Тестирование in vitro прототипа митрального биопротеза для транскатетерной имплантации по методике "клапан-в-клапан"

Резюме

Тенденция к экспоненциальному росту объема оперативных вмешательств с применением протезов клапанов сердца за последние годы создает предпосылки для поиска решений в отношении групп пациентов высокого и запредельного хирургического риска. Аналогично этому стоит вопрос о лечении пациентов с патологией ранее имплантированных клапанных заменителей. Целью нашего исследования является оценка опытного образца транскатетерного митрального биопротеза в испытании in vitro.

Материал и методы. Разработан концепт самораскрывающегося нитинолового каркаса транскатетерного митрального биопротеза. Створки, облицовка каркаса и манжеты выполнены из ксеноперикарда свиньи и монтированы вручную. Проведены тесты радиальных усилий каркаса. Выполнена имплантация транскатетерного клапана на позиционированном сердце здоровой домашней свиньи в каркас предварительно вшитого в митральную позицию по традиционной методике ксеноперикардиального биопротеза.

Результаты. Подобраны оптимальные соотношения каркасов биопротезов для имплантации по технике "клапан-в-клапан". Имплантация протеза с транскатетерной системой доставки в эксперименте in vitro продемонстрировала состоятельность методики. Концепт изготовленного изделия отвечает всем предъявляемым требованиям.

Заключение. Опытный прототип первого отечественного транскатетерного митрального био- протеза in vitro на модели изолированного свиного сердца продемонстрировал удовлетворительные характеристики. Необходимы дальнейшие доклинические испытания и серия экспериментов. 

Ключевые слова:пороки митрального клапана, биологический протез, транскатетерная имплантация, сердечная недостаточность

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. № 1. С. 77-83.

DOI: 10.24411/2308-1198-2018-00011

Статья поступила в редакцию: 30.07.2017. Принята в печать: 25.01.2018. 

Вроссийских клиниках ежегодно выполняется более 12 тыс. открытых кардиохирургических вмешательств с применением искусственных клапанов сердца; в 24% случаев используются биологические протезы [1]. В мировой клинической практике количество операций протезирования клапанов сердца достигает 275 тыс. в год, в США - 85 тыс. [2]. При этом доля биологических протезов постоянно возрастает. Так, в 1998 г. биопротезы использовали в 27% случаев, тогда как в 2005 г. - уже в 50% случаев [3]. Учитывая столь широкое распространение биологических клапанов в сочетании с их меньшей по сравнению с механическими долговечностью, в ближайшие годы следует ожидать роста количества дисфункций ранее имплантированных биопротезов.

Кроме того, прогрессивное увеличение продолжительности жизни населения, обусловливающее старение популяции, приводит к увеличению заболеваемости митральной недостаточностью ишемической и дегенеративной этиологии. Уже сейчас недостаточность является наиболее распространенной морфологической формой порока митрального клапана. По данным различных авторов, митральная недостаточность (МН) поражает около 10% популяции старше 75 лет [4, 5].

Протезирование и пластика митрального клапана в условиях искусственного кровообращения являются "золотым стандартом" лечения, однако почти половина пациентов с тяжелой симптоматической МН не получает необходимого хирургического вмешательства вследствие исходно тяжелого состояния, сопровождающегося крайне высоким риском летальных осложнений. В отсутствие оперативного лечения уровень 5-летней летальности достигает 50-процентной отметки [6-8]. В связи с этим у данной категории пациентов предпочтительны минимально инвазивные, в том числе транскатетерные, вмешательства.

Транскатетерное протезирование митрального клапана (TMVI) - новое направление исследований; его клиническое развитие во многом обусловлено успехами, достигнутыми при внедрении транскатетерного протезирования аортального клапана (TAVI), за рубежом ставшего рутинной процедурой. Первоначально TAVI также было предназначено для больных с высоким риском открытой операции, однако в настоящее время показания к этой процедуре расширяются у пациентов умеренного риска, так как по эффективности открытое и транскатетерное вмешательства сопоставимы. Следует отметить, что, в отличие от аортального, митральный клапан при недостаточности может быть реконструирован путем транскатетерного пластического вмешательства (например, с помощью технологии "MitraClip"). Однако данное вмешательство выполнимо не у всех пациентов. Кроме того, TMVI не имеет мини-инвазивной альтернативы у пациентов с повторным вмешательством при дисфункции ранее имплантированного биологического протеза или рецидиве МН после различных вариантов пластической коррекции [9].

Ведущиеся в мире разработки посвящены созданию устройств для транскатетерной замены нативного митрального клапана при его недостаточности. Для имплантации "клапан в протез", как правило, используются биопротезы, исходно предназначенные для аортальной позиции, но не учитывающие в своей конструкции анатомические особенности всех элементов корня аорты. Чаще всего используют клапан Sapien [10]. Однако особенности анатомии митрального клапанного комплекса таковы, что их необходимо учитывать даже при наличии в данной позиции ранее имплантированного биопротеза. В первую очередь это касается близости выводного отдела левого желудочка, который может быть стенозирован или обтурирован транскатетерным клапаном. Мы полагаем, что для транскатетерной замены митрального биопротеза должны использоваться устройства, специально предназначенные для этой интракардиальной позиции.

В связи с этим целью настоящего исследования стала оценка in vitro опытного образца транскатетерного митрального биопротеза для имплантации "клапан в протез".

Материал и методы

На базе лаборатории биопротезирования центра новых хирургических технологий ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. Е.Н. Мешалкина" коллективом ученых был разработан концепт самораскрывающегося нитинолового каркаса транскатетерного митрального биопротеза.

Опытные образцы каркасов были изготовлены компанией ООО "Ангиолайн интервеншионэл девайс" (г. Новосибирск, Россия) методом лазерной резки на установке “A-1 Laser International PRECICUT” (Chennai, Индия) с электрохимической полировкой из трубы внешнего диаметра 7,00 мм с толщиной стенки 0,50 мм. Закрепление цилиндрической формы и придание конечного диаметра выполнено термической обработкой в соляной ванне. Температуру фазовых превращений каркасов контролировали с помощью дифференциального сканирующего калориметра DSC-3 (Mettler Toledo, США).

Исходя из конструкции каркаса были разработаны чертежи лекал для выкраивания створчатого аппарата клапана. Лекала были переведены в соответствующую программу числового программного управления лазерного аппаратного комплекса "МЕЛАЗ-Кардио" (Институт лазерной физики СО РАН, г. Новосибирск), предназначенного для раскроя биологического материала.

Створчатый аппарат, вырезанный лазером из пластин свиного перикарда, консервированного диглицидиловым эфиром этиленгликоля, монтировали на каркасе вручную, с использованием хирургической техники, шовного материала и инструментов. Внутреннюю биологическую облицовку корпуса каркаса и манжеты также выполняли из ксеноперикарда. Изготовленный таким образом клапан получил рабочее название "Солертис" (рис. 1).

Анализ радиального сжатия нитинолового каркаса диаметром 26 мм выполняли с использованием тестера радиальных усилий RLU124 (Blockwise Engineering LLC, USA). Каркас сжимали плитами в области корпуса до деформации 15% от исходного диаметра. Испытания проводили при температуре 37 градусов С (рис. 2).

Анализ усилий, необходимых для дислокации транскатетерного клапана "Солертис", позиционированного в традиционном каркасном биопротезе "ЮниЛайн" диаметром 28 мм, выполнен с использованием универсальной испытательной машины “ESM 301L” (Маrk-10 Corporation, США) со скоростью перемещения траверсы 10 мм/мин. Испытания проводили при комнатной температуре (23 гр.С) на воздухе путем разнонаправленной тракции традиционного и транскатетерного биопротезов (рис. 3).

В качестве in vitro модели для имплантации выбрано сердце здоровой домашней свиньи массой 576 г. После позиционирования миокарда на стенде в митральную позицию супрааннулярно по стандартной методике был имплантирован традиционный каркасный биологический протез "Юни- Лайн" (ЗАО "НеоКор", г. Кемерово) с посадочным диаметром 28 мм. Корректность позиции и функционирования биологического протеза контролировали при помощи тугой гидравлической пробы (рис. 4).

Далее транскатетерный протез охлаждали в физиологическом растворе до 2 °С и коллабировали до рабочего диаметра (рис. 5, 6) с последующим монтажом в прототип устройства доставки.

Результаты

Клапан "Солертис" представляет собой биопротез на основе самораскрывающегося каркаса из сверхэластичного нитинола со створчатым аппаратом и облицовкой из свиного перикарда. Конструкция клапана предусматривает возможность его имплантации как трансапикальным, так и (преимущественно) трансатриальным торакоскопическим доступами с использованием доставочной системы диаметром 18 Fr. Каркас клапана имеет осесимметричную округлую форму аннулярной части, которая должна закрепляться в каркасе ранее имплантированного биопротеза за счет радиальных распирающих сил. Предсердная часть (манжета) в зоне митрально-аортального контакта отклонена от плоскости фиброзного кольца под углом 70°. Желудочковая часть представлена тремя крючками, отводящими и фиксирующими створки ранее имплантированного биопротеза; эти элементы также выполняют якорную функцию, препятствуя ретроградным смещениям во время систолы и минимально компрометируя выходной тракт левого желудочка.

При тестировании зонального радиального сжатия каркасов было установлено, что радиальные усилия срединной зоны (корпуса) стента составляют 30,4±0,5 Н, а этого достаточно для предотвращения дислокации транскатетерного клапана, имплантированного в традиционный каркасный биопротез [11].

Значения усилий, необходимых для дислокации транскатетерного биопротеза относительно каркаса традиционного клапана, составили 39,2± 3,4 Н. Следует отметить, что для достижения оптимального закрепления самораскрывающихся биопротезов за счет распирающих усилий их диаметр должен быть на 2-3 мм больше внутреннего диаметра каркаса, в который они имплантируются. В данном случае внутренний диаметр клапана "ЮниЛайн" составляет 24 мм при диаметре биопротеза "Солертис" 26 мм, что обеспечивает небольшое радиальное сжатие каркаса транскатетерного биопротеза, которое и создает усилия, необходимые для его прочного удержания в зоне имплантации.

В эксперименте in vitro на изолированном сердце свиньи доставочную систему с протезом позиционировали и ориентировали в проекции корпуса ранее имплантированного каркасного биопротеза (рис. 7).

Далее транскатетерный клапан постепенно вы- свобождали из коллаптора под визуальным контролем, что инициировало процесс самораскрытия, занимающий около 5-7 с, до полного расправления всех элементов (рис. 8).

Дополнительной фиксации транскатетерного биопротеза не проводили. Контрольная гидравлическая проба при окклюзированой аорте продемонстрировала удовлетворительную замыкательную функцию клапана (рис. 9, 10).

С целью макроскопической оценки расправления, ориентации и фиксации желудочковых элементов каркаса транскатетерного биопротеза была выполнена вентрикулотомия. При ревизии желудочковой части протеза все 3 крючка каркаса адекватно раскрыты и позиционированы по центру створок ранее имплантированного биопротеза. Структуры нативного аортального клапана не скомпрометированы (рис. 11).

Таким образом, в проведенном эксперименте in vitro выполнена имплантация первого отечественного транскатетерного биологического протеза с трансатриальной системой доставки. В результате правильного пространственного и геометрического позиционирования биопротеза обеспечены надежный круговой охват и прилегание аннулярной части каркаса, адекватная ориентация желудочковых элементов каркаса и достигнуто стабильное крепление всей конструкции в целом.

Обсуждение

В настоящее время хирургические требования к транскатетерному устройству для замещения митрального клапана просты и понятны: оно должно быть устойчивым к дислокации и миграции - в направлении как левого желудочка, так и левого предсердия; должно выдерживать непрерывную циклическую нагрузку со стороны митрального кольца, основания сердца, а также высоких давлений, приходящихся на митральный клапан. Поскольку резидуальная регургитация в митральной позиции оказывает отрицательное клиническое состояние, клапанная регургитация и паравальвулярные потоки после имплантации должны быть сведены к минимуму [12]. Кроме того, клапан не должен создавать обструкцию выходного тракта левого желудочка, компрометировать огибающую ветвь левой коронарной артерии или коронарный синус. Клапан на нитиноловом каркасе, удерживающийся в позиции митрального кольца за счет распирающих усилий, должен свести к минимуму негативное воздействие на проводящую систему сердца [13, 14]. Транскатетерная имплантация митрального клапана должна восстановить однонаправ- ленный поток крови, минимизируя риски, связанные с процедурой.

Оценка in vitro состоятельности клапанных устройств и воспроизводимости методики их имплантации является первым этапом доклинических испытаний. Для традиционных шовных моделей протезов клапанов сердца данный этап выполняют в стенде пульсирующего потока жидкости, а также в стенде ускоренной знакопеременной нагрузки. Для транскатетерных устройств, помимо этого, необходимо проверять состоятельность конструкции при упаковке в доставочную систему и высвобождении из нее, удобство и правильность позиционирования клапана относительно анатомических структур в зоне имплантации. По результатам этих испытаний может быть выявлена необходимость внесения изменений в дизайн самого устройства либо системы доставки.

Результаты настоящего исследования продемонстрировали адекватность созданного опытного образца: он легко упаковывается в систему доставки диаметром 18 Fr, что достаточно в том числе для торакоскопического доступа к клапану. Биопротез "Солертис" легко высвобождается из коллаптора и позиционируется относительно структур ранее имплантированного клапана, все 3 зоны его крепления занимают предусмотренное конструкцией положение и выполняют фиксационную функцию. Стендовые испытания показали, что при правильном соотношении диаметров транскатетерного и традиционного (ранее имплантированного) биопротезов величина распирающих усилий нитинолового каркаса достаточна [10] для предотвращения дислокации клапана в левое предсердие под действием высоких давлений, приходящихся в систолу на закрытый митральный клапан.

Макроскопическая оценка внутрисердечных структур вкупе с гидравлической пробой продемонстрировала стабильность фиксации каркаса и полноценное функционирование всех створок биопротеза "Солертис" без признаков травматического повреждения эндокарда желудочковой или предсердной стенки.

Полученные результаты позволяют переходить к следующему этапу доклинических испытаний - эксперименту in vivo на крупных животных.

Транскатетерная имплантация митрального биопротеза как метод лечения тяжелой митральной регургитации у пациентов с высоким риском открытого хирургического вмешательства имеет значительный клинический потенциал [15]. Это требует интенсификации исследований, направленных на создание легко имплантируемых и надежных в длительной перспективе медицинских изделий, доклинические испытания которых в обязательном порядке должны включать этап оценки взаимодействия имплантируемого устройства и системы доставки, а также визуализацию процесса высвобождения биопротеза из катетера и позиционирования его в зоне имплантации. Данный этап можно выполнять либо на изолированном сердце свиньи, либо в специально сконструированных тренировочных стендах из прозрачных полимерных материалов. Такие стенды должны обеспечивать, с одной стороны, полную имитацию избранного доступа к митральному клапану, а с другой - хорошую визуализацию процесса доставки, раскрытия и позиционирования клапана.

Заключение

Опытный образец первого отечественного транскатетерного митрального биопротеза на самораскрывающемся нитиноловом каркасе оценен in vitro на модели изолированного свиного сердца; он продемонстрировал удовлетворительные характеристики. Для оценки возможности его использования в качестве медицинского изделия необходимы дальнейшие доклинические испытания, в частности стендовые, а также ортотопическая имплантация крупным лабораторным животным.

Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда 16-15-10315. 

Литература

1. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия-2014. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. М., 2015.

2. Schoen F.J., Levy R.J. Calcification of tissue heart valve substitutes: progress toward understanding and prevention // Ann. Thorac. Surg. 2005. Vol. 79. P. 80.

3. Barnett S.D., Ad N. Surgery for aortic and mitral valve disease in the United States: A trend of change in surgical practice between 1998 and 2005 // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009. Vol. 137. P. 9.

4. Coffey S., Cairns B.J., Iung B. The modern epidemiology of heart valve disease // Heart. 2016. Vol. 102. P. 75-85.

5. Nkomo V.T., Gardin J.M., Skelton T.N., Gottdiener J.S. et al. Burden of valvular heart diseases: a population-based study // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1005-1011.

6. Mirabel M., Iung B., Baron G. et al. What are the characteristics of patients with severe, symptomatic, mitral regurgitation who are denied surgery? // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 1358-1365.

7. Goel S.S., Bajaj N., Aggarwal B. et al. Prevalence and outcomes of unoperated patients with severe symptomatic mitral regurgitation and heart failure: comprehensive analysis to determine the potential role of MitraClip for this unmet need // JACC. 2014. Vol. 63. P. 185-186.

8. Levine R.A., Schwammenthal E. Ischemic mitral regurgitation on the threshold of a solution: from paradoxes to unifying con- cepts // Circulation. 2005. Vol. 112, N 5. P. 745-758.

9. Nishimura R.A., Vahanian A., Eleid M.F., Mack M.J. Mitral valve disease - current management and future challenges // Lancet. 2016. Vol. 387. P. 1324-1334.

10. Paradis J.-M., Del Trigo M., Puri R., Rodes-Cabau J. Transcatheter valve-in-valve and valve-in-ring for treating aortic and mitral surgical prosthetic dysfunction // JACC. 2015. Vol. 66, N 18. P. 2019-2037. doi: 10.1016/j.jacc.2015. 09.015.

11. Kempfert J., Blumenstein J., Chu M.W.A., Pritzwald- Stegmann P. et al. Minimally invasive off-pump valve-in-a-ring implantation: the atrial transcatheter approach for re-operative mitral valve replacement after failed repair // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2009. Vol. 35. P. 965-969. doi: 10.1016/j.ejcts. 2009.02.018.

12. Verheye S., Cheung A., Schwartz M., Marko A. et al. Transapical mitral implantation of the tiara bioprosthesis // JACC Cardiovasc. Interv. 2014. Vol. 7, N 2. P. 154-162.

13. Wang D.D., Eng M., Myers E., Forbes M. et al. Predicting LVOT obstruction after TMVR // JACC Cardiovasc. Imaging. 2016. Vol. 9, N 11. P. 1349-1352. doi: 10.1016/j.jcmg.2016. 01.017.

14. Khan J.M., Rogers T., Schenke W.H., Mazal J.R. et al. Intentional laceration of the anterior mitral valve leaflet to prevent left ventricular outflow tract obstruction during transcatheter mitral valve replacement // JACC Cardiovasc. Intervent. 2016. Vol. 9, N 17. P. 1835-1843.

15. Jeevan R.R., Murari B.M. Engineering challenges and the future prospects of transcatheter mitral valve replacement technologies: a comprehensive review of case studies // Expert Rev. Med. Devices. 2017. Vol. 14, N 4. P. 297-307. doi: 10.1080/ 17434440.2017.1305267.