Особенности хирургического и комплексного лечения пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

Резюме

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) - самые распространенные мезенхимальные опухоли пищеварительного тракта. В качестве основных лечебных опций при ГИСО можно выделить две: хирургическое лечение и таргетная терапия. Хирургическое лечение является единственным методом, дающим надежду на полное выздоровление пациентов с ГИСО. При местнораспространенных и метастатических формах ГИСО комбинация хирургического лечения и таргетной терапии позволяет добиваться улучшения отдаленных результатов лечения данной категории больных. 

Ключевые слова:гастроинтестинальные стромальные опухоли, хирургическое лечение, таргетная терапия

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2017. № 4. С. 85-91.

DOI: 10.24411/2308-1198-2017-00012

Статья поступила в редакцию: 15.09.2017. Принята в печать: 10.10.2017. 

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) - самые распространенные мезенхимальные опухоли пищеварительного тракта: на их долю приходится около 0,2% всех злокачественных новообразований этой локализации. Заболеваемость ГИСО составляет 1-1,5 случаев на 100 000 населения в год [1].

Чаще всего ГИСО диагностируют у людей в возрасте старше 60 лет, хотя они могут быть выявлены во всех возрастных группах, с одинаковой частотой встречаясь как у мужчин, так и у женщин [2]. ГИСО могут возникнуть в любом отделе пищеварительного тракта, однако чаще всего их выявляют в желудке (60%) и в тонкой кишке (20-30%).

Клинические признаки ГИСО крайне неспецифичны. Они могут протекать бессимптомно или сопровождаться такими клиническими признаками, как дискомфорт и боль в брюшной полости, раннее насыщение, анемия и желудочно-кишечное кровотечение [2].

В основе патогенеза большинства ГИСО лежит развитие мутаций в генах KIT и PDGFRA (около 80 и 10% случаев соответственно). Мутации в гене KIT чаще всего выявляются в 11-м и 9-м экзонах, значительно реже в 13-м и 17-м экзонах. Доказано, что ГИСО с мутацией в 9-м экзоне характеризуются преимущественно внежелудочной локализацией, агрессивным клиническим течением и сниженной чувствительностью к таргетной терапии [3-5]. В 10-15% случаев ГИСО не удается обнаружить мутаций в генах KIT и PDG- FRA, такая разновидность опухолей получила название "дикий" тип [6]. В основе патогенеза таких новообразований лежат более редкие генетические нарушения. Главным образом к ним относятся мутации в генах BRAF и группы KRAS, а также в гене SDHB, кодирующем фермент сукцинат дегидрогеназу [7, 8].

В качестве основных лечебных опций при ГИСО можно выделить две: хирургическое лечение и таргетная терапия. Стандартная химиотерапия обладает крайне низкой эффективностью. Согласно имеющимся данным, активность цитостатических агентов при ГИСО колеблется от 0 до 15%, в среднем составляя 5% [9].

Особенности лечения ГИСО различны в трех основных группах опухолей: локализованные, местнораспространенные и метастатические.

I. Локализованные гастроинтестинальные стромальные опухоли

Хирургическое лечение является единственным методом, дающим надежду на полное выздоровление у пациентов с локализованными формами ГИСО. Считается, что всем больным с опухолями размером >2 см должно быть предложено хирургическое лечение [10]. Однако даже после выполнения радикальных операций риск местного рецидивирования или прогрессирования составляет около 40-50% [11]. До внедрения в клиническую практику таргетной терапии 5-летняя общая выживаемость пациентов с ГИСО в различных центрах варьировала от 28 до 80% [12, 13].

Основным таргетным препаратом в лечении ГИСО является иматиниб мезилат. Он относится к группе низкомолекулярных ингибиторов ряда рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ и, конкурируя с АТФ за АТФ-связывающий домен рецептора KIT, препятствует фосфорилированию тирозиновых остатков внутриклеточных белков, блокируя внутриклеточную передачу сигнала [14].

Использование данного препарата в качестве адъювантной терапии у больных с высоким риском прогрессирования заболевания после радикально выполненных операций позволило увеличить как общую, так и безрецидивную выживаемость. В настоящее время стандартом лечения является прием иматиниба по 400 мг/сут в течение 3 лет после оперативного вмешательства [15, 16].

При выполнении оперативных вмешательств по поводу ГИСО необходимо соблюдать несколько принципов, позволяющих добиваться оптимальных результатов лечения. Прежде всего перед началом резекционного этапа необходимо уделить особое внимание ревизии брюшной полости. Особенно тщательно необходимо осмотреть печень, париетальную и висцеральную брюшину как наиболее частые сайты отдаленного метастазирования ГИСО.

Оперативное вмешательство должно быть радикальным и сопровождаться получением макро- и микроскопически негативного края резекции. Тактика ведения больных, в тех случаях, когда макроскопически операция была выполнена радикально, а микроскопически получен положительный край резекции, в настоящее время до конца не определена. Возможны 3 основных варианта ведения таких больных: повторная резекция, наблюдение и послеоперационное назначение иматиниба.

В работе A.M. Gouveia и соавт., посвященной влиянию состояния хирургического края резекции на прогноз течения заболевания, было показано, что частота местных рецидивов в группе пациен- тов, прооперированных в объеме R0, была существенно ниже, чем в группе R1 (9,0% по сравнению с 27,8%) [17]. Однако в другом крупном ретроспективном анализе, в который было включено 819 пациентов с ГИСО (у 8,8% из них получен микроскопически позитивный край резекции), показано, что частота безрецидивной выживаемости не различается в группах больных R0 и R1 независимо от назначения им таргетной терапии иматинибом при медиане наблюдения в течение 4 лет [18].

Оперативные вмешательства при ГИСО должны выполняться максимально прецизионно, чтобы избежать разрывов и повреждения капсулы опухоли. Разрыв капсулы опухоли является крайне неблагоприятным прогностическим фактором, который значительно увеличивает риск рецидива опухоли. По данным различных авторов, частота рецидивирования у пациентов с повреждением капсулы опухоли варьирует от 80 до 100%, причем с увеличением размеров удаляемой ГИСО риск повреждения ее капсулы только увеличивается [19, 20].

Для ГИСО не характерен инфильтративный рост с вовлечением в опухолевый процесс окружающих органов и тканей. Однако в ряде случаев опухоль может быть плотно фиксирована к окружающим органам и попытки отделить ее от этих структур могут привести к разрыву капсулы опухоли. При отсутствии отдаленных метастазов и возможности выполнения радикального вмешательства в таких ситуациях оправдано выполнение комбинированных операций с резекцией вовлеченных в процесс органов.

Лимфаденэктомия не является рутинным компонентом оперативных вмешательств при ГИСО. Это связано с тем, что частота лимфогенного метастазирования при данной патологии достаточно низка и ее выполнение не улучшает отдаленные результаты лечения.

Длительное время при хирургических вмешательствах по поводу ГИСО использовался только традиционный открытый доступ. Это было связано с тем, что при лапароскопическом варианте операции риск повреждения опухоли выше, что в свою очередь повышает риск развития перитонеальной диссеминации.

По мере развития лапароскопической хирургии, совершенствования техники и медицинского инструментария этот метод стал более широко внедряться в практику хирургического лечения ГИСО с использованием тех же принципов, что и в открытой хирургии. При лапароскопических манипуляциях тракция за опухоль зажимом недопустима в связи с риском разрыва ее капсулы. При удалении новообразования из брюшной полости оно должно быть помещено в пластиковый контейнер для уменьшения риска имплантационного метастазирования. При возникновении сомнений в радикальности выполняемой лапароскопической операции должна быть выполнена конверсия. При этом основным фактором, определяющим выбор данного доступа, долгое время был размер удаляемой опухоли [21]. Чаще всего лапароскопические резекции выполняли при гастроинтестинальных стромальных опухолях желудка размером до 5 см [10].

В дальнейшем в ряде исследований было доказано, что размер опухоли не является противопоказанием к выполнению лапароскопических операций, а использование малоинвазивной хирургии у таких больных позволяет получать удовлетворительные ближайшие и отдаленные результаты в сочетании с уменьшением послеоперационного койко-дня и облегчением послеоперационного периода [22, 23].

II. Местнораспространенные гастроинтестинальные стромальные опухоли

Когда ГИСО имеют большой размер, располагаются в анатомически труднодоступных зонах или имеют тесную связь с окружающими органами, начало лечения с хирургического этапа может привести к выполнению нерадикальной операции (резекция R2/R1, разрыв капсулы опухоли в процессе ее удаления) или к выполнению мультиорганной резекции с высоким риском послеоперационных осложнений и неудовлетворительными функциональными результатами.

В таких ситуациях решение вопроса о назначении таргентной терапии в неоадъювантном режиме вполне оправдано, так как это может уменьшить размер опухоли и вероятность повреждения ее капсулы во время удаления, выполнить органосохраняющее оперативное вмешательство. Обязательным критерием назначения неоадъювантной таргетной терапии является наличие морфологически доказанного диагноза, а также проведение молекулярно-генетического исследования с целью определения чувствительности опухоли к таргетным препаратам и режима их дозирования.

В настоящее время опубликованы данные нескольких исследований, позволяющие оценить эффективность данного подхода в лечении ГИСО. В работе M. Fiore и соавт. показано, что у 14 из 15 пациентов был получен ответ на проводимую терапию в виде уменьшения размеров опухоли, а безрецидивная выживаемость в течение 3 лет составила 77% [24].

A. Blesius и соавт. выделили из исследования BFR14 подгруппу из 25 больных с местнораспространенными ГИСО и проанализировали результаты их лечения. Ответ на проводимую таргетную терапию был получен в 60% случаев. У 9 больных, которым впоследствии были выполнены оперативные вмешательства, безрецидивная и общая выживаемость составили 67 и 89% соответственно [25].

В 2013 г. были представлены результаты исследования P. Rutkowski и соавт., в котором были проанализированы результаты лечения 161 больного с местнораспространенными ГИСО [26]. Всем пациентам проводили неоадъювантную таргет- ную терапию иматинибом в дозе 400 мг/сут. Лечение продолжалось либо до момента получения максимального ответа, либо до решения хирурга о возможности радикального удаления опухоли. Радикальные операции были выполнены в 83% случаев. При дальнейшем наблюдении за паци- ентами в течение 46 мес прогрессирование заболевания было диагностировано у 37 больных, однако только у 5 был выявлен местный рецидив ГИСО. Общая 5-летняя выживаемость составила 87% [26].

Продолжительность неоадъювантной таргентной терапии сильно различается в большинстве проведенных исследований. В настоящее время в качестве наиболее эффективного периода для проведения таргетной терапии выделен интервал от 4 до 12 мес с момента начала лечения. Как правило, в течение этого срока удается максимально уменьшить размеры опухоли с последующей стабилизацией заболевания и постепенным увеличением риска развития резистентности к иматинибу [27, 28]. Количество ответов на лечение в исследовании EORTC-STBSG (неоадъювантная терапия иматинибом в течение 40 нед) было значительно выше, чем в исследовании RTOG 0132 (неоадъювантная терапия иматинибом в течение 12 нед) [26, 29].

Прием иматиниба может быть безопасно закончен за сутки до планируемой операции и возобновлен сразу же после начала энтерального питания [30, 31]. Так как большинство пациентов, которым проводится неоадъювантное лечение, относятся к группе с высоким риском прогрессирования заболевания, все они являются кандидатами для проведения адъювантной таргетной терапии. Вопрос о сроках проведения адъювантного лечения при местнораспространенных ГИСО находится в процессе обсуждения: в качестве вариантов рассматривается возможность проведения лечения в течение 3 лет, либо, учитывая продолжительность ранее проведенной неоадъювантной терапии, уменьшать продолжительность адъювантного лечения на этот период.

III. Метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли

До внедрения таргетной терапии не существовало эффективных методов лечения диссеминированных форм ГИСО. Как следствие, оперативные вмешательства выполнялись либо как операции отчаяния, в связи с отсутствием других лечебных альтернатив, либо для разрешения таких хирургических осложнений, как кровотечение из опухоли или кишечная непроходимость. В этой когорте пациентов 2-летняя выживаемость составляла 41%, 5-летняя - 25%, а медиана выживаемости - около 19 мес [32].

С момента появления иматиниба этот препарат стал препаратом первой линии в лечение пациентов с диссеминированными и неоперабельными формами ГИСО. Стандартная дозировка составляет 400 мг/сут. Прием иматиниба должен быть постоянным, даже при полной резорбции опухоли, так как его отмена приводит к прогрессированию заболевания [33].

Доказано, что от половины до двух третей пациентов с диссеминированными формами ГИСО дают ответ на назначение таргетной терапии иматинибом с медианой безрецидивной выживаемости в течение 2 лет [33, 34]. Среднее время до получения ответа на лечение составляет около 3 мес [35].

Однако, несмотря на эффективность иматиниба, у 50% больных после 2 лет таргетной терапии к иматинибу развивается резистентность, что приводит к росту опухоли. Препараты второй и третьей линии, сунитиниб и регорафениб, обладают значительно меньшей эффективностью по сравнению с иматинибом. В связи с этим у пациентов с метастатическими формами ГИСО оправданы попытки хирургического лечения.

Как правило, циторедуктивные оперативные вмешательства при диссеминированных ГИСО включают удаление первичной опухоли в сочетании с резекцией печени и перитонэктомией. Оптимальным сроком для оперативного вмешательства является период максимального ответа опухоли на проводимую таргетную терапию, но до развития резистентности к проводимой терапии иматинибом. Средний интервал таргетной терапии в таких случаях составляет около 6-9 мес [36].

В ряде случаев хирургическое лечение может применяться и у больных с вторичной резистентностью к иматинибу. Можно выделить 2 основных варианта прогрессирования на фоне резистентности к иматинибу: ограниченное прогрессирование, когда определяется рост одного или нескольких опухолевых депозитов на фоне проводимой таргетной терапии, и системное прогрессирование, когда имеет место увеличение в размерах практически всех имеющихся опухолевых очагов.

Именно в группе с ограниченным прогрессированием на фоне терапии иматинибом можно получить достоверное улучшение результатов лечения за счет выполнения циторедуктивных операций, направленных на удаление опухолевых депозитов, в которых возникла вторичная мутация.

Работа C.P. Raut и соавт. была одной из первых, где оценивались возможности хирургического лечения метастатических форм ГИСО после проводимой таргетной терапии. В группу было включено 69 больных: у 23 была стабилизация на фоне лечения, у 32 - ограниченное прогрессирование и у 14 - выраженное прогрессирование. Выживаемость без прогрессирования в течение года после оперативного вмешательства составила 80, 33 и 0% в группах со стабилизацией заболевания, ограниченным и выраженным прогрессированием соответственно. Общая выживаемость в течение года после оперативного вмешательства составила 95, 86 и 0% соответственно [37].

Схожие результаты были получены в работе R.P. De Matteo и соавт., которая включает анализ лечения 40 пациентов с метастатическими ГИСО [38].

Таким образом, циторедуктивная хирургия показала свою эффективность и может применяться в группах пациентов со стабилизацией и ограниченным прогрессированием на фоне таргетной терапии иматинибом.

Заключение

Хирургическое лечение является методом выбора для лечения пациентов с первичными локализованными формами ГИСО. Если опухоль имеет местнораспространенный характер, показано предоперационное назначение иматиниба для уменьшения размеров опухоли и, как следствие, снижения уровня послеоперационных осложнений и летальности. При метастатических формах ГИСО оправдано начало лечения с назначения таргетной терапии. Циторедуктивные оперативные вмешательства могут выполняться в группах со стаби- лизацией или ограниченным прогрессированием на фоне проводимого лечения. 

Литература

1. Nilsson B., Bumming P., Meis-Kindblom J.M. et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era - a population- based study in western Sweden // Cancer. 2005. Vol. 103, N 4. P. 821-829.

2. Joensuu H., Hohenberger P., Corless C.L. Gastrointestinal stromal tumour // Lancet. 2013. Vol. 382. P. 973-983.

3. Кекеева Т.В., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. и др. Анализ мутаций гена kit при гастроинтестинальных стромальных опухолях // Рос. онкол. журн. 2009. No 5. C. 23-28.

4. Lux M.L., Rubin B.P., Biase T.L. et al. KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors // Am. J. Pathol. 2000. Vol. 156, N 3. P. 791-795.

5. Corless C.L., Schroeder A., Griffith D. et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 5357-5364.

6. Corless C.L., Fletcher J.A., Heinrich M.C. Biology of gastrointestinal stromal tumors // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 3813-3825.

7. Agaram N.P., Wong G.C., Guo T. et al. Novel V600E BRAF mutations in imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors // Genes Chromosomes Cancer. 2008. Vol. 47. P. 853-859.

8. Miranda C., Nucifora M., Molinari F. et al. KRAS and BRAF mutations predict primary resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumors // Clin. Cancer Res. 2012. Vol. 18, N 6. P. 1769-1776.

9. Копп М.В., Королева И.А. Мультидисциплинарный подход в диагностике и лечении гастроинтестинальных стромальных опухолей // Злокачественные опухоли. 2013. No 1. C. 15-27.

10. Demetri G.D., von Mehren M., Antonescu C.R. et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors // J. Natl Compr. Canc. Netw. 2010. Vol. 8, suppl. 2. P. 1-41.

11. Frankel T.L., Chang A.E., Wong S.L. Surgical options for localized and advanced gastrointestinal stromal tumors // J. Surg. Oncol. 2011. Vol. 104. P. 882-887.

12. DeMatteo R.P., Lewis J.J., Leung D. et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival // Ann. Surg. 2000. Vol. 231, N 1. P. 51-58.

13. Casper E.S. Gastrointestinal stromal tumors // Curr. Treat. Options Oncol. 2000. Vol. 1, N 3. P. 267-273.

14. Quek R., George S. Update on the treatment of gastrointestinal stromal tumors (GISTs): role of imatinib // Biologics Targets Ther. 2010. Vol. 4. P. 19-31.

15. Dematteo R.P., Ballman K.V., Antonescu C.R. et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1097-1104.

16. The ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2014. Vol. 25, suppl. 3. P. 21-26.

17. Gouveia A.M., Pimenta A.P., Capelinha A.F. et al. Surgical margin status and prognosis of gastrointestinal stromal tumor // World J. Surg. 2008. Vol. 32. P. 2375-2382.

18. McCarter M.D., Antonescu C.R., Ballman K.V. et al. Microscopically positive margins for primary gastrointestinal stromal tumors: analysis of risk factors and tumor recurrence // J. Am. Coll. Surg. 2012. Vol. 215, N 1. P. 53-59.

19. Hohenberger P., Ronellenfitsch U., Oladeji O. et al. Pattern of recurrence in patients with ruptured primary gastrointestinal stromal tumour // Br. J. Surg. 2010. Vol. 97. P. 1854-1859.

20. Reichardt P., Blay J.Y., Boukovinas I. et al. Adjuvant therapy in primary GIST: state-of-the-art // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. P. 2776-2781.

21. Goh B.K., Chow P.K., Chok A.Y. et al. Impact of the introduction of laparoscopic wedge resection as a surgical option for suspected small/medium-sized gastrointestinal stromal tumors of the stomach on perioperative and oncologic outcomes // World J. Surg. 2010. Vol. 34. P. 1847-1852.

22. Matthews B.D., Walsh R.M., Kercher K.W. et al. Laparoscopic vs open resection of gastric stromal tumors // Surg. Endosc. 2002. Vol. 16, N 5. P. 803-807.

23. Nguyen N.T., Jim J., Nguyen A. et al .Laparoscopic resection of gastric stromal tumor: a tailored approach // Am. Surg. 2003. Vol. 69. P. 946-950.

24. Fiore M., Palassini E., Fumagalli E. et al. Preoperative imatinib mesylate for unresectable or locally advanced primary gastrointestinal stromal tumors (GIST) // Eur. J. Surg. Oncol. 2009. Vol. 35. P. 739-745.

25. Blesius A., Cassier P.A., Bertucci F. et al. Neoadjuvant imatinib in patients with locally advanced non metastatic GIST in the prospective BFR14 trial // BMC Cancer. 2011. Vol. 11. P. 72.

26. Rutkowski P., Gronchi A., Hohenberger P. et al. Neoadjuvant imatinib in locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): the EORTC STBSG experience // Ann. Surg. Oncol. 2013. Vol. 20. P. 2937-2943.

27. Haller F., Detken S., Schulten H.J. et al. Surgical management after neoadjuvant imatinib therapy in gastrointestinal stromal tumours (GISTs) with respect to imatinib resistance caused by secondary KIT mutations // Ann. Surg. Oncol. 2007. Vol. 14, N 2. P. 526-532.

28. Joensuu H., Vehtari A., Riihimaki J. et al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13, N 3. P. 265-274.

29. Eisenberg B.L., Harris J., Blanke C.D. et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665 // J. Surg. Oncol. 2009. Vol. 99, N 1. P. 42-47.

30. Mussi C., Ronellenfitsch U., Jakob J. et al. Post-imatinib surgery in advanced/metastatic GIST: is it worthwhile in all patients? // Ann. Oncol. 2010. Vol. 21, N 2. P. 403-408.

31. Sym S.J., Ryu M.H,, Lee J.L. et al. Surgical intervention following imatinib treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GISTs) // J. Surg. Oncol. 2008. Vol. 98, N 1. P. 27-33.

32. Gold J.S., van der Zwan S.M., Gonen M. et al. Outcome of metastatic GIST in the era before tyrosine kinase inhibitors // Ann. Surg. Oncol. 2007. Vol. 14, N 1. P. 134-142.

33. Blanke C.D., Demetri G.D., von Mehren M. et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard - versus higherdose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26, N 4. P. 620-625.

34. Le Cesne A., Van Glabbeke M., Verweij J. et al. Absence of progression as assessed by response evaluation criteria in solid tumors predicts survival in advanced GI stromal tumors treated with imatinib mesylate: the intergroup EORTC-ISG-AGITG phase III trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. P. 3969-3974.

35. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D. et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 472-480.

36. Gervaz P., Huber O., Morel P. Surgical management of gastrointestinal stromal tumours // Br. J. Surg. 2009. Vol. 96, N 6. P. 567-578.

37. Raut C.P., Posner M., Desai J. et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 2325-2331.

38. DeMatteo R.P., Maki R.G., Singer S. et al. Results of tyrosine kinase inhibitor therapy followed by surgical resection for metastatic gastrointestinal stromal tumor // Ann. Surg. 2007. Vol. 245, N 3. P. 347-352.