Генетические факторы болевой чувствительности

Резюме

Большое число заболеваний ассоциировано c болевыми ощущениями, снижающими качество жизни многих людей. На восприятие боли влияют многие причины, в том числе пол, возраст, этническая принадлежность и генетические факторы. В этом обзоре мы рассматриваем моногенные и мультифакторальные факторы, имеющие отношение к механизмам восприятия боли.

Ключевые слова:генетика болевой чувствительности, Nav1.7, SCN9A, наследственная сенсорная и автономная нейропатия

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 3. С. 6-12.

Статья поступила в редакцию: 01.07.2016. Принята в печать: 15.08.2016.

Способность ощущать и распознавать болевые стимулы (ноцицепция) относится к фундаментальным адаптивным свойствам организма. Ноцицепция позволяет распознавать внешние повреждения и ощущать неблагополучие со стороны внутренних органов, а также формировать поведение, направленное на избегание повреждения или травмоопасных ситуаций. Поэтому способность ощущать боль, безусловно, является защитным качеством, выраженность которого зависит от большого числа средовых и наследственных факторов. В настоящее время вопрос о соотношении вклада генетических и негенетических влияний в перцепцию боли человеком изучен недостаточно. Полученные на мышиных моделях экспериментальные данные показывают, что генетические факторы ответственны за 28-76% индивидуальной вариабельности в восприятии боли и чувствительности к анестезии [1].

Ощущение боли обычно возникает в периферических нейронах, которые также называются ноцицептивными. Эти нейроны передают ноцицептивные сигналы от периферических нейронов к центральным. Изменения как в центральных, так и в периферических нейронах могут способствовать расстройству болевой чувствительности. Одним из механизмов, который приводит к повышению болевой чувствительности, является изменение электрической возбудимости нейронов, которое определяется функционированием потенциал-зависимых натриевых каналов. Хотя изменения возбудимости нейронов на любом уровне может привести к изменению болевой чувствительности, подавляющее большинство исследований сосредоточено на изучении ионных токов и ионных каналов в периферических чувствительных нейронах. В моделях болевой чувствительности было показано, что многие типы ионных каналов, медиаторов и рецепторов принимают участие в обеспечении ноцицепции и при ее расстройствах.

Развитие стойкого болевого синдрома в ответ на какое-либо воздействие или травму также может стать самостоятельным повреждающим фактором, существенно снижающим качество жизни. По современным оценкам, каждый шестой взрослый страдает от состояний, связанных с хроническими болями [2]. В связи с тем что эффективность существующей терапии ограничена, около 50% больных не достигают полной ремиссии [3]. Поэтому разработка новых аналгезирующих средств с минимальными побочными эффектами до настоящего времени является актуальным вопросом современной медицины.

1. Наследственные гипералгезии

В отличие от приобретенных (вторичных) болей, развивающихся вследствие более или менее очевидного повреждения, природа семейных болевых синдромов длительное время оставалась неизвестной. Болезнь Митчела, или первичная эритромелалгия (MIM#133020), характеризуется периодическим покраснением и развитием жгучих болей в конечностях (особенно в дистальных отделах), которые провоцируются физической нагрузкой или перегреванием, иногда боли и покраснения распространяются на кончик носа или на мочку уха [4]. Как правило, охлаждение конечностей (например, погружение в холодную воду) купирует болевой синдром. Заболевание манифестирует в детском или в подростковом возрасте, а область поражения может оставаться стабильной или расширяться с течением времени, в редких случаях охватывая почти всю поверхность тела [4, 5]. Данных о распространенности этого состояния в России нет, но имеются публикации о частоте 0,36-2:100 000 населения в Швеции и Норвегии [6].

В 2001 г. Drenth и соавт. на материалах 5 семей с первичной эритромелалгией картировали область 2q31-q32, а Yang и соавт. в 2004 г. в этом регионе генома идентифицировали ген SCN9A и выявили первые мутации, ответственные за заболевание [7, 8].

Ген кодирует SCN9A альфа-субъединицу потенциал-зависимого тетродотоксин-чувствительного (ТТХ) натриевого канала Nav1.7, который преимущественно экспрессируется в ноцицептивных нейронах малого диаметра, при этом его экспрессия усиливается при воспалении [4, 6]. Этот канал играет центральную роль при передаче болевых стимулов от периферических нейронов в центральную нервную систему. Подобно другим потенциал- зависимым натриевым каналам, белок Nav1.7 имеет сложную структуру из 4 доменов DI-DIV, каждый из которых представлен 6 трансмембранными субъединицами S1-S6 (рис. 1) [4]. В закрытом состоянии этот канал характеризуется медленной инактивацией, благодаря которой его деполяризация может быть активирована в ответ на низкоамплитудные медленные деполяризующие стимулы, близкие к потенциалу покоя. К настоящему времени известны более 70 мутаций в гене SCN9A, но только около 20 из них приводят к развитию первичной эритромелалгии [6, 8]. В экспериментальных исследованиях было показано, что все эти генетические варианты представлены миссенс-мутациями, реализующимися по сходному механизму усиления функции канала Nav1.7. Различными путями (через смещение активации в сторону гиперполяризации, инактивации в сторону деполяризованного потенциала, замедление инактивации и т.д.) эти замены приводят к облегчению возникновения потенциала действия в ноцицептивных нейронах и их гиперактивации, а следовательно, к возникновению болевых сигналов [8].

Рис. 1. Схематическая структура альфа- субъединицы потенциал- зависимых натриевых каналов (по [20], с изменениями) Белок Na-канала организован в 4 гомологичных домена (DI-DIV), каждый из которых состоит из 6 трансмембранных сегментов (S1-S6, темно- серым цветом выделен сегмент S4 - положительно заряженный сенсор мембранного потенциала). Терминальные N- и C-домены белка и петли (L1-L3), связывающие между собой домены, локализованы в цитоплазме и содержат большое число сайтов связывания для различных регуляторных цитоплазматических белков.

Более мягкие мутации (но сохраняющие основную направленность усиления функции) могут проявляться в более старшем возрасте. Эритромелалгия, возникающая у взрослых, может проявляться синдромом пароксизмальных дистальных болями в конечностях (MIM #167400), изолированно или в сочетании с синдромом аноректальных болей, сопровождаться проявлениями автономной дисфункции.

И при детских, и при взрослых вариантах манифестации эритромелалгии в семейных случаях прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования с равным поражением обоих полов и 50% вероятностью передачи заболевания потомкам [4, 5]. Отягощенный семейный анамнез помогает поставить верный диагноз. Однако в изолированных случаях нет клинических или биохимических маркеров, позволяющих убедительно различить первичную и вторичную эритромелалгию, развивающуюся вследствие трофических нарушений в тканях, васкулопатий, миелопролиферативных заболеваний, ревматологических заболеваний, повышенной агрегации тромбоцитов в дистальных артериолах, токсических (яды, некоторые лекарственные препараты) и инфекционных (Poxvirus) полинейропатий [4, 5, 8]. Поэтому ДНК- диагностика мутаций в гене SCN9A является важным инструментом дифференциальной диагностики первичных и вторичных хронических болевых синдромов.

Большинство случаев первичной эритромелалгии резистентны к фармакологической терапии, и ответ на терапию очень разнится у носителей различных мутаций. Недавние исследования показали, что низкая эффективность терапии объясняется генетически обусловленными конформационными изменениями белка Nav1.7 в области сайта связывания с местными анестетиками [8]. Из группы блокаторов натриевых каналов только лидокаин был эффективен у 55% пациентов, но его терапевтическое окно сильно сужается ри- ском развития побочных эффектов со стороны когнитивных и моторных функций и нарушений ритма сердца [8]. Для носителей мутации p.V872G была показана эффективность мексилетина, а в семьях с мутациями p.V400M и p.I848T зна- чимое улучшение приносил антиэпилептический препарат карбамазепин [8]. В настоящее время проводятся клинические испытания новых селективных блокаторов Nav1.7, направленных на модуляцию работы канала Nav1.7 и учитывающих специфику вызываемых мутациями конформационных изменений [8].

2. Врожденная нечувствительность к боли

Врожденная нечувствительность к боли (MIM#243000) - редкое аутосомно-рецессивное состояние, которое характеризуется отсутствием восприятия болевых стимулов как из внешней среды, так и со стороны внутренних органов [4]. Это приводит к тому, что дети не могут сформировать защитное поведение, не избегают самоповреждения, а также не испытывают болевых ощущений при остром неблагополучии со стороны внутренних органов, что может стать причиной жизнеугрожающих состояний. У большинства пациентов наблюдается также гипо- или аносмия, однако остальные показатели деятельности нервной системы (интеллект, другие виды чувствительности и автономная регуляции, а также неврологический статус) не страдают. Это состояние встречается чрезвычайно редко, но точная распространенность его неизвестна.

В 2006 г. Cox и соавт. выявили и описали генетический дефект в нескольких родословных из Северного Пакистана, в которых некоторые члены семьи никогда не испытывали болевых ощущений [9]. Во всех случаях причиной заболевания оказались мутации в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии в гене SCN9A, который отвечает также за синдром первичной эритромелалгии. Функционально все мутации представляли преждевременные стоп-кодоны в разных участках гена, что приводило к преждевременной остановке транскрипции [4, 9, 10]. Гетерозиготные носители этих мутаций имели нормальную болевую чувствительность. Однако у детей, унаследовавших по 2 нонсенс-мутации от своих родителей, полностью отсутствовали альфа-субъединицы натриевого канала Nav1.7 и наблюдалась врожденная аналгезия.

Клинический и генетический полиморфизм врожденной нечувствительности к боли шире, чем полагали вначале. Был описан необычный вариант частичной потери болевой чувствительности у девочки 9 лет с признаками сенсорной и автономной нейропатии и двумя мутациями в гене SCN9A, причем одна из них была классической, ведущей к предотвращению синтеза измененного канала (потере аллеля), а другая - миссенс-мутация p.C1719R [11].

Существует группа генетически детерминированных заболеваний - наследственные автономные и сенсорные нейропатии (Hereditary sensory and authonomic neuropathy, HSAN I, II, III и V типов), основными признаками которых являются нарушения болевой и других видов чувствительности (чаще аналгезии, но при некоторых формах - гипералгезии), трофические расстройства в дистальных отделах конечностей и вариабельное вовлечение центральной нервной системы - от нормально развитых высших психических функций до явной умственной отсталости (см. таблицу) [4].

Наиболее ярко врожденная аналгезия выражена при автономной нейропатии IV типа (HSAN IV) [4]. Это аутосомно-рецессивная форма потери болевой чувствительности, ассоциированная с ангидрозом (Congenital insensitivity to pain with anhydrosis, CIPA, MIM#26800), которая развивается в результате мутаций в гене NTRK1 [4, 12]. Заболевание является исключительно редким - его встречаемость оценивается как 1:125 млн новорожденных [13].

Ген NTRK1 кодирует рецептор к одному из факторов роста нервов - нейротрофической тирозинкиназе (TRK) [12]. Этот ген относится к семейству онкогенов, он также ответственен за предрасположенность к медуллярному раку щитовидной железы, который развивается спорадически или в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (MEN2) [4]. Мутации в этом гене, приводящие к потере болевой чувствительности, реализуются по типу потери функции. Нейротрофическая тирозинкиназа (НТК) регулирует выживаемость ноцицептивных и автономных сенсорных нейронов и принимает участие в контроле пролиферации других типов клеток [12, 13]. Поэтому мутации в гене, кодирующем рецептор к TRK, приводят к комплексу нарушений: афферентной соматической болевой и температурной чувствительности, нарушению автономной симпатической и центральной нервной системы, а также нарушению реципрокных взаимодействий между иммунной и нервной системами [13]. Клинический спектр проявлений включает не только признаки автономной дисфункции и отсутствия болевой чувствительности, но и нарушение работы потовых желез (ангидроз), в некоторых случаях - умственную отсталость, снижение иммунитета и предрасположенность к инфекциям, а также нарушение консолидации костной ткани при переломах, что, учитывая нарушенные навыки самосохранения у детей, является важной клинической проблемой [13].

К настоящему времени описаны еще несколько семей с врожденными аналгезиями, при которых не выявлены мутации в известных генах, ответственных за автономную и сенсорную нейропатию, где характер родословной не исключает доминантного характера заболевания (MIM%147430), но ген (или гены), ответственные за эти формы, еще не идентифицированы [4].

Лечение при наследственных аналгезиях остается симптоматическим, оно направлено главным образом на выявление имеющейся органной дисфункции или травм и их своевременное лечение. При переломах, которые часты у таких пациентов, рекомендуется раннее хирургическое лечение. Несмотря на врожденную аналгезию, психологический стресс, связанный с хирургическим вмешательством, может привести к гемодинамической нестабильности, поэтому седация при выполнении операций обязательна [13]. Кроме того, необходимо учитывать высокий риск злокачественной гипертермии, связанной с нарушенной терморегуляцией [13].

3. Генетические детерминанты индивидуальной вариабельности болевой чувствительности

Синдромы локальных и распространенных хронических болей широко распространены в популяции, существует наследственная предрасположенность к развитию синдрома хронических болей независимо от места локализации [14].

Интенсивность переживания боли и жалобы на боль в клинических условиях существенно варьируют. Эта межиндивидуальная вариабельность во многом складывается из комплексного взаимодействия внешних (средовых) и внутренних (генетических) факторов. Было показано, что самооценка интенсивности боли и форма реагирования зависят от социокультурных особенностей, а также от предыдущего опыта переживания травмы или боли [15]. Раса, этническая принадлежность и пол также влияют на переживание и самоотчет о болевых ощущениях. Например, афро- и латиноамериканцы в сходных клинических ситуациях описывают более выраженные болевые ощущения, чем белые, а женщины описывают более сильные болевые ощущения, чем мужчины [16]. Однако даже если отвлечься от основных антропометрических показателей (а большинство из них имеют генетическую природу), вариабельность в переживании болевых ощущений весьма сильно варьирует. В настоящее время большое число исследований посвящено изучению вклада частых популяционных полиморфизмов (SNP) или их сцепленно наследуемых комбинаций (гаплотип) в генах, имеющих отношение к болевой чувствительности, болевому порогу и ответе на болевые стимулы.

Один из наиболее активно изучаемых кандидатов - ген COMT, кодирующий катехоламин-О- метилтрансферазу, которая принимает участие в инактивации допамина, передаче адренергических сигналов и ассоциирована с выраженностью болевых реакций [16]. В этом гене были выявлены различные SNP, которые коррелируют с активностью фермента и повышением или снижением болевой чувствительности при мышечных и скелетных болях, а также при синдроме болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустава [1, 16]. Полиморфизмы гена OPRM1, которые кодируют опиатные рецепторы μ-типа, существенно влияют не только на болевую чувствительность, но и на эффективность опиоидных анальгетиков [16]. Аналогичные эффекты были показаны для некоторых SNP в гене MC1R, кодирующем рецептор к меланокортину-1 [16]. Существенный вклад в болевую чувствительность вносят также полиморфизмы в генах, кодирующих белки нейротрансмиттерных каскадов: GCH1 (GTP-циклогидролаза 1), SLC6A4 (транспортер серотонина), ADRB2 (β2-адренорецептор), HTR2A (серотониновый рецептор 2А) и т.д. [16]. Например, в нескольких независимых исследованиях было показано, что наличие одного из полиморфизмов в гене GCH1 оказывает защитное влияние в отношении послеоперационного болевого синдрома [16, 17]. У носителей этого SNP снижена активность GTP-циклогидролазы-1, что приводит к снижению синтеза тетрагидробиоптерина (ВН4) и ассоциировано с субъективным восприятием меньшего уровня боли, а также меньшей потребностью в обезболивании при онкологических заболеваниях [18, 19].

В настоящее время для нескольких десятков генов известны полиморфизмы, значимо влияющие на болевую чувствительность как в норме, так и в клинических условиях, а также на эффективность аналгезирующей терапии (рис. 2) [17]. По- лиморфизмы в генах COMT, MC1R и OPRM1 ассоциированы с резистентностью к местным анестетикам, а некоторые варианты в генах COMT и MC1R приводят к низкой чувствительности к морфину [16]. Известны аллельные формы генов CYP2D6 и ABCB1, связанные с высоким риском побочных эффектов при приеме наркотических анальгетиков [16].

Рис. 2. Представленность некоторых генов, ответственных за ноцицепцию и эффективность лекарственной аналгезии, в геноме

Заключение

Боль является наиболее часто отмечаемым симптомом при большинстве соматических заболеваний, и выраженность болевых ощущений может существенно влиять на своевременность диагностики, оценку эффективности лечения и качества жизни. Изучение роли каналов Nav1.1-Nav1.11 в развитии моногенных расстройств болевой чувствительности легли в основу разработки таргетной аналгезии, блокирующей специфические изоформы натриевых каналов и положили начало работам в области геноспецифическому лечению и генотерапии боли [20-23].

Несмотря на то что экспериментальные исследования на животных выявили большое число ноцицептивных генов-кандидатов, только немногие из них оказались значимыми для восприятия боли человеком. Большое количество данных о генетике восприятия боли в популяции было получено в результате полногеномных ассоциативных исследований (GWAS - genome-wide association study) [16, 17]. Однако в отличие от выявления редких мутаций при моногенных заболевания, клиническое использовать GWAS-ассоциации и расчетные относительные риски, полученные на больших когортах населения, в настоящее время затруднительно. Гораздо большее практическое значение имеют частые SNP, которые оказывают модулирующее влияние на чувствительность к анальгетикам. Общее направление исследований в области генетики боли в долгосрочной перспективе - оценка индивидуальных рисков развития острых и хронических болевых синдромов и персонализация их купирования.

Литература

1. Diatchenko L., Slade G, Nackley A., et al. Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet. 2005; Vol. 14: 135-43.

2. Mаntyselkа P.T., Turunen J.H., Ahonen R.S., Kumpusalo E.A. Chronic pain and poor self-rated health. JAMA. 2003; Vol. 290: 2435-442.

3. Stewart W.F., Ricci J.A., Chee E., Morganstein D., Lipton R. Lost productive time and cost due to common pain conditions in the US workforce. JAMA. 2003; Vol. 290: 2443-454.

4. OMIM. On-line Mendelian Inheritance in Men: www.omim.org.

5. Waxman S.G., Dib-Hajj S.D. Erythromelalgia: a hereditary pain syndrome enters the molecular era. Ann Neurol. 2005; Vol. 57: 785-8.

6. Tang Z., Chen Z., Tang B., et al. Primary erythromelalgia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015; Vol. 10: 127.

7. Drenth J.P.H., Finley W.H., Breedveld G.J., et al. The primary erythermalgia-susceptibility gene is located on chromosome 2q31-32. Am J Hum Genet. 2001. Vol. 68: 1277-82.

8. Yang Y., Wang Y., Li S., Xu Z., et al. Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. J Med Genet. 2004; Vol. 41: 171-4.

9. Cox J.J., Reimann F., Nicholas A.K., Thornton G., Roberts E., et al. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature. 2006; Vol. 444: 894-8.

10. Kurban M., Wajid M., Shimomura Y., et al. A Nonsense Mutation in the SCN9A Gene in Congenital Insensitivity to Pain. Dermatology. 2010; Vol. 221 (2): 179-83.

11. Staud R., Price D.D., Janicke D., et al. Two Novel Mutations of SCN9A (Nav1.7) are Associated with Partial Congenital Insensitivity to Pain. Eur J Pain. 2011; Vol. 15 (3): 223-30.

12. Miranda C., Di Virgilio M., Selleri S., et al. Novel Pathogenic Mechanisms of Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis Genetic Disorder Unveiled by Functional Analysis of Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase Type 1/Nerve Growth Factor Receptor Mutations. J Biol Chem. 2002; Vol. 277 (8): 6455-62.

13. Pеrez-Lоpez L.M, M. Cabrera-Gonzаlez, D. Gutiеrrez- de la Iglesia, et al. Update Review and Clinical Presentation in Congenital Insensitivity to Pain and Anhidrosis. Case Rep Pediatr. 2015; Vol. 2015: 589852. Published online 2015 October 22. doi: 10.1155/2015/589852.

14. Holliday K.L., McBeth J. Genetic Basis of Pain Variability: Recent Advances. Curr Rheumatol Rep. 2011; Vol. 13 (6): 521-7.

15. Dorner T.E., Muckenhuber J., Stronegger W.J., et al. The impact of socio-economic status on pain and the perception of disability due to pain. Eur J Pain. 2011; Vol. 15 (1): 103-9.

16. Young E.E., Lariviere W.R., and Belfer I. Genetic Basis of Pain Variability: Recent Advances. J Med Genet. 2012; Vol. 49 (1): 1-9. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100386.

17. Ruau D., Dudley J.T., Chen R., et al. Integrative Approach to Pain Genetics Identifies Pain Sensitivity Loci across Diseases. PLoS Comput Biol. Vol. 8 (6): e1002538. doi:10.1371/journal. pcbi.1002538.

18. Kim D.H., Dai F., Belfer I., et al. Polymorphic variation of the guanosine triphosphate cyclohydrolase 1 gene predicts outcome in patients undergoing surgical treatment for lumbar degenerative disc disease. Spine (Phila Pa 1976). 2010; Vol. 35 (21): 1909-14. [PubMed: 20838263]

19. Doehring A., Freynhagen R., Griessinger N, et al. Cross- sectional assessment of the consequences of a GTP cyclohydrolase 1 haplotype for specialized tertiary outpatient pain care. Clin J Pain. 2009; Vol. 25 (9):781-5.

20. Cummins T.R., Sheets P.L, Waxman S.G. The roles of sodium channels in nociception: implications for mechanisms of pain. Pain. 2007; Vol. 131 (3): 243-57.

21. Goldberg Y.P., Pimstone S.N., Namdari R., et al. Human Mendelian pain disorders: a key to discovery and validation of novel analgesics. Clin Genet. 2012; Vol. 82 (4): 367-7.

22. Emery E.C., Luiz A.P., Wood J.N. Nav1.7 and other voltage-gated sodium channels as drug targets for pain relief. Expert Opin Ther Targets. 2016; Vol. 20 (8): 975-83. doi: 10.1517/14728222.2016.1162295.

23. Majima T., Funahashi Y., Takai S., et al. Herpes Simplex Virus Vector-Mediated Gene Delivery of Poreless TRPV1 Channels Reduces Bladder Overactivity and Nociception in Rats. Hum Gene Ther. 2015; Vol. 26 (11): 734-42. doi: 10.1089/hum.2015.026.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»