Системная коллагенопатия: cосудистый тип синдрома Элерса-Данло с успешной двусторонней последовательной торакоскопической плеврэктомией

Резюме

Системные коллагенопатии - группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением синтеза и/или распада коллагена и проявляющихся нарушением эластических свойств соединительнотканных структур кожи, скелета, сосудов, клапанов сердца, легких, кишечника и других внутренних органов. Хирургическое лечение проявлений заболевания зачастую связано с высоким риском рецидивов и послеоперационных осложнений. В статье представлен пример успешного этапного хирургического лечения у пациента с сосудистым типом синдрома Элерса-Данло и рецидивирующим спонтанным пневмотораксом. Диагноз был подтвержден молекулярно-генетическими методами: выявлена мутация p.Gly939Asp в гене COL3A1 в гетерозиготном состоянии. Первым этапом больному были выполнены торакоскопическая сублобарная резекция верхней доли левого легкого и субтотальная париетальная плеврэктомия. Однако пациенту потребовалось дальнейшее хирургическое лечение в связи с развитием спонтанного пневмоторакса справа. В статье обсуждаются важность своевременной этиологической диагностики заболевания, а также необходимость регулярной оценки состояния бронхолегочной системы после хирургического лечения, особенно у пациентов высокого риска. 

Ключевые слова:спонтанный пневмоторакс, наследственные дисплазии соединительной ткани, синдром Элерса-Данло, плеврэктомия, коллаген, COL3A1, ДНК-диагностика

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2017. № 4. С. 51-58.

DOI: 10.24411/2308-1198-2017-00007

Статья поступила в редакцию: 01.07.2017. Принята в печать: 10.10.2017. 

Перечень сокращений

АД - аутосомно-доминантный тип наследования
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
НДСТ - наследственные дисплазии соединительной ткани СЭД - синдром Элерса-Данло
СП - спонтанный пневмоторакс
siRNA (small interfering RNA) - малые интерферирующие РНК

__________________________________________________________________________________________________________ 

Вторичный (рецидивирующий) спонтанный пневмоторакс (СП) является характерным осложнением наследственных системных заболеваний соединительной ткани, главным образом синдромов Марфана и Элерса-Данло [1-3]. Синдром Элерса-Данло (СЭД) - клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, связанная с наследственными нарушениями синтеза и распада коллагена. Частота всех форм составляет 1:25 000-1:10 000 населения, при этом на долю СЭД IV, или сосудистого, типа (MIM 130050) приходится около 5-10% (1:250 000-1:100 000 населения), однако гиподиагностика может быть причиной недооценки истинной распространенности этого заболевания [4]. Причиной сосудистого типа СЭД являются мутации в гене коллагена III типа (COL3A1) [5]. Заболевание является полиорганным и жизнеугрожающим вследствие риска разрыва стенок сосудов среднего и крупного калибра, а также стенок полых органов (кишечник, матка, мочевой пузырь). Продолжительность жизни значительно снижена: при естественном течении заболевания выживаемость к 50 годам не превышает 50% [4, 5]. Сосудистый тип СЭД обычно диагностируется после разрыва сосуда (65,4%) или органа (30,1%) либо уже при патологоанатомическом исследовании. Из патологии бронхолегочной системы у этой группы больных часто отмечают множественные буллы в легких, панлобулярную эмфизему, рецидивирующие легочные кровотечения и кровохарканье, спонтанный гемоторакс, трахеобронхомегалию и бронхоэктазы [2]. По данным Katsuhiko Hatake и соавт., в японской выборке больных с СЭД IV типа СП был весьма распространенным симптомом [6]. Описаны случаи смерти больных с сосудистым типом СЭД вследствие рецидива СП [7].

Своевременная диагностика СЭД очень важна, учитывая риски пери- и постоперативных осложнений у этой категории пациентов. Прицельное клиническое обследование на этапе предоперационной подготовки позволяет выявить больных с наследственной дисплазией соединительной ткани (НДСТ), у которых очень высок риск таких грозных осложнений, как массивные внутриплевральные кровотечения, фиксированный коллапс легкого, непереносимость однолегочной вентиляции, рецидивы СП.

Клиническая диагностика СЭД основана на Вильфраншских критериях 1998 г. [9]. Большие диагностические критерии включают случаи разрыва стенок сосудов, стенок полых органов (кишечник, мочевой пузырь, матка), обширные кровоподтеки и повышенную ранимость кожи, тонкую, просвечивающую кожу, наличие аналогичных заболеваний в семье, характерное лицо. К малым диагностическим критериям относятся пневмотракс/пневмогидроторакс, артериовенозные каротидно-кавернозные фистулы, аневризмы сосудов, преждевременное старение конечностей (акрогерия), гипермобильность мелких и средних суставов, разрыв сухожилий и мышц, эквиноварусная деформация стоп, ранняя варикозная болезнь, ретракция (оседание) десен или их недоразвитие, внезапная смерть близких родственников. У больных с этим типом СЭД нередко отмечается характерный лицевой фенотип (информативен у взрослых пациентов, у детей может быть не выражен): узкий нос, тонкие губы, натянутая кожа, впавшие щеки и экзофтальм, обусловленный снижением подкожно-жирового слоя. Выявление патогенных мутаций в гене α1-цепи коллагена III типа COL3A1 тоже является большим диагностическим критерием заболевания. Диагноз может быть подтвержден гистологически в культуре фибробластов кожи со сниженным содержанием коллагена III типа.

В отечественной литературе мы не обнаружили описания случаев хирургического лечения пневмоторакса у пациентов с генетически подтвержденным СЭД IV типа. В настоящей работе представлен пример работы мультидисциплинарной команды специалистов, обеспечивших успешное хирургическое лечение (этапную торакоскопическую плеврэктомию с обеих сторон по поводу рецидивирующего спонтанного пневмоторакса), медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностику пациента с сосудистым типом СЭД.

Клиническое наблюдение

Пациент В., 13 лет, был госпитализирован в торакальное отделение ФГБНУ "Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского" по поводу рецидивирующего спонтанного пневмоторакса слева.

Из анамнеза известно, что в 11 лет на фоне респираторной инфекции и сильного кашля возник спонтанный пневмоторакс слева. Госпитализирован в стационар по месту жительства, выполнено дренирование плевральной полости слева, в 12 лет был диагностирован рецидив левостороннего пневмоторакса. Родители пациента обратились в ФГБНУ "Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского", где были проведены комплексное обследование и подготовка к хирургическому лечению. Рентгенологически выявлены пневмоторакс слева и коллапс левого легкого (рис. 1А). Обнаружена булла 3×4 см с ровными четкими контурами, рекомендовано хирургическое лечение.

Рис. 1. Повторный рецидивирующий пневмоторакс. Особенности хирургической техники: А - пациент В., 13 лет, левосторонний пневмоторакс на рентгенограмме; Б - булла верхней доли левого легкого; В - участок верхней доли легкого прошит эндоскопическим степлером; Г - плеврэктомия 

Больной был проконсультирован врачом-генетиком. При осмотре были выявлены признаки дисплазии соединительной ткани (рис. 2А-Д): кожа гиперэластичная, тонкая, со множеством экхимозов (следов травматизации), "папиросными" рубцами, характерными стриями на груди; подкожные вены ясно видны под кожей грудной клетки и спины; выраженная гипермобильность суставов; искривление позвоночника, двустороннее плоскостопие; нёбо высокое, неправильный рост зубов; состояние после хирургической коррекции двусторонней паховой грыжи. Также отмечался характерный фенотип для сосудистого типа СЭД: узкий нос, тонкие губы, обусловленный снижением подкожно-жирового слоя. Семейный анамнез не отягощен, среди родственников случаев внезапной смерти, аневризм крупных сосудов, операций на сосудах, хронических заболеваний легких не припоминает.

Рис. 2. Особенности фенотипа пациента В., 13 лет, характерные для сосудистого типа синдрома Элерса-Данло: А, Б - гипермобильность суставов кистей; В - "папиросные рубцы" после травмы; Г - выраженная подкожная сосудистая сеть на спине; Д - следы травматизации (папиросные рубцы и экхимозы) на коленях и голенях 

С целью подтверждения диагноза, последующего медико-генетического консультирования семьи и оценки риска хирургических осложнений была разработана и выполнена ДНК-диагностика мутаций в гене COL3A1 методом прямого секвенирования по Сенгеру кодирующих участков и прилегающих интронных областей. Была выявлена замена c.2816G>A в 39-м экзоне гена COL3A1 в гетерозиготном состоянии (рис. 3), приводящая к аминокислотной замене p.Gly939Asp. Эта мутация была неоднократно описана в качестве причины СЭД IV типа и зарегистрирована в международной специализированной базе данных мутаций Ehlers-Danlos Syndrome Variant Database [9-12]. Таким образом, диагноз у пробанда молекулярно-генетическим и методами был подтвержден.

Окончательный диагноз:

Синдром Элерса-Данло IV тип, сосудистый тип. Эмфизема легких с преимущественным поражением верхних долей обоих легких. Рецидивирующий спонтанный пневмоторакс слева.

Техника хирургического вмешательства

После соответствующей предоперационной подготовки пациенту выполнены видеоторакоскопическая сублобарная резекция верхней доли левого легкого, субтотальная париетальная плеврэктомия (рис. 1Б-Г). Введен торакопорт в пятое межреберье слева по среднеключичной линии. При ревизии плевральная полость свободна от сращений. Выявлены буллы в проекции 1 сегмента. Левое легкое эмфизематозное. Установлены торакопорты в седьмое межреберье справа по задней подмышечной линии и в восьмое межреберье по средней подмышечной линии. При установке портов обращали внимание нежность и минимальное сопротивление тканей грудной клетки. Участок верхней доли с буллами прошит аппаратом EndoGia и отсечен. Проведена гидропрепаровка париетальной плевры от уровня II ребра до уровня VIII ребра от паравертебральной до среднеключичной линии. Коагуляционным крючком проведено рассечение костальной плевры в границах удаляемого участка. С помощью зажима удален фрагмент париетальной плевры 20×30 см (от уровня II до VIII ребра) с электрокоагуляцией плеврокостальных сращений. Обращали на себя внимание рыхлость и инъецированность сосудами париетальной плевры, плевра очень легко фрагментировалась. Установлены 2 дренажа в купол плевральной полости вдоль передней и задней поверхности легкого. Продолжительность хирургического вмешательства составила 120 мин, кровопотеря - не более 50 мл. Течение послеоперационного периода гладкое, пациент активизирован на 1-е сутки, выписан из отделения на 8-е сутки.

Рис. 4. Патоморфологиче- ские изменения и особенности гистоархи- тектоники ткани легкого пациента с сосудистым типом синдрома Элерса- Данло: А, Б - ткань легких с явлениями панацинар- ной эмфиземы: просвет альвеол неравномерно расширен (черные стрел- ки), межальвеолярные перегородки истончены, замыкательные пластинки с явлениями слабовы- раженной гипертрофии; встречаются участки частично спавшихся альвеол, чередующиеся с зонами нормальной и повышенной воздушно- сти (дистелектазы) (зеле- ные стрелки); окраска гематоксилином и эози- ном, ×100 (А), ×50 (Б); В - выявлены участки не- равномерно выраженного периваскулярного и пери- бронхиального склероза, отмечается очаговое из- менение архитектоники периферического сосуди- стого русла - избыточная васкуляризация (синяя стрелка), сосуды с явлениями полнокровия (окраска гематоксилином и эозином), ×100 (В) 

Через 1 мес после выписки у пациента на фоне физических нагрузок произошел спонтанный пневмоторакс справа, в связи с чем ему выполнены торакоскопическая сублобарная резекция булл и париетальная плеврэктомия справа. При ревизии в верхней доле в проекции 3-го сегмента выявлена булла, прилежащая легочная ткань инфильтрирована. Обращали на себя внимание истончение всех тканей, плевры, легочной паренхимы, повышенная кровоточивость. С помощью эндоскопического степлера проведена сублобарная резекция верхней доли правого легкого. Под париетальную плевру введен физиологический раствор, париетальная плевра удалена на протяжении от второго межреберья до VII ребра от средней ключичной до лопаточной линии. Установлены 2 дренажа в плевральную полость через 2 контрапертуры. Продолжительность операции составила 75 мин, крово- потеря - не более 50 мл. Послеоперационный период протекал гладко, пациент выписан из отделения на 8-е сутки.

Обсуждение

В течение жизни пациенты с клиническими проявлениями ДСТ (гипермобильность суставов, гиперэластичнось кожи, стрии, деформации грудной клетки, позвоночника, нижних конечностей, малые аномалии развития сердца, патология глаз, грыжи и т.п.) неоднократно могут нуждаться в разных типах хирургических вмешательств. Основными жизнеугрожающими осложнениями в этой группе больных являются рецидивирующие разрывы сосудов и полых органов, кровотечения, осложненная интубация при хирургических вмешательствах. Однако в отсутствие патогномоничных биомаркеров, при стертых и неспецифичных клинических проявлениях, клиническая диагностика ДСТ и оценка хирургических рисков только по фенотипическим особенностям очень субъективны. Поэтому "золотым стандартом" диагностики сосудистого типа СЭД является подтверждающая ДНК-диагностика - выявление мутаций в гене COL3A1. По нашим данным, этот случай является первым в России генетически подтвержденным наблюдением васкулярного типа СЭД.

Выявленная у пациента В. замена c.2816G>A находится в 39-м экзоне и приводит к появлению миссенс-мутации p.Gly939Asp, что нарушает критически важную последовательность повтора Gly-X-Y. Коллаген III типа принадлежит к гомотримерным фибриллярным коллагенам. Он формируется при сочетании трех мономеров (α-цепей) белка - предшественника протоколлагена. Последовательность аминокислот тройной спирали характеризуется повторами Gly-X-Y по- следовательностей, где X и Y часто представлены пролином и гидроксипролином. Для того чтобы обеспечить правильное связывание α-мономеров и стабильность коллагеновых волокон, не должно быть перерывов в повторах Gly-X-Y триплетов, и длина тройной спирали должна оставаться одинаковой для каждой α-цепи. Поэтому практически все мутации, приводящие к замене глицина на другую аминокислоту (как у описанного пациента), являются патогенными и приводят к снижению содержания коллагена III до 10-15% от нормы [10-12].

Другие мутации в гене COL3A1, при которых содержание нормального коллагена составляет >50%, ассоциированы с более мягким течением заболевания, более поздними сосудистыми осложнениями, отсутствием кишечных осложнений и лучшим долгосрочным прогнозом [13].

Патология бронхолегочной системы у лиц с ДСТ связана с нарушениями легочной архитектоники вследствие количественной или структурной недостаточности α1-цепи проколлагена III типа (рис. 4) [10]. Коллаген III типа больше всего представлен в коже, артериях, полых органах, что и определяет широту осложнений при сосудистом варианте СЭД. Непосредственной причиной возникновения первичного СП является буллезная эмфизема, при которой происходит разрыв субплевральных булл, чаще всего расположенных в области верхушек легких [2]. Частота развития буллезной эмфиземы и СП у пациентов с сосудистым типом СЭД составляет 16%, причем исследователи отмечают высокую вероятность последующего рецидива заболевания и послеоперационных осложнений [6]. Выраженный болевой синдром и быстрое развитие дыхательной недостаточности характерны для разрыва больших субплеврально расположенных эмфизематозных булл и поступления большого количества свободного воздуха в плевральную полость. Разрыв одной или нескольких мелких булл может протекать в стертой форме, выявляемой лишь при рентгенологическом исследовании. Длительное бессимптомное течение может быть связано с быстрой резорбцией небольших порций поступающего воздуха и приводить к прогрессированию хронического процесса. Сосудистые мальформации, слабость стенок кровеносных сосудов при ДСТ способствуют формированию аневризм и в случае их разрыва могут привести к обильным кровотечениям, опасным для жизни, часто завершающимся летальным исходом в молодом возрасте. Проведение искусственной вентиляции легких, курение, большие спортивные нагрузки, воспалительные заболевания легких значительно увеличивают вероятность развития первичного СП или его рецидивов. Своевременное выявление крупных булл, резекция пораженных участков легкого и модификация образа жизни поможет избежать жизнеугрожающих осложнений у пациентов с сосудистым типом СЭД.

Благодаря бурному развитию эндоскопической хирургии за последние два десятилетия торакоскопические операции признаны "золотым стандартом" в хирургическом лечении СП [14-16]. Однако, несмотря на, казалось бы, полностью отработанную методику торакоскопической плеврэктомии, на- личие у пациентов наследственной патологии соединительной ткани сопряжено с высоким риском развития периоперативных осложнений. Молекулярно-генетические исследования у больных с СП позволяют скорректировать тактику оперативного вмешательства и анестезиологического пособия. Также не стоит забывать, что у данной категории больных существует высокий риск развития СП с противоположной стороны. В представленном клиническом наблюдении мы наблюдали именно такое развитие заболевания, когда ребенок к возрасту 13 лет перенес рецидивы СП в обоих легких, а спон- танный пневмоторакс справа возник через 1 мес после выписки из стационара. В европейских рекомендациях по диагностике и лечению заболеваний аорты (2014) пациенты с НДСТ уже выделены в отдельную категорию больных, имеющих особенности при определении показаний к хирургическому вмешательству и хирургических рисков, хотя подобных рекомендаций для торакальных хирургов нами не найдено. Однако существуют рекомендации по анестезиологическому пособию для этой группы пациентов, которые следует учитывать [17], в частности высокую частоту низкой эффективности регионарной анестезии и повсеместную хрупкость стенок сосудов и окружающих тканей, чтобы избегать излишних травм и гематом в результате катетеризации, повышенного сдавления тканей при фиксации пациента. При интубации существует риск дислокации челюстных суставов, использование эндотрахеальной трубки малого диаметра меньше травмирует слизистую дыхательных путей, а лапароскопические вмешательства могут быть сопряжены с повышенным риском пневмоторакса вследствие высокого инспираторного давления [17].

Сбор семейного анамнеза и проведение ДНК- диагностики необходимы для подтверждения диагноза сосудистого типа СЭД. Лабораторное тестирование рекомендуется лицам, имеющим 2 диагностических симптома или более. Верификация генетической причины заболевания у пробанда позволяет провести подтверждающую, раннюю и пресимптоматическую диагностику заболевания (в том числе пренатальную, по запросу семьи) у всех родственников, доступных для обследования. Своевременное выявление носителей мутаций, даже в случае асимптомных и малосимптомных вариантов течения, позволит проводить своевременную первичную профилактику острого разрыва сосудов или органов. Для данной категории больных характерно прогредиентное течение патологического процесса, поэтому расположение мутации, тип генетического повреждения позволяют адекватно ориентировать врача на этапе планирования вмешательства с целью достижения максимально радикального результата хирургического лечения. Большинство предлагаемых подходов к лечению сосудистого типа СЭД носят, строго говоря, симптоматический характер. Однако в настоящее время разрабатывается новый подход к лечению, направленный на репрессию мутантного гена с использованием аллель-специфичных siRNA. Эффективность такого подхода уже была показана в культуре кожных фибробластов больного с васкулярным типом СЭД, что может служить основой для разработки максимально персонализированной этиологическая терапии этого заболевания [18].

Заключение

В данном клиническом наблюдении мы представили пример работы мультидисциплинарной команды (торакальные хирурги, генетики, трансфузиологи). Описанная хирургическая тактика, основанная на анализе результатов работы ряда ведущих клиник торакальной хирургии и большом коллективном опыте выполнения операций, как при очень простых, так и при очень сложных случаях пневмоторакса позволяет сделать торакоскопическую операцию простой и надежной, существенно уменьшить количество осложнений и рецидивов, даже у пациентов очень высокого риска, таких как больные с СЭД IV типа (сосудистого).

Подтвержденный диагноз сосудистого типа СЭД, как и почти любого системного заболевания, утяжеляет дальнейший прогноз даже при успешно выполненном хирургическом лечении и требует детального консультирования пациентов перед выпиской. В частности мы считаем важным более строго ограничивать дальнейшие физические нагрузки, режим питания и работы, помня, что высок риск не только рецидивов СП, но и спонтанных разрывов других полых органов (например, кишечника). Таким образом, необходимо динамическое наблюдение за пациентами в послеоперационном периоде с регулярными обследованиями и оценкой состояния легких, других полых органов и крупных сосудов. Аутосомно-доминантный тип наследования сосудистого типа СЭД позволяет ожидать накопления заболевания в семье, что требует проведения каскадного семейного скрининга. План динамического наблюдения и профи- лактики осложнений для родственников - носителей мутации в гене COL3A1 должен соответствовать программе мониторинга здоровья пробанда. 

Литература

1. Вершинина М.В., Гринберг Л.М., Нечаева Г.И. и др. Спонтанный пневмоторакс и дисплазия соединительной ткани: фенотипические особенности пациентов // Пульмонология. 2011. No 6. С. 43-47.

2. Kawabata Y., Watanabe A., Yamaguchi S. et al. Pleuro- pulmonary pathology of vascular Ehlers-Danlos syndrome: spontane- ous laceration, haematoma and fibrous nodules // Histopathology. 2010. Vol. 56. P. 944-950.

3. Шахназарова М.Д., Розинова Н.Н., Семячкина А.Н. Моногенные болезни соединительной ткани (синдромы Марфана и Элерса-Данло) и бронхолёгочная патология // Земский врач. 2010. No 3. С. 17-21.

4. Germain D.P. Ehlers-Danlos syndrome type IV // Orphanet J. Rare Dis. 2007. Vol. 2. P. 32.

5. Watanabe A., Shimada T. The vascular type of Ehlers-Danlos syndrome // J. Nippon Med. Sch. 2008. Vol. 75. P. 254-261.

6. Hatake K., Morimura Y., Kudo R. et al. Respiratory complications of Ehlers-Danlos syndrome type IV // Legal Med. 2013. Vol. 15. P. 23-27.

7. Geake J.B., Ritchey D.M., Burke J. et al. Sudden death in a young male with a recent pneumothorax: a case report // Eur. Respir. Rev. 2014. Vol. 23. P. 145-147. doi: 10.1183/09059180. 00004913.

8. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997 // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 77. P. 31-37.

9. URL: https://eds.gene.le.ac.uk.

10. Beridze N., Frishman W.H. Vascular Ehlers-Danlos syndrome: pathophysiology, diagnosis, and prevention and treatment of its complications // Cardiol. Rev. 2012. Vol. 20, N 1. P. 4-7. doi: 10.1097/CRD.0b013e3182342316.

11. Weerakkody R.A., Vandrovcova J., Kanonidou C. et al. Targeted next-generation sequencing makes new molecular diagnoses and expands genotype-phenotype relationship in Ehlers- Danlos syndrome // Genet. Med. 2016. Vol. 18, N 11. P. 1119- 1127.

12. McKenna C., Vandersteen A., Wakeling E. et al. Recognizing vascular Ehlers-Danlos syndrome (type IV) in the newborn // Clin. Dysmorphol. 2017. Vol. 26. P. 50-57.

13. Shalhub S., Black J.H., Cecchi A.C. et al. Molecular diagnosis in vascular Ehlers-Danlos syndrome predicts pattern of arterial involvement and outcomes // J. Vasc. Surg. 2014. Vol. 60, N 1. P. 160-9. doi:10.1016/j. jvs.2014.01.070 PMID:24650746.

14. Boutin C., Viallat J., Aelony Y. Practical Thoracoscopy. New York, Berlin, Heidelberg : Springer-Verlag, 1991. 107 p.

15. British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010 // Thorax. 2010. Vol. 65, suppl. 2. P. 18-31.

16. Kocaturk C., Gunluoglu M., Dicer I., Bedirahan M. Pleurodesis versus pleurectomy in case of primary spontaneous pneumo- thorax // Turk. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011. Vol. 20, N 3. P. 558-562.

17. WiesmannТ.,CastoriM.,MalfaitF.,WulfH.Recommendations for anesthesia and perioperative management in patients with Ehlers- Danlos syndrome(s) // Orphanet J. Rare Dis. 2014. Vol. 9. P. 109.

18. Muller G., Hansen U., Xu Z. et al. Allele-specific siRNA knockdown as a personalized treatment strategy for vascular Ehlers- Danlos syndrome in human fibroblasts // FASEB J. 2012. Vol. 26. P. 668-677. 

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»