Диагностика и лечение пищевода Барретта

Резюме

С целью оптимизации лечения пациентов с пищеводом Барретта в зависимости от клинико-патогенетических особенностей процесса изучены результаты лечения 63 больных, из них у 12 выявлено визуальное утолщение метаплазированной слизистой оболочки с множественными участками дисплазии, у 13 - дисплазия умеренной степени, у 8 - тяжелая дисплазия. Сегмент метаплазированного эпителия с участками специализированного кишечного от 1 до 3 см обнаружен у 9 наших больных, от 3 до 10 см - у 47, более 10 см - у 7. Диагностика включала видеоэзофагогастроскопию с биопсией, суточную рН-метрию, рентгеноскопию пищевода и желудка, при неоплазии - эндосонографию пищевода, у 7 - иммуногистохимическое исследование. При эндоскопическом исследовании в последние годы обязательно используем способы повышения качества визуализации. В зависимости от клинико-патогенетических особенностей заболевания для удаления участка метаплазии использовали следующие способы воздействия: фульгурацию в воздушной среде, резекцию фрагмента слизистой оболочки в сочетании с аргонплазменной абляцией и резекцию эпителиальной неоплазии в сочетании с фульгурацией в воздушной среде. Комплексное лечение пациентов с пищеводом Барретта, по нашему мнению, должно включать следующие этапы вмешательства: фульгурацию в воздушной среде или аргон-плазменную абляцию метаплазированной слизистой оболочки в сочетании с ее резекцией, консервативное лечение ингибиторами протонной помпы в течение 1-2 мес и антирефлюксную операцию после регенерации плоского эпителия. Вмешательства отличаются малой травматичностью, пребывание в стационаре - 1-2 дня.

Ключевые слова:пищевод Барретта, цилиндроклеточная метаплазия, дисплазия эпителия, фульгурация, аргон-плазменная абляция

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 2. С. 32-39.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-12004.
Статья поступила в редакцию: 08.09.2017. Принята в печать: 20.04.2018.

Патологический процесс, сопровождающийся цилиндроклеточной метаплазией плоского эпителия пищевода, впервые был описан английским хирургом Норманном Руппертом Барреттом в 1950 г. Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии [Endoscopic management of Barrett’s esophagus: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position Statement, 2017] дает ему следующее определение: пищевод Барретта - поражение пищевода, при котором на участке >1 см (в виде язычков или циркулярного сегмента) происходит замещение нормального плоского эпителия железистым, содержащим участки специализированного кишечного эпителия, которое подтверждено при помощи гистологического исследования.

В течение последних десятилетий отмечается неуклонный рост аденокарциномы пищевода [1, 2], среди предрасполагающих факторов возникновения которой особое место занимают дисплазия железистого эпителия и циркулярный сегмент метаплазии более 10 см [3], что предполагает необходимость внутрипросветного удаления измененной слизистой оболочки [4]. Своевременное выявление злокачественной трансформации, которая при отсутствии дисплазии и сегменте метаплазии менее 10 см составляет 0,3%, предполагает достаточным при величине сегмента от 1 до 3 см эндоскопический контроль 1 раз в 5 лет, при величине от 3 до 10 см - 1 раз в 3 года [1, 2].

Для диагностики пищевода Барретта традиционно используются видеоэндоскопия с биопсией, рентгеноскопия пищевода и желудка с контрастированием, суточная рН-метрия. В последние годы широкое распространение получили хромоскопия с уксусной кислотой, метиленовым синим и водным раствором Люголя, использование поляризованного света, увеличительной эндоскопии и оптической когерентной томографии. Становится популярной прицельная биопсия из участков, в которых при использовании современных методов улучшения визуализации имеются признаки нерегулярности структуры рельефа слизистой оболочки и сосудистого рисунка. Огромное значение имеет гистологическое исследование материала с дополнительными гистохимическими окрасками, которые позволяют определить тип кишечной метаплазии, что является важным прогностическим фактором в дальнейшем развитии рака кишечного типа. Гистологическая оценка материала биопсии позволяет определить выраженность дисплазии, дополнительное иммуногистохимическое исследование, которое широко используется в ряде клиник нашей страны [5], - оценить уровень пролиферативной активности в эпителии желез.

Принятая в Заявлении Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии программа диагностики и наблюдения является ориентиром для российских специалистов, но в то же время мероприятия нуждаются в адаптации к условиям регионов нашей страны.

Способы ликвидации метаплазированного участка слизистой пищевода разнообразны и предлагаются различными авторами в изолированном варианте и в виде различных комбинаций [6]. Наиболее часто используются следующие методики: фульгурация слизистой оболочки в воздушной среде; радиочастотная абляция (рецидив в 8% случаев) (рис. 1) [7]; эндоскопическая резекция слизистой оболочки (EMR) (рецидив в 22% случаев, "похороненные" железы с признаками дисплазии - в 0,7% [8] и эндоскопическая подслизистая диссекция (ESD), которая является более сложной и сопровождается большим количеством осложнений [9, 10]; аргон-плазменная деструкция метаплазированной слизистой оболочки (рецидив в 4,6% случаев, рубцовый стеноз - в 2%) [5]. Дискутируется вопрос о необходимости выполнения антирефлюксной коррекции, ее способах и времени проведения.

В ряде случаев при использовании эффективных схем кислотосупрессивной терапии у пациентов может быть успешным консервативное лечение. Из всех групп антисекреторных препаратов для медикаментозной коррекции у больных с пищеводом Барретта наилучшую доказательную базу эффективности имеют ингибиторы протонной помпы, которые показали достаточную антипролиферативную активность и индукцию дифференцировки при цилиндроклеточной метаплазии эпителия пищевода. Многочисленными исследо- ваниями доказано, что назначение адекватных доз препарата под контролем симптомов заболевания и импеданс-рН-метрических данных, обеспечивающих целевой уровень рН в пищеводе >4,0 на протя- жении 24 ч в сутки и в течение 6 мес и более, приводит к регрессии метаплазированного эпителия в пищеводе, реэпителизации метаплазированного участка многослойным плоским эпителием, снижению риска развития и прогрессирования дисплазии эпителия [11-13]. При неадекватной кислотной супрессии, например, у больных, принимавших Н2-гистаминоблокаторы, активность пролиферации и развитие дисплазии продолжают нарастать [14]. Однако даже эффективное 24-часовое подавление кислотности с использованием высоких доз ингибиторов протонной помпы не приводит к регрессии метаплазии при длинном сегменте пищевода Барретта [15] и не имеет однозначного влияния на уменьшение распространенности дисплазии у этих больных [16].

Таким образом, не определен оптимальный алгоритм лечения пациентов с пищеводом Барретта в зависимости от клинико-патогенетических особенностей процесса.

Цель исследования - оптимизация лечения пациентов с пищеводом Барретта в зависимости от клинико-патогенетических особенностей заболевания.

Материал и методы

Комплексное эндоскопическое лечение проведено 63 больным с пищеводом Барретта, из них у 12 выявлено визуальное утолщение метаплазированной слизистой оболочки с множественными участками дисплазии, у 13 - дисплазия умеренной степени (рис. 2), у 8 - тяжелая дисплазия (рис. 3). Скользящая аксиальная грыжа определена у 24, фиксированная аксиальная грыжа - у 2. Возраст пациентов - от 16 до 89 лет. Мужчин 47, женщин 16. Сегмент метаплазированного эпителия с участками специализированного кишечного от 1 до 3 см обнаружен у 9 наших больных, от 3 до 10 см - у 47 (более 6 см - у 39), более 10 см - у 7 (субтотальное поражение - у 4, рис. 4). Консервативное лечение проводилось 11 больным с сегментом пищевода Барретта менее 3 см без дисплазии.

Диагностика включала видеоэзофагогастроскопию (визуальная оценка по Sаvary-Miller, осмотр в поляризованном свете или хромоскопия, оценка структуры и функции кардиального жома, биопсия с обязательной окраской альциановым синим на слизь при pH=2,5 (рис. 5), суточную рН-метрию, рентгеноскопию пищевода и желудка, при неоплазии - эндосонографию пищевода, у 7 - иммуногистохимическое исследование (рис. 6, 7). При эндоскопическом исследовании в последние годы обязательно используем способы повышения качества визуализации: высокое разрешение (HD+ и Full HD); улучшение качества изображения структуры слизистой (i-scan SE); улучшение оттенка цветности изображения (i-scan TE); сверхмощный источник света (chroma); поляризованный свет (spectra А и В); определение индекса гемоглобина (Hb E), а также технологии с использованием дистального светофильтра (NBI, CBI).

Во всех случаях нам удалось определить цилиндроклеточную метаплазию с наличием специализированного кишечного эпителия, а у 28 пациентов - дисплазию, протяженность и достоверные границы участка метаплазии, выраженность и тип рефлюкса желудочного содержимого, недостаточность кардиального жома и наличие хиатальной грыжи.

Лечение осуществлялось в зависимости от клинико-патоморфологических особенностей.

Ликвидация сегмента цилиндроклеточной метаплазии без диагностированной дисплазии или с дисплазией умеренной степени (n=41) методом фульгурации в воздушной среде осуществлена у 36 пациентов (рис. 8), аргон-плазменная коагуляция в режиме "precise" - у 4, аргон-плазменная абляция в режиме "pulsed 1" - у 1.

При лечении пищевода Барретта с утолщением метаплазированной слизистой оболочки и/или фокусами дисплазии желез (n=15) использовали комбинированную методику: тотальную или фракционную гидропрепаровку метаплазированной слизистой оболочки путем введения в подслизистый слой 0,9% раствора хлорида натрия (рис. 9), резекцию ее наиболее измененного участка или участка с морфологически верифицированной дисплазией (рис. 10, А-В) и аргон-плазменную абляцию оставшейся метаплазированной слизистой оболочки. Аргон-плазменную абляцию осуществляли в режимах "forced" (n=5) и "pulsed 2" (n=10) с помощью нескольких зондов: с аксиальным выходом плазменной струи - 8, с круговым выходом - 1 и гибридный - 6. Начинали воздействие с проксимальной части пораженного сегмента (рис. 11), затем маркировали дистальную границу зоны поражения, а в последующем подвергали абляции весь метаплазированный участок (рис. 12). Детрит удаляли с помощью гидропомпы или механического слущивания.

Рис. 10. Эндофото. Этапы резекции участка метаплазированной слизистой оболочки пищевода монолитной диатермической петлей

Лечение цилиндроклеточной метаплазии с локализованным участком дисплазии (n=8) (рис. 13) осуществлялось следующим образом: фульгурация метаплазированной слизистой оболочки в воздушной среде через 2-3 мес после резекции участка с интраэпителиальной неоплазией.

После операции 61 больному в желудок устанавливали термопластический зонд 5-6 мм для декомпрессии, 2 - внутривенно вводили эзомепразол в дозе 80 мг в течение суток без декомпрессии. На 2-3 сут у пациентов на месте удаленной слизистой формировался неравномерный фибриновый налет. Зонд удаляли на 2-е сутки и начинали лечение ингибиторами протонной помпы, в качестве которых чаще использовали препараты, продемонстрировавшие наиболее быстрый и продолжительный антисекреторный эффект [17, 18], эзомепразол в дозе 40 мг или рабепразол - 20 мг в сутки. Осложнений после выполнения вмешательств нами не отмечено. Длительность пребывания больного в стационаре 1-2 дня.

У 47 наших больных через 6-12 нед была определена полная эпителизация дефекта, у 12 - нежный циркулярный рубчик (рис. 14). При гистологическом исследовании во всех случаях обнаружена регенерация плоского эпителия. Еще у 2 пациентов со значимыми скользящими аксиальными грыжами отмечено замещение метаплазированного эпителия неизмененным желудочным, а у 2 (также со скользящими аксиальными грыжами) - на фоне рубцовой ткани имелись железы кишечного типа без признаков дисплазии (рис. 15). Во время абляции метаплазированной слизистой оболочки следует избегать повреждения мышечного слоя, что чревато формированием грубой рубцовой ткани (рис. 16, 17).

Рецидив цилиндроклеточной метаплазии у пациентов с тотально утолщенной метаплазированной слизистой оболочкой после фульгурации в воздушной среде отмечен у 1, после аргон-плазменной коагуляции в режиме "precise" - у 1. В первом случае была выполнена аргон-плазменная абляция сегмента метаплазированной слизистой обо- лочки пищевода, во втором - резекция пищевода. У 2 больных (у 1 - после резекции и фульгурации в воздушной среде и у 1 - после фульгурации) имело место формирование гиперпластических полипов (рис. 18), излеченных путем резекции слизистой оболочки с полипом.

После регенерации эпителия 55 больным выполнены различные варианты антирефлюксной коррекции: лапароскопическая крурорафия и фундопликация по Nissen - 39, "открытая" крурорафия и фундопликация по Nissen - 9, лапароскопическая крурорафия и фундопликация по Toupet - 1, лапароскопическая круроррафия и фундопликациия по Dor - 6. В 2 случаях после лапароскопической фундопликации по Dor отмечена умеренная недостаточность пищеводно-желудочного перехода без рецидива признаков гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Срок наблюдения больных составил от 1 года до 17 лет.

При консервативном лечении 11 наших больных с целью обеспечения максимально стойкого и прогнозируемого подавления кислотной продукции были выбраны ингибиторы протонной помпы с минимальной зависимостью от генетического полиморфизма CYP2C19: рабепразол и эзомепразол [19, 20]. Данный подход к выбору препарата сводит к минимуму риск развития рефрактерности к терапии у пациентов, относящихся к быстрым метаболизаторам [21]. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации и Американского колледжа гастроэнтерологии, мы начинали лечение с одноразового приема эзомепразола в дозе 40 мг или рабепразола - 20 мг в сутки за 30 мин до завтрака, а в последующем при необходимости переходили на двукратный прием лекарственного средства. Адекватность проводимой терапии оценивалась по контролю симптомов, а также посредством суточной рН-метрии нижней трети пищевода, так как известно, что степень выраженности и наличие симптомов рефлюкса не всегда коррелируют с рН в пищеводе. В процессе лечения мы добивались нормализации показателей именно данных рН-метрии, что достоверно обеспечило канцеропревенцию в течение 5 лет наблюдения.

Выводы

1. Комплексное лечение пациентов с пищеводом Барретта, по нашему мнению, должно включать следующие этапы вмешательства: фульгурацию в воздушной среде или аргон-плазменную абляцию метаплазированной слизистой оболочки в сочетании с ее резекцией, консервативное лечение ингибиторами протонной помпы в течение 1-2 мес и антирефлюксную операцию после регенерации плоского эпителия.

2. Фульгурация, аргон-плазменная абляция и резекция слизистой оболочки пищевода при тщательном исполнении отличаются минимальной инвазивностью, что позволяет сократить пребывание больных в стационаре до 1-2 дней.

3. Оптимальной антирефлюксной коррекцией можно считать малоинвазивную лапароскопическую крурорафию и фундопликацию по Nissen, при которой нами не отмечено рецидивов.

4. Консервативное лечение может быть успешным у пациентов с коротким (менее 3 см) сегментом метаплазии и при отсутствии признаков дисплазии эпителия.

Литература

1. Kastelein F., Van Olphen S.H., Steyerberg E.W. et al. Impact of surveillance for Barrett’s oesophagus on tumour stage and survival of patients with neoplastic progression // Gut. 2016. Vol. 65. P. 548-554.

2. Verbeek R.E., Leenders M., Ten Kate F.J.W. et al. Surveillance of Barrett’s esophagus and mortality from esophageal adenocarcinoma: a population-based cohort study // Am. J. Gastroenterol. 2014. Vol. 109. P. 1215-1222.

3. Desai T.K., Krishnan K., Samala N. et al. The incidence of oesophageal adenocarcinoma in non-dysplastic Barrett’s oesophagus: a meta-analysis // Gut. 2012. Vol. 61. P. 970-976.

4. Pohl H., Pech O., Arash H. et al. Length of Barrett’s oesophagus and cancer risk: implications from a large sample of patients with early oesophageal adenocarcinoma // Gut. 2016. Vol. 65. P. 196-201.

5. Муравьев В.Ю., Иванов А.И., Сигал Е.И., Бурмистров М.В. Лечебно-диагностический алгоритм и диспансерное наблюдение пациентов с пищеводом Барретта на фоне ГПОД // Актуальные вопросы эндоскопии : сборник материалов. СПб., 2015. С. 46-49.

6. Manner H., Rabenstein T., Pech O. et al. Ablation of residual Barretts epithelium after endoscopic resection: a randomized long-term follow-up study of argon plasma coagulation vs. surveillance (APE study) // Endoscopy. 2014. Vol. 46, N 1. P. 6-12.

7. Vliebergh J., Deprez P.H., Willekens H. et al. Results of a prospective multicenter Belgian registry of radiofrequency ablation for Barretts esophagus // 24th United European Gastroenterology Week. Vienna, 2016. Abstract.

8. Belghazi K., Van Vilsteren F.G., Weusten B.L. et al. Long-term follow-up results of stepwise radical endoscopic resection for Barrett’s esophagus with early neoplasia // 24th United European Gastroenterology Week. Vienna, 2016. Abstract.

9. Pimentel-Nunes P., Dinis-Ribeiro M., Ponchon T. et al. Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline // Endoscopy. 2015. Vol. 47, N 9. P. 829-854.

10. Terheggen G., Horn E.M., Vieth M. et al. A randomised trial of endoscopic submucosal dissection versus endoscopic mucosal resection for early Barrett’s neoplasia // Gut. 2017. Vol. 66, N 5. P. 783-893. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310126.

11. El-Serag H.B., Aguirre T.V., Davis S. et al. Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett’s esophagus // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99, N 10. P. 1877-1883.

12. Fass R., Sampliner R.E., Malagon I.B. et al. Failure of oesophageal acid control in candidates for Barrett’s esophagus reversal on a very high dose of proton pump inhibitor // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. P. 597-602.

13. Marelli S., Pace F. Применение рабепразола для лечения кислотозависимых заболеваний // Репринт. Expert Rev. Gastroen- terol. Hepatology. 2012. Vol. 6. P. 423-435.

14. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Жук Е.А., Скалинская М. Пищевод Барретта - современное состояние проблемы // Рос. жур- нал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. Т. 17, No 4. С. 11-19.

15. Abdalla S.I., LaoSirieix P., Novelli M.R. et al. Gastrin induced cyclooxygenase2 expression in Barrett’s carcinogenesis // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. P. 4784-4792.

16. Bateman D.N., Colin-Jones D., Hartz S. et al. Mortality study of 18000 patients treated with omeprasol // Gut. 2003. Vol. 52. P. 942-946.

17. Бордин Д.С., Березина О.И., Янова О.Б., Ким В.А. Эффективность эзомепразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Гастроэнтерология. 2015. No 2. С. 20-25.

18. Плотникова Е.Ю., Сухих А.С., Грачева Т.Ю., Вологжанина Л.Г. Клиническая эффективность рабепразола // Мед. алфавит. 2017. T. 306, No 9. С. 40-45.

19. Курилович С.А., Чекалина Е.А., Белковец А.В., Щербакова Л.В. Антисекреторная активность эзомепразола (Эманера®) у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями // Врач. 2015. No 8. С. 35-40.

20. Mardini H.E. Preventing dysplasia in Barrett’s esophagus: are proton pump inhibitors the answer? // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100, N 4. P. 978-979.

21. Ichikawa H. Rapid metabolizer genotype of CYP2C19 is a risk factor of being refractory to proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 31, N 4. Р. 716-726.