Роль генетических факторов в этиологии пролапса митрального клапана (аналитический обзор)

Резюме

Хирургическая коррекция митрального клапана (пластика и протезирование) является второй по частоте операцией с клапанной патологией в Европе. Понимание генетической природы пролапса митрального клапана (ПМК) поможет выбрать тактику наблюдения и лечения, сформировать группы пациентов высокого риска, потенциально нуждающихся в хирургической помощи. Внедрение современных молекулярно-генетических методов дает не только новое понимание анатомии и физиологии митрального клапана, но и позволяют точно верифицировать диагноз. Сделан обзор наследственных заболеваний, где ПМК является частью клинического фенотипа. Большинство этих заболеваний характеризуются полиорганным и полисистемным поражением, всегда с прогредиентным течением. У больных наблюдаются анатомические изменения клапанов сердца: дилатация фиброзных колец, пролапсы створок, разрывы хорд с развитием регургитации и нарушением центральной гемодинамики. В обзоре проведен анализ материала отечественных и зарубежных публикаций с 2000 по 2013 г.

Ключевые слова:дисплазия соединительной ткани, пролапс митрального клапана, филамин А, болезнь Барлоу, коллаген, эластин, фибриллин

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2013. - № 2. - С. 47-55

Cимптомы дисплазии соединительной ткани (ДСТ) разнообразны, что делает проблему актуальной во всех областях медицины. Одним из самых частых проявлений ДСТ является дисплазия митрального клапана, проявляющаяся его пролапсом (ПМК).

Согласно базе данных наследственных болезней ORPHANET, известно более 50 наследственных синдромов, где ПМК является главным диагностическим признаком [1].

ПМК определяется как выбухание одной или обеих створок митрального клапана (МК) в полость левого предсердия на 2 мм и более над уровнем митрального кольца по горизонтальной оси в парастернальной позиции, с миксоматозной дегенерацией (МД) створок или без нее, с митральной регургитацией (МР) или без нее [2]. Чаще ПМК встречается у женщин, чем у детей или мужчин любого возраста [3]. Распространенность ПМК составляет 2,4% в Европе и США [4, 5]. Согласно этим оценкам, 7,2 млн человек в США и свыше 144 млн по всему миру имеют ПМК. Эпидемиологических исследований в России мало, их результаты очень разнятся - от 1,3% у взрослых до 4,3% в популяции [6], поэтому истинная распространенность ПМК по-прежнему неизвестна. Оценки распространенности могут варьировать в зависимости от диагностического оборудовании и критериев, которые различаются во всем мире.

Клинические проявления ПМК крайне неоднородны - от доброкачественного течения с нормальной продолжительностью жизни до неблагоприятного, с развитием гемодинамически значимой клапанной недостаточности. Грозными осложнениями ПМК являются тяжелая сердечная недостаточность вследствие МР, бактериальный эндокардит, тромбоэмболия, мерцательная аритмия и даже внезапная смерть при разрыве папиллярных мышц [7-9]. Наиболее частой причиной МР у пациентов, требующей хирургической коррекции МК является МД створок(29-70%) [10-12].

Клинически ПМК может выступать как изолированный дефект или быть проявлением системной наследственной патологии соединительной ткани.

Можно выделить следующие формы изолированного ПМК:

- функциональный ЭхоКГ-феномен, возникающий из-за избыточной длины створок или их высокой пластичности у лиц молодого возраста, особенно у женщин;

-первичный семейный ПМК (Fаmilial Mitral Valve Prolapse - ОMIM 157700);

- миксоматозный ПМК, болезнь Барлоу (Myxomatous Mitral Valve Prolapse - ОMIM 607829, 610840) [13].

Наблюдения изолированного ПМК могут быть семейными и спорадическими (табл. 1).

При полногеномном анализе наиболее информативных родословных был подтвержден аутосомно-доминантный тип наследования ПМК и картированы локусы для 4 наследственных форм ПМК [3], однако к настоящему времени был идентифицирован только один ген филамина А (FLNA), ответственный за Х-сцепленную МД [11].

Патология МК - самый частый клинический симптом при наследственных заболеваниях соединительной ткани (НДСТ), таких как синдром Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, cutis laxa, эластическая псевдаксантома. Уже известно более 250 различных форм НДСТ, причиной которых являются мутации более чем в 120 генах. В основе развития ДСТ, сопровождающихся ПМК, лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин), ферменты их биосинтеза и катаболизма, генов факторов роста, их рецепто- ров и антагонистов, в частности TGF-β (трансформирующий фактор роста β), и матричных металлопротеиназ [3, 10, 14].

При многих НДСТ, вызванных дефектом разных генов, отмечается сходная клиническая симптоматика, в силу чего дифференциальная диагностика отдельных форм, проводимая только по клинической картине, исключительно трудна [15]. Эти заболевания характеризуются полиорганным и полисистемным поражением, всегда с прогредиентным течением. У больных наблюдаются анатомические изменения клапанов сердца: дилатация фиброзных колец, пролапсы, разрывы хорд с развитием регургитации и нарушением центральной гемодинамики.

В НДСТ выделяют 3 группы нарушений метаболизма соединительной ткани:

1) наследственные коллагенопатии - заболевания, обусловленные мутациями в генах коллагенов и в генах, кодирующих ферменты внутри- и внеклеточного созревания (процессинга) и распада коллагена. К этой группе относятся несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло, синдром Стиклера, синдром Альпорта, буллезный эпидермолиз, хондродисплазии, остеоартроз;

2) наследственные фибриллинопатии - заболевания, обусловленные дефектами синтеза фибриллина. К этой группе относятся синдром Марфана, МАSS-фенотип, эктопия хрусталика, синдром Шпринтцен-Голденберга, синдром Вейла- Марчезани;

3) наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани. К этой группе относятся синдром Льюса-Дитца, семейная аневризма аорты, синдром Марфана II типа, МД МК.

Несмотря на многочисленные исследования, так и не были найдены уникальные биохимические изменения и другие морфологические характеристики коллагеновых волокон, которые можно было использовать как надежный дифференциально- диагностический инструмент.

Наследственные коллагенопатии

В этой группе известно около 70 заболеваний, ассоциированных с наличием мутаций в генах коллагенов. Они характеризуются высоким уровнем клинической гетерогенности, при этом тяжесть заболевания может варьировать от летальных до малосимптомных форм, когда заболевание выявляется лишь при специальных клинико-инструментальных обследованиях.

Коллагены - семейство структурных белков внеклеточного матрикса соединительной ткани. Молекулы коллагенов состоят из трех полипептидных цепей (α-цепей), соединенных в уникальную конформацию - тройную спираль.

Любые изменения первичной структуры могут приводить к нарушению пространственной организации или ускоренной деградации коллагена, изменению механических свойств (гиперчувствительность к повышению температуры, изменению рН, повышенному механическому напряжению). Клинически это проявляется прогрeдиентностью соединительнотканных нарушений на уровне ткани и организма в целом. На сегодняшний день описано 28 типов коллагенов с различной структурой и тканеспецифичными функциями. В геноме человека выявлены более 40 полноценных коллагеновых генов и еще примерно такое же количество генов, содержащих характерные для коллагеновых генов последовательности различной протяженности [17-19]. Они преобладают во внеклеточном матриксе кожи, сухожилий, костной и хрящевой ткани, стромы всех паренхиматозных органов, базальных мембранах, стенках кровеносных сосудов и кишечника, где обеспечивают их структурную целостность. При гистологическом исследовании тканей пациентов с прогрессирующими формами ПМК была подтверждена первостепенная роль повреждения коллагеновых структур (рис. 1). Эти изменения проявлялись в вариабельности толщины и плотности коллагеновых фибрилл, их аномальной форме, нарушении агрегации фибрилл в пучки вследствие уменьшения числа поперечных сшивок, фрагментации волокон, уменьшении числа пучков волокон [16, 17].

Патогенез наследственных коллагенопатий в первую очередь определяется типом дефектного коллагена, его тканеспецифичностью и выполняемыми функциями. Разные мутации в пределах одного гена по-разному изменяют эластические свойства считываемого белка, что приводит к появлению нескольких аллельных форм заболевания.

Синдром Элерса-Данло (СЭД) - один из часто встречаемых среди наследственных заболеваний в практике врачей кардиологов, ортопедов, неврологов. Особенностью данного синдрома является то, что он объединяет гетерогенную группу наследственных соединительнотканных заболеваний на основе некоторых общих клинических проявлений, прежде всего сочетания патологии сердечно-сосудистой системы, кожи и суставов.

В настоящее время выделяют 6 типов СЭД (классический, гипермобильный, васкулярный, кифосколиотический, артрохалазию и дерматоспараксис), имеющих различную этиологию, тип наследования и клиническую симптоматику (табл. 2). Распространенность вариантов этого состояния составляет около 1:5000 человек во всех этнических группах. Наиболее распространены классический и гипермобильный типы. Их частота составляет не менее 1 на 10 000 человек. Сосудистый тип СЭД является жизнеугрожающим заболеванием вследствие риска разрыва стенок сосудов среднего и крупного калибра и стенок полых органов (кишечник, мочевой пузырь) и встречается довольно редко, 1:100 000 населения [20, 21].

По современным представлениям, почти все типы СЭД относятся к коллагенопатиям. Исключение составляет гипермобильный тип, при котором были выявлены изменения в другом компоненте внеклеточного матрикса - белке тенасцине Х. Пролапс МК является одним из главных диагностических критериев СЭД.

Разграничение типов СЭД при клиническом исследовании является важной диагностической задачей, так как определение точного варианта этого синдрома существенно влияет на прогноз заболевания и тактику ведения пациента с учетом возможных осложнений. При СЭД установлено вовлечение в патогенез по крайней мере трех типов коллагенов - I, III и V [22, 23].

Сложность клинической диагностики СЭД заключается в отсутствии количественных критериев при оценке отдельных признаков, а также в перекрывании симптомов как разных типов СЭД между собой, так и форм СЭД с другими наследственными соединительнотканными заболеваниями (несовершенным остеогенезом, синдромом Марфана и др.).

Наследственные фибриллинопатии

Наследственные фибриллинопатии - заболевания, обусловленные дефектами синтеза фибриллина. К этой группе относятся синдром Марфана, МАSS-фенотип, эктопия хрусталика, семейные аневризмы аорты, синдром Шпринтцен-Голденберга, синдром Вейла-Марчезани.

Фибриллины - это больших размеров гликопротеины, кодируемые генами FBN1, расположенным на 15-й хромосоме (15q21.1), и FBN2, расположенным на 5-й хромосоме (5q23-q31) [24].

Фибриллины являются основным компонентом соединительной ткани. Они входят в состав микрофибриллярных протеинов, формирующих основу эластина.

Предполагается, что фибриллин-2 выполняет функции регулятора образования эластических волокон в раннем эмбриогенезе, в то время как фибриллин-1 обеспечивает основные структурные функции миофибрилл. Эластиновые волокна способны удлиняться при гидратировании и возвращаться к исходной длине. Они составляют значительную часть массы сухого вещества многих органов (связки - до 70-80%, легкие и крупные кровеносные сосуды, такие как аорта,- 30-60%, кожа - 2-5%). Эластин - полимер, состоящий из мономеров тропоэластина, который содержит 850 аминокислот, преимущественно валин, пролин, глицин и аланин. При мутациях в генах FBN1 и FBN2 в эмбриогенезе нарушается процесс эластогенеза, так как микрофибриллы являются предшественниками эластина и/или регулируют процесс осаждения аморфного предшественника эластина [25]. Дезорганизация эластиновых волокон может вызвать как основные структурные нарушения тканей сосудов и клапанов, так и уменьшение способности адаптации к гемодинамическому стрессу и, возможно, предрасполагать к развитию вторичного повреждения [26].

Синдром Марфана (СМ) является аутосомно- доминантным заболеванием соединительной ткани (2-3 на 10 000 населения). До одной трети вновь выявленных пациентов имеют здоровых родителей, а следовательно, их состояние обусловлено результатом мутаций de novo, чаще у отцов, чей возраст на момент рождения ребенка превышал 45 лет [23, 26].

На сегодняшний день в международных базах данных зарегистрированы около 1500 мутаций в гене FBN1 у пациентов с СМ и целом ряде других родственных заболеваний [28-30]. При различных мутациях выявляется широкий спектр клинических проявлений - от изолированной эктопии хрусталика, ПМК с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм СМ с продолжительностью жизни около 2 лет. Подавляющее большинство мутаций в гене FBN1 идентифицировано у больных с классическим вариантом СМ. Мутации в экзонах 59-65 в большей степени ассоциированы с мягкими формами заболевания, без патологии аорты, сочетания марфаноидного телосложения с ПМК [31, 32].

Клинические проявления мутаций зависят от количества мутантной мРНК при преждевременном нарушении трансляции: чем ее меньше, тем мягче протекает заболевание. Нарушения сплайсинга (созревания) мРНК дают понимание механизма, который модулирует внутрисемейную изменчивость, и степени тяжести заболевания. Современные исследования молекулярных механизмов развития СМ направлены на поиск новых фармакологических подходов для уменьшения выраженности клинических симптомов [32].

Диагноз СМ ставится на основании Гентских критериев (2010), основанных на комбинации больших и малых диагностических критериев в не- скольких органах и системах организма [33].

Большие диагностические критерии включают патологию сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты), патологию глаз (подвывих хрусталика), изменения скелета (длинные конечности, деформация позвоночника и грудины). Пролапс МК относится к малым диагностическим критериям. Для постановки диагноза достаточно одного большого и двух малых диагностических критериев. До 70% пациентов с СМ имеют ПМК [34]. Молодые пациенты, имеющие ПМК, но у которых не выполняются все Гентские критерии, требуют обязательного динамического наблюдения, так как размеры синусов Вальсальвы увеличиваются постепенно. У более двух третей пациентов с СМ недостаточность МК возникает вторично, в результате аортальной недостаточности, постепенного увеличения левого желудочка. Первичные нарушения соединительной ткани, приводящие к нарушению тканевого гомеостаза фибриллярных коллагенов, инициируют вторичные патологические и компенсаторные изменения МК. Не менее 10% больных, нуждающихся в хирургической коррекции корня аорты, нуждаются и в пластике или замене МК.

Неонатальная форма СМ прежде всего характеризуется тяжелой митральной недостаточностью. Так, 82% детей, которым диагноз СМ был поставлен в первые 3 мес жизни, имели тяжелую митральную недостаточность, а дети, чей возраст превышал 4 года на момент постановки диагноза, преимущественно имели расширение корня аорты, но МР была ведущей причиной смерти [32]. В ресурсе Universal Database Маrfan сообщают об обратной корреляции между возрастом диагностирования СМ и распространенностью ПМК [35].

Сбор семейного анамнеза при этой патологии должен быть обязательным, а проведение ДНК- диагностики необходимо для окончательного подтверждения диагноза СМ.

Наследственные ДСТ, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани

Удлинение и утолщение створок МК могут быть вызваны повышенной активацией TGF-β1, 2, 3, 4 факторов. Система TGF-β контролирует разнообразные клеточные процессы и играет важную роль в развитии тканей, гомеостаза и различных патологических состояниях, таких как аутоиммунные и сосудистые заболевания, фиброз, неопластическая трансформация [36].

Нарушение системы во время эмбриогенеза при закладке органов приводит к врожденным порокам сердца [37]. Белок FBN1 взаимодействует с TGF-β, их рецепторами и антагонистами, вследствие сходства строения фибриллина со скрытыми TGF-β-связывающими белками. К числу основных эффектов относится накопление белков внеклеточного матрикса (коллагена и эластина), с которым связывают анаболическое действие данного фактора, регуляцию иммунного ответа и стимуляцию ангиогенеза [38].

При ряде синдромов (сосудистый тип синдрома Элерса-Данло, синдромы Марфана и Льюиса- Дитца), которые сопровождаются развитием аневризмы аорты, обнаружены мутации в генах рецепторов TGFBR1 и TGFBR2. Эти заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Возникновение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов также объясняется на- рушением активации и сигнализации TGF-β, SMAD- зависимых и независимых путей (рис. 2) [38].

Рис. 2. Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний на основе сигнального пути TGF-β и его интеграции с другими системами организма (по T. Doetschman, Joey V. Barnett & Raymond [39] с изменениями) СTGF - фактор роста соединительной ткани; PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа; RUNX2 - фактор транскрипции, участвующий в дифференциации остеобластов; Ang II (AT1/2R) - рецепторы ангиотензина II; ERK1/2, JNK1, р38 - семейства ферментов, вовлеченных в широкий спектр клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференцировка, регуляция транскрипции и развития; ТАК 1 - транскрипционный репрессор.

Такие мутации приводят к снижению киназной активности рецепторов TGF-β и накоплению фосфорилированных SMAD (белков, цитоплазматических медиаторов) в тканях. Эти белки, в свою очередь, влияют на факторы роста соединительной ткани (СTGF), периостин и ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1).

Измененный TGF-β, действующий через альтернативные пути, оказывает противоположные эффекты, т.е. индуцирует апоптоз гладкомышечных клеток, способствует трансформации фибробластов в миофибробласты, повышают активность металлопротеиназ (ММП) и деградацию внеклеточного матрикса. У пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу МД, в створках клапана отмечалось увеличение внеклеточного матрикса в пораженной ткани, за счет накопления коллагенов (COL1A1 и COL3A1) и эластина, по сравнению со здоровыми тканями [40]. Активность TGF-β и сигнализация SMAD2/3 фосфорилирования, вызывающие дегенерацию и регургитацию МК, была доказана на культивируемых клапанных интерстициальных клетках мыши [37, 41, 42]. Снижение TGF-сигнализации на животных моделях при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II может тормозить прогрессирование ПМК у пациентов [42].

Заключение

ПМК является частым клиническим фенотипом. Его этиология до конца не выяснена. Обычного клинического наблюдения и эхокардиографических критериев недостаточно, чтобы своевременно выявлять пациентов, склонных к быстрому развитию клапанной недостаточности и грозным осложнениям. Понимание генетических причин возникновения ПМК имеет решающее значение для определения патогенеза болезни и медико-генетического консультирования семьи. Определение специфических генетических маркеров может быть полезно для прогнозирования естественного развития состояния МК и формирования групп пациентов высокого риска, потенциально нуждающихся в хирургической помощи.

Большинство обсуждаемых заболеваний наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероятность передачи заболевания потомкам составляет 50%. Необходимо помнить, что отсутствие отягощенного семейного анамнеза не исключает наследственной причины заболевания. Как и при большинстве доминантных заболеваний, высок вклад мутаций de novo, но есть и аутосомно-рецессивные формы заболевания. Результаты генетических исследований (выявленные мутации) можно использовать как большой диагностический критерий.

Среди больных, нуждающихся в хирургическом лечении, необходимо выявлять группу повышенного риска интра- и послеоперационных осложнений. Прежде всего нужно исключить сосудистый (васкулярный) тип СЭД, вызванный мутациями в генах коллагена III типа - COL3A1. Максимальная частота спонтанных артериальных разрывов при данной форме заболевания приходится на третью- четвертую декады жизни, чаще всего в процесс вовлечены артерии среднего калибра. Риск разрыва крупных артерий составляет: 25% в возрасте до 20 лет, 80% - до 40 лет.

Решению этих вопросов может помочь медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика. Так, выявление мутаций в генах коллагена I типа - COL1A1, COL1A2 позволят верифицировать классический тип СЭД с тяжелым поражением сердечных клапанов с аутосомно-рецессивным типом наследования. При медико-генетическом консультировании такой семьи в группу повышенного риска попадают родные братья и сестры пациента, а вероятность передачи заболевания потомкам становится небольшой. Знания этапов TGF-β-опосредованного сигнального пути позволяют использовать новые подходы таргетной терапии (лозартан, доксициклин препятствуют накоплению фосфорилированных SMAD тканях).

Хирургическая коррекция МК (пластика и протезирование) является второй по частоте операцией с клапанной патологией в Европе [43]. Понимание генетической природы ПМК поможет выбрать тактику наблюдения и лечения, в том числе хирургического. Даже в случае достоверного клинического диагноза проведение ДНК-диагностики необходимо для окончательного подтверждения диагноза наследственного заболевания, будучи "золотым стандартом" обследования. Кроме того, выявление генетической причины заболевания позволяет перейти к следующему этапу - обследованию членов семьи первичного пациента.

Верификация генетической причины заболевания у пробанда позволяет проведение подтверждающей, ранней и пресимптоматической диагностики заболевания у всех родственников, доступных для обследования. Своевременное выявление носителей мутаций, даже в случае асимптомных и малосимптомных вариантов течения, направлено на улучшение качества жизни таких пациентов и своевременную первичную профилактику грозных осложнений ПМК, таких как тяжелая сердечная недостаточность, МД, разрыв папиллярных мышц, бактериальный эндокардит, тромбоэмболия и мерцательная аритмия.

Литература

1. ORPHANET /www.orpha.net/

2. Bonow R.O., Carabello B.A., Chatterjee K. et al. 2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. - 2008. - Vol. 118 (15). - P. 523-661.

3. Grau J.B., Pirelli L., Yu P.-J. et al. The genetics of mitral valve prolapse // Clin. Genet. - 2007. - Vol. 72. - P. 288-295.

4. Freed L.A., Benjamin E.J., Levy D. et al. Mitral valve prolapse in the general population: the benign nature of echocardiographic features in the Framingham Heart Study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 1298-1304.

5. Sattur S., Bates S., Movahed M.R. Prevalence of mitral valve prolapse and associated valvular regurgitations in healthy teenagers undergoing screening echocardiography // Exp. Clin. Cardiol. - 2010. - Vol. 15. - P. 13-15.

6. Малев Э.Г., Желнинова Т.А., Пулит В.В. и др. Распространенность пролапса митрального клапана в российской популяции // Бюл. Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. - 2011. - No 4. - С. 25-30.

7. Matsumaru I., Hashizume К., Ariyoshi Т. et al. Characteristics and treatment strategies of mitral regurgitation associated with undifferentiated papillary // Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2012. - Vol. 60. - P. 406-410.

8. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Болезни митрального клапана. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000. - С. 288.

9. Habib G., Hoen B., Tornos P. et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009). The Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 2369-2413.

10. Guy T.S., Hill A.C. Mitral valve prolapse // Ann. Rev. Med. - 2012. - Vol. 63. - P. 277-292.

11. Lardeux A., Kyndt F., Lecointe S. et al. Filamin-a-related myxomatous mitral valve dystrophy: genetic, echocardiographic and functional aspects // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2011. - Vol. 4(6). - P. 748-756.

12. Ani C. Anyanwu, David H. et al. Etiologic classification of degenerative mitral valve disease: Barlows disease and fibroelastic deficiency // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2007. - Vol. 19. - P. 90-96.

13. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) // www.omim.org/

14. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. - СПб.: Элби- СПб, 2009. - С. 704.

15.Румянцева В.А. Клинико-генетическое исследование гипермобильности суставов при наследственных формах генерализованной патологии соединительной ткани: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2001. - 149 с.

16. Lippincott-Schwartz J., Pollard T.D., Earnshaw W.C. Cell Biology. - 2007. - Hardcover. - P. 928.

17. Ricard-Blum S. The collagen family // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2011. - Vol. 3(1). - P. a004978.

18. Bateman J.F., Boot-Handford R.P., Lamandе S.R. Genetic diseases of connective tissues: cellular and extracellular effects of ECM mutations // Nat. Rev. Genet. - 2009. - Vol. 10. - P.173-183.

19. Stephensa E.H., Kearneyb D.L., Grande-Allena K.J. Insight into pathologic abnormalities in congenital semilunar valve disease based on advances in understanding normal valve microstructure and extracellular matrix // Cardiovasc. Pathol. - 2012. - Vol. 21 (1). - P. 46-58.

20. Malfait F., Wenstrup R.J., Paepe A.D. Clinical and genetic aspects of Ehlers-Danlos syndrome, classic type // Genet. Med. - 2010. - Vol. 12 (10). - P. 597-605.

21. Callewaert B., Malfait F., Loeys B. et al. Ehlers-Danlos syndromes and Marfan syndrome // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2008. - Vol. 22 (1). - P. 165-189.

22. Malfait F., De Paepe A. Molecular genetics in classic Ehlers-Danlos syndrome // Am. J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 139 (1). - P. 17-23.

23. Byers Р.Н. Disorders of Collagen Biosynthesis and Structure // OMMBID.

24. Harry C. Dietz, Reed E. Pyeritz // OMMBID.

25. Olivieri J., Smaldone S., Ramirez F. Fibrillin assemblies: extracellular determinants of tissue formation and fibrosis // Fibrogenesis Tissue Repair. - 2010. - P. 3-24.

26. Gelb B.D. Marfan’s syndrome and related disorders - more tightly connected than we thought // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355, N 8. - P. 841-844.

27. Delphine De’taint et al. Cardiovascular manifestations in men and women carrying a FBN1 mutation // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2223-2229.

28. Burchett М.E., Ling I.-F., Estus S. FBN1 isoform expression varies in a tissue and development-specific fashion // Bioch. Biophys. Res. Commun. - 2011. - P. 323-328.

29. Summers K.M., Bokil N.J., Baisden J.M. et al. Experimental and bioinformatic characterisation of the promoter region of the Marfan syndrome gene, FBN1 // Genomics. - 2009. - Vol. 94. - P. 233-240.

30. Human Gene Mutation Database, Cardiff: http:// archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.html.

31. Faivre L., Collod-Beroud G., Callewaert B. Clinical and mutation-type analysis from an international series of 198 probands with a pathogenic FBN1 exons 24-32 mutation // Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 17. - P. 491-501.

32. Kirschner R., Hubmacher D., Reinhardt D.P. Classical and Neonatal Marfan Syndrome Mutations in Fibrillin-1 Cause Differential Protease Susceptibilities and Protein Function // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286 (37). - P. 32810-32823.

33. Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome (2010) // J. Med. Genet. - 2010. - Vol. 47. - P. 476-485.

34. Rybczynski M., Treede H., Sheikhzadeh S. et al. Predictors of Outcome of Mitral Valve Prolapse in Patients with the Marfan Syndrome // Am. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 107. - P. 268-274.

35. Marfan Universal Database // www.umd.be.

36.Gordon K.J., Blobe G.C. Role of transforming growth factor-β superfamily signaling pathways in human disease // BBA - Molecular Basis of Disease. - 2008. - P.197.

37. Arthur H.M., Bamforth S.D. TGFβ signaling and congenital heart disease: Insights from mouse studies // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2011. - Vol. 91 (6). - P. 423-434.

38. Akhurst R.J., Akiko Н. Targeting the TGFβ signalling pathway in disease // Nature Reviews Drug Discovery. - 2012. - Vol. 11. - P. 790-811.

39. Doetschman T., Barnett J.V., Runyan R.B. et al. Transforming growth factor beta signaling in adult cardiovascular diseases and repair // Cell Tissue Res. - 2012. - Vol. 347. - P. 203-223.

40. Geirsson A., Mansher Singh, Ali R. et al. Modulation of Transforming Growth Factor-β. Signaling and Extracellular Matrix Production in Myxomatous Mitral Valves by Angiotensin II Receptor Blockers // Circulation. - 2012. - Vol. 126. - P. 189-197.

41. Walker G.A., Masters K.S., Leinwald L.A. et al. Val- vular myofibroblast activation by transforming growth factor-β. Implication for pathological extracellular matrix remodeling in heart valve disease // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 253-260.

42. Liu A.C., Gotlieb A.I. Transforming growth factor-β regulates in vitro heart valve repair by activated valve interstitial cells // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 173. - P. 1275-1285.

43. Wang Y., Ait-Oufella H., Herbin O. et al. TGF-β activity protects against inflammatory aortic aneurysm progression and complications in angiotensin II-infused mice // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120 (2). - P. 422-432.

44. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012) // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 2469-2475.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»