Склерозирующий инкапсулирующий перитонит у ребенка с Х-сцепленным синдромом иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX)

Резюме

Склерозирующий инкапсулирующий перитонит ("абдоминальный кокон") - редкое заболевание, заключающееся в формировании соединительнотканного кокона вокруг петель кишечника, клинически проявляющееся рецидивирующими эпизодами кишечной непроходимости. Этиология этого заболевания изучена недостаточно.

Цель - акцентировать внимание хирургов и других специалистов на проблеме склерозирующего инкапсулирующего перитонита и показать эффективность междисциплинарного подхода к обследованию и лечению, а также роль наследственных дефектов иммунитета в патогенезе этого заболевания.

Клиническое наблюдение. Был обследован и пролечен мальчик (3,5 года) с энтеропатией, атопическим дерматитом и возникшем после диагностической лапароскопии тотальным спаечным процессом в брюшной полости, обуславливающим рецидивирующую кишечную непроходимость. На основании клинико-гистологической картины был установлен диагноз склерозирующего инкапсулирующего перитонита. При генетическом обследовании была выявлена мутация p.S390N в гене FOXP3, ответственная за синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX). Хирургическое разрешение кишечной непроходимости было невозможно. Мальчик был внедрен в систему домашнего парентерального питания, сформирована гастростома для декомпрессии, в качестве таргетной терапии назначен метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг в сутки. На фоне комплексного лечения состояние ребенка стабилизировалось, катамнез - 2 года.

Заключение. Причины развития склерозирующего инкапсулирующего перитонита до конца не ясны, но не исключено, что иммунная дисрегуляция является одним из главных пусковых механизмов. Своевременная диагностика заболевания позволяет избежать неэффективных многократных операций на брюшной полости и достичь хорошего эффекта посредством таргетной терапии.

Ключевые слова:констриктивный перитонит, первичная энтеропатия, врожденные иммунодефициты, синдром иммунной дисрегуляции, IPEX- синдром, FOXP3, рецидивирующие инфекции

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 2. С. 80-86.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-12011.
Статья поступила в редакцию: 00.00.2018. Принята в печать: 00.00.2018

Склерозирующий инкапсулирующий перитонит ("абдоминальный кокон", СИП) - редкое заболевание, заключающееся в формировании соединительнотканного кокона вокруг петель кишечника и клинически проявляющееся рецидивирующими эпизодами кишечной непроходимости. Анализ зарубежных статей за последние 10 лет убедил нас в том, что в настоящий момент СИП остается нераспознанной патологией: частота его встречаемости в популяции не определена, патогенез до конца не ясен, протокол диагностики и лечения не разработан. Между тем СИП является тяжелым хирургическим заболеванием с высокой частотой неблагоприятных исходов, излечить которое исключительно оперативным путем удается редко [1, 2].

На примере представленного редкого клинического наблюдения мы хотели акцентировать внимание хирургов и других специалистов на проблеме СИП и показать эффективность междисциплинарного подхода к обследованию и лечению. Мультисистемность клинических проявлений позволила заподозрить и подтвердить у пациента редкое на- следственное заболевание иммунной системы - Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX- синдром). Такое сочетание позволяет предположить, что в этиологии и патогенезе этого тяжелого хирургического заболевания существенную роль могут играть генетические факторы, в том числе наследственные нарушения иммунитета.

Материал и методы

Клиническое и инструментальное обследование, а также хирургическое лечение было выполнено в отделение хирургии № 2 "Российская детская клиническая больница" Минздрава России (РДКБ). Катамнез составил 2 года. Генетическое исследование семьи было выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации, на основе письменного информированного согласия мамы пациента. Медико-генетическое консультирование семьи было выполнено в лаборатории медицинской генетики ФГБНУ "Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского". Полноэкзомное секвенирование ДНК пробанда, выделенной из периферической крови, на платформе IlluminaТМ и биоинформатическая обработка полученных данных были выполнены в Центре генетики и репродуктивной медицины "ГЕНЕТИКО".

Клиническое наблюдение

Пациент мужского пола (3,5 года) был госпитализирован с рецидивирующей частичной кишечной непроходимостью и ее осложнениями.

Семейный анамнез отягощен: брат матери страдает атопическим дерматитом, хронической энтеропатией неясной этиологии с частыми обострениями (хирургического лечения не требовалось).

Из анамнеза известно, что ребенок из дихориальной, диамниотической двойни (второй сибс - сестра), рожденной на 34-й неделе путем кесарева сечения. При рождении тяжесть состояния была обусловлена недоношенностью, респираторным дистресс-синдромом, дыхательной недостаточностью. С 2 мес присоединились проявления атопического дерматита, признаки мальабсорбции с умеренно выраженным диарейным синдромом. В течение первых 2 лет жизни мальчик перенес 6 эпизодов острой респираторной вирусной инфекции, внебольничную правостороннюю пневмонию, дважды обструктивный бронхит, паховый лимфаденит в стадии инфильтрации. В возрасте 2,5 года ребенок заболел вирусной диареей (Norovirus), в тяжелом состоянии был госпитализирован в отделение реанимации стационара по месту жительства с генерализованным воспалительным процессом и выраженным асцитом. Для исключения острой хирургической патологии органов брюшной полости выполнена диагностическая лапароскопия, закончившаяся эвакуацией асцитической жидкости. Посев жидкости - роста флоры не выявлено. Через 2 нед состояние осложнилось спаечной кишечной непроходимостью, потребовавшей проведения оперативного лечения. Были выполнены лапаротомия, разделение спаек, резекция подвздошной кишки, выведена илеостома. Судя по протоколу операции, в брюшной полости выявлены выраженный спаечный процесс и воспалительные изменения кишечных петель. Через 2 нед возник рецидив спаечной кишечной непроходимости. Вы- полнены релапаротомия, разделение спаек, реконструкция илеостомы. После последней операции восстановлен пассаж по кишечнику, состояние стабилизировано. Через 1 мес проведена операция по закрытию илеостомы путем формирования энтероэнтероанастомоза. Послеоперационный период протекал гладко, мальчик был выписан домой в стабильном состоянии.

Рецидив частичной кишечной непроходимости наступил через 6 мес после реконструктивно-пластической операции на кишечнике. Для дальнейшего лечения был переведен в РДКБ.

При поступлении тяжесть состояния была обусловлена явлениями длительно текущей частичной кишечной непроходимости, большими потерями по назогастральному зонду (до 2-3 л/сут), признаками генерализованной воспалительной реакции, нутритивной недостаточностью II степени, перманентными водно-электролитными нарушениями, железодефицитной анемией III степени, полисеро- зитом. Обращали на себя внимание гепато- и спленомегалия, клинические признаки перикардита, умеренный асцит, выраженный дерматит.

Начата поликомпонентная терапия, направленная на коррекцию имеющихся осложнений, параллельно выполняли комплексное обследование. Кардиологические исследования позволили выявить экссудативный перикардит, вальвулит митрального и аортального клапанов, пролапс митрального клапана, синдром артериальной гипертензии. По данным рентгеноконтрастного исследования желудочно-кишечного тракта, наблюдали замедление пассажа контраста, особенно по дистальным отделам кишечника (рис. 1). При ультразвуковом исследовании брюшной полости выявлены расширенные петли кишечника и утолщенные стенки тонкой кишки, неравномерная перистальтика, умеренный асцит. Диагностический поиск был направлен на исключение болезни Крона, саркоидоза, коллагенозов, наиболее частых форм врожденных иммунодефицитов, онкогематологических заболеваний.

Рис. 1. Рентгеноконт- растное исследование желудочно-кишечного тракта: А - рентгенограмма через 1 ч после введения контраста. Визуализируется чередование неравномерно суженных и дилатированных петель тонкой кишки; Б - рентгенограмма через 3 ч после введения контраста. Отсутствие пассажа контрастного вещества. Идентичные рентгенограммы через 6 и 9 ч

После стабилизации общесоматического состояния, купирования вялотекущего воспалительного процесса и явлений нутритивной недостаточности, ввиду сохраняющихся признаков кишечной непроходимости без тенденции к разрешению, принято решение об оперативном лечении. При релапаротомии в брюшной полости выявлен тотальный спаечный процесс. Париетальная и висцеральная брюшина эпи- и мезогастрия выраженно уплотнена, белесая, хрящевидная, как панцирь окутывает желудок и петли тонкой кишки. При отделении листков брюшины друг от друга вскрывались множественные лакуны, наполненные прозрачным содержимым. Измененные ткани продуцируют прозрачный транссудат (рис. 2). Выполнить висцеролиз не представлялось возможным. С техническими сложностями для декомпрессии сформирована гастростома по Штамм-Кадеру, выполнена биопсия печени и описанного образования.

Ранний послеоперационный период протекал тяжело, но без осложнений. Продолжены полное парентеральное питание, инфузионная, заместительная, комбинированная антибактериальная и превентивная противогрибковая терапия, в качестве антисекреторной и стимулирующей терапии назначены ингибиторы протонной помпы, синтетические аналоги соматостатина, неостигмин. Постепенно восстановлена моторика кишечника, возобновлена и расширена энтеральная нагрузка.

Интересен тот факт, что при исследовании гистологического материала после первых двух операций разными морфологами выдвигались различные гистологические диагнозы: хронический микоз серозной оболочки стенки тонкой кишки, папиллярная мезотелиома брюшины, неспецифические воспалительные изменения брюшины и кишечной стенки. При повторном анализе данного гистологического материла, как и при оценке биопсии, взятой во время последней операции, четко определялась резко утолщенная брюшина, представленная гипоклеточной соединительной тканью с наложениями фибрина. При наличии характерных клинико-лабораторных изменений данная морфологическая картина соответствует СИП ("абдоминальному кокону") с поражением висцеральной и париетальной брюшины (рис. 3). В биоптате печени были выявлены только реактивные изменения, в биоптате кожи - признаки хронического дерматита.

С целью уточнения диагноза было выполнено полноэкзомное секвенирование ДНК ребенка с приоритетным поиском мутаций в генах, ответственных за наследственные болезни обмена с гепатолиенальным синдромом и наследственные иммунодефициты.

В результате исследования в гене FOXP3 была выявлена мутация p.S390N (chr.X:49107922C>T, hg19) в гемизиготном состоянии, ответственная за развитие синдрома IPEX (рис. 4А). Эта замена нарушает фосфорилирование белка, так как Ser390 является акцептором фосфатной группы в FKH-домене белка. Эта мутация ранее уже была выявлена у мальчика с синдромом IPEX и повторными тяжелыми энтеритами [10]. Данная находка согласуется с клиническим состоянием, семейными и анамнестическими данными (рис. 4Б). Обычно мальчики с синдромом IPEX имеют неблагоприятный прогноз, однако это может быть связано с тем, что диагноз ставится достаточно поздно. Интересно, что в данной семье взрослый родной брат матери (носительницы мутации) имеет выраженные, но не угрожающие жизни проявления IPEX-синдрома (атопический дерматит, повторные инфекции, хронический рецидивирующий энтерит), что может свидетельствовать о более широком клиническом спектре этого заболевания. Семье была рекомендована ДНК-диагностика данной замены (сестре из двойни, маме и ее брату), однако семья пока не обратилась за каскадным семейным скринингом.

Рис. 4. А - родословная пробанда К.; Б - мутация p.S390N (chr.X:49107922C>T, hg19) в гене FOXP3, выявленная в гемизиготном состоянии (отмечена стрелкой) у пробанда методом полноэкзомного секвенирования на платформе Illumina. Визуализация в программе Integrative Genomic Viewer

Таким образом, в ходе длительного разностороннего обследования у пациента были выявлены 2 редких заболевания: Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX) и СИП. Была выбрана следующая тактика ведения пациента: имплантация постоянного венозного доступа и внедрение в систему домашнего парентерального питания. В качестве таргетной терапии назначен метилпреднизолон в инициальной дозе 1 мг/кг в сутки. Алгоритм действий при рецидиве явлений частичной кишечной непроходимости выглядит следующим образом: использовать гастростому для декомпрессии желудочно-кишечного тракта, начать инфузионную терапию и парентеральное питание, возобновить иммуносупрессивную терапию метилпреднизолоном в минимальных дозах. Подобная тактика позволяет быстро восстановить пассаж по кишечнику и избежать развития жизнеугрожающих осложнений. Результаты лечения в более долгосрочный период подтверждают эффективность выбранной стратегии: несмотря на сочетания двух тяжелых заболеваний, нутритивный статус пациента остается удовлетворительным, ранее имевшие место осложнения (водно-электролитные нарушения, тяжелая железодефицитная анемия, диффузный остеопороз) нивелированы, явления дерматита выражены минимально, экстренных госпитализаций в стационар не было. Кардиологическое обследование, проведенное в межрецидивный период, позволило диагностировать равномерную дилатацию восходящей аорты, аортальную недостаточность III степени, митральную недостаточность II степени, недостаточность кровообращения III степени. Решается вопрос о сроках проведения операции на сердце.

Обсуждение

Этиология СИП до конца неизвестна и в большинстве случаев трактуется как идиопатическая или ассоциированная с перитонеальным диализом [1, 2]. Теория "двух ударов" ("two hits") отражает общие аспекты патофизиологии СИП, ассоциированного с перитонеальным диализом (рис. 5).

Рис. 5. Схема двухударной модели патогенеза склерозирующего инкапсулированного перитонита

В остальных случаях, вероятнее всего, ряд этиологических факторов (воспаление, оперативное вмешательство и т.д.) запускает генетически детерминированный иммуноопосредованный процесс, усиливающий экспрессию коллагена и наиболее сильных медиаторов фиброза, таких как α5β6- интегрин, интерлейкин (IL)-13 и трансформирующий фактор роста β [3]. Не исключен путь активации рецептора лизофосфатидной кислоты (LPA1) на мезотелиальных клетках, приводящей к повышению экспрессии фактора роста соединительной ткани (CTGF) и усилению пролиферации фибробластов [4]. Возможно, имеют место аутоиммунные механизмы, приводящие к формированию соединительнотканной муфты вокруг петель кишечника.

В нашем клиническом наблюдении у мальчика имеет место Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX) - редкое врожденное тяжелое аутоиммунное заболевание, вызванное дефицитом регуляторных Т-клеток из-за мутаций гена FOXP3 [5]. Регуляторные T-клетки (Tregs) выполняют жизненно важные функции медиаторов иммунологической толерантности, они необходимы для поддержания иммунного гомеостаза. Дефицит Тregs-клеток запускает каскад патологических реакций: возникает поликлональная активация CD4и CD8T-клеток, выраженная экспрессия Th1, Th2 и Th17 и гиперпродукция их цитокинов, усиливается влияние на активность ILC - субпопуляции врожденных лимфоидных клеток, что также приводит к повреждению иммунной системы и т.д. [5, 6]. И это только часть известных механизмов. Существует мнение, что именно эффекторные T-хелперы Th1 и Th17 функционируют как медиаторы повреждения тканей и аутоиммунитета, формируют лимфоцитарные инфильтраты в основных органах-мишенях IPEX- синдрома [5, 6]. Однако в одном из последних исследований 2016 г. при иммуногистохимическом исследовании измененных тканей кишечника и почек у пациентов с IPEX было обнаружено, что основными инфильтрирующими клетками были иммунные эффекторных клетки типа Th2, количество которых уменьшалось при иммуносупрессивной терапии [7]. Патогенез IPEX-синдрома продолжает детально изучаться, но в нашем клиническом наблюдении несомненным является тот факт, что именно иммунная дисрегуляция послужила триггером для формирования СИП.

В базах данных медицинских и биологических публикаций за последние 10 лет (PubMed, MEDLINE) мы не нашли ни одного подобного случая сочетания столь редких заболеваний у одного пациента. Заподозрить IPEX-синдром у ребенка с атопическим дерматитом и умеренными проявлениями энтеропатии, тем более что в клинической картине превалировала тяжелая хирургическая патология, было достаточно сложно. В таких случаях полноэкзонное секвенирование позволяет не только поставить правильный диагноз и определить перспективы пациента, но и диагностировать данную патологию у других членов семьи.

Заключение

СИП, клинически протекающий с рецидивирующими явлениями кишечной непроходимости, является той редкой хирургической патологией, эффективное лечение которой зависит от своевременной и точной этиологической диагностики и правильно подобранной комплексной консервативной терапии. По данным немногочисленных публикаций с небольшим количеством наблюдений, в качестве таргетной терапии эффективны тамоксифен [2, 8] и стероиды [2, 9]. В данном клиническом наблюдении мы получили хороший положительный эффект от длительного применения минимальных доз метилпреднизолона. До купирования явлений кишечной непроходимости и восстановления адекватного нутритивного статуса с успехом была использована технология лечения детей с хронический кишечной недостаточностью: установлена гастростома, имплантирован постоянный венозный доступ, пациент внедрен в систему домашнего парентерального питания.

Литература

1. Shroff R., Stefanidis C.J., Askiti V., Edefonti A., Testa S., Ekim M., Kavaz A., Ariceta G., Bakkaloglu S., Fischbach M., Klaus G., Zurowska A., Holtta T., Jankauskiene A., Vondrak K., Vande Walle J., Schmitt C.P., Watson A.R.; European Paediatric Dialysis Working Group. Encapsulating peritoneal sclerosis in children on chronic PD: a survey from the European Paediatric Dialysis Working Group. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28 (7): 1908-14.

2. Stefanidis C.J., Shroff R. Encapsulating peritoneal sclerosis in children. Pediatr Nephrol. 2014; 29 (11): 2093-2103.

3. Hausmann M., Rechsteiner T., Caj M., Benden C., Fried M., Boehler A., Rogler G. A new heterotopic transplant animal model of intestinal fibrosis. Inflamm Bowel Dis. 2013; 19 (11): 2302-14.

4. Sakai N., Chun J., Duffield J.S., Wada T., Luster A.D., Tager A.M. LPA1-induced cytoskeleton reorganization drives fibrosis through CTGF-dependent fibroblast proliferation. FASEB J. 2013; 27 (5): 1830-46.

5. Verbsky JW, Chatila TA. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) and IPEX-related disorders: an evolving web of heritable autoimmune diseases. Curr Opin Pediatr. 2013; 25 (6): 708-14.

6. Charbonnier L.M., Janssen E., Chou J., Ohsumi T.K,. Keles S., Hsu J.T., Massaad M.J., Garcia-Lloret M., Hanna-Wakim R. Dbaibo G., Alangari A.A., Alsultan A., Al-Zahrani D., Geha R.S., Chatila T.A. Regulatory T-cell deficiency and immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like disorder caused by loss-of- function mutations in LRBA. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135 (1): 217-27.

7. Chen C.A., Chung W.C., Chiou Y.Y., Yang Y.J., Lin Y.C., Ochs H.D., Shieh CC. Quantitative analysis of tissue inflammation and responses to treatment in immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, and review of literature. J Microbiol Immunol Infect. 2016; 49 (5): 775-82.

8. Kuriyama S., Tomonari H. Corticosteroid therapy in encapsulating peritoneal sclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 1304-5. 

9. Guest S. Tamoxifen therapy for encapsulating peritoneal sclerosis: mechanism of action and update on clinical experiences. Perit Dial Int. 2009; 29: 252-5.

10. Myers A.K., Perroni L., Costigan C., Reardon W. Clinical and molecular findings in IPEX syndrome. Arch Dis Child. 2006; 91: 63-4. doi: 10.1136/adc.2005.078287