clin. 2011. Vol. 27 (2). P. 241-251.

51. Schmit X., Vincent J.L. The time course of blood C-reactive protein concentrations in relation to the response to initial antimicrobial // Infection. 2008. Vol. 36 (3). P. 213-219.

52. Domenech V.S., Nylen E.S., White J.C. et al. Calcitonin gene-related peptide expression in sepsis: postulation of microbial infection-specific response elements within the calcitonin I gene promoter // J. Investig. Med. 2001. Vol. 49 (6). P. 514- 521.

53. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Тест на прокальцитонин: алгоритмы применения и новые возможности: пособие для врачей. М.: Изд-во науч. центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. 2008. 74 с.

54. Muller F., Christ-Crain M., Bregenzer T. et al. Procalcitonin levels predict bacteremia in patients with community-acquired pneumonia: a prospective cohort trial // Chest. 2010. Vol. 138 (1). P. 121-129.