Гипертрофическая кардиомиопатия: исходы заболевания и их прогнозирование

Резюме

Летальные исходы при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) обусловлены внезапной сердечной смертью (ВСС) у пациентов молодого возраста, а в старшей возрастной группе - прогрессированием хронической сердечной недостаточности (ХСН), в том числе на фоне фибрилляции предсердий (ФП) с развитием тромбоэмболических осложнений (ТЭО).

Цель исследования - изучение исходов ГКМП при проспективном наблюдении с последовательным включением пациентов на протяжении 17 лет.

Материал и методы. Обследованы 313 больных с ГКМП (мужчины, n=166, 53%) в возрасте от 16 до 87 лет (58,7±15,7 года). Диагноз ГКМП и функциональный статус больных устанавливали согласно рекомендациям ACCF/AHA(2011) на основании данных электрокардиограммы (ЭКГ) и эхокардиограммы (ЭхоКГ) (n=313), магнитно-резонансной томограммы (МРТ) сердца с гадолинием (n=44), генетического исследования (n=13), холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ, нагрузочных тестов. Период наблюдения пациентов варьировал от 1 года до 17 лет, в среднем - 6,3±4,9 года. На момент окончания исследования под наблюдением из числа выживших остался 91 пациент, 206 больных ГКМП выбыли из исследования на разных этапах.

Результаты. У 9 пациентов летальный исход наступил в связи с прогрессированием ХСН (>IIA стадии) и ТЭО, у одного - по причине геморрагического инсульта. ВСС и ее эквиваленты установлены в 8 случаях (в 2 случаях - успешная реанимация). При применении существующих алгоритмов стратификации риска ВСС европейский HCM-Risk-SCD калькулятор показал ложноотрицательный результат у 3 (37,5%) пациентов с ВСС, а рекомендации ACCF/AHA - у 2 (25%) пациентов. С помощью бинарной логистической регрессии выявлены дополнительные факторы риска ВСС в изучаемой когорте больных ГКМП: низкая толерантность к физической нагрузке на велоэргометре (<6 мин, AUC - 0,92) и высокие показатели минимальной частоты сердечных сокращений (>53/мин, отношение шансов - 11,6, p=0,04) при ХМ-ЭКГ. Предложена собственная математическая модель стратификации риска ВСС в дополнение к общепринятым алгоритмам.

Заключение. В наблюдаемой когорте больных ГКМП в 7,3% случаев зарегистрирована ВСС (2 случая с успешной реанимацией). В 9,2% случаев смерть наступила от прогрессирования ХСН и ТЭО. Применение ACCF/AHA алгоритма и европейского HCM Risk-SCD-калькулятора не во всех случаях позволило установить высокий риск ВСС. Установлены дополнительные факторы риска и предложена собственная математическая модель для уточнения риска ВСС у больных ГКМП.

Ключевые слова:гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, стратификация риска

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 3. С. 25-33.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-13003.
Статья поступила в редакцию: 03.06.2018. Принята в печать: 10.08.2018.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) от 2014 г., гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой синдром необъяснимой гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), которая не связана исключительно с повышением нагрузки на миокард, т.е. развивается не вследствие артериальной гипертензии (АГ) или пороков сердца [1]. ESC предлагает использовать термин ГКМП применительно к случаям гипертрофии миокарда, вызванной мутациями в генах белков саркомерного комплекса (первичная ГКМП), врожденных метаболических заболеваниях (накопление гликогена при болезнях Помпе, Данон, PRKAG2, лизосомальные болезни накопления - болезнь Андерсона-Фабри), нейромышечных заболеваниях, наследственных синдромах (синдромы Нунан, LEOPARD, Кастелло), амилоидозе с поражением сердца и др. Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACCF/AHA) от 2011 г., термин ГКМП используется исключительно для обозначения первичной кардиомиопатии с гипертрофией ЛЖ, обусловленной мутациями в генах саркомерных белков миокарда, т.е. болезнями саркомеров [2]. Настоящая статья посвящена именно этому заболеванию и термин ГКМП используется для описания конкретной нозологии.

До внедрения в клиническую практику визуализирующих методов исследования сердца: эхо-кардиографии (ЭхоКГ), компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), сложилось мнение о неблагоприятном прогнозе ГКМП как о болезни молодых, исходом которой часто является внезапная сердечная смерть (ВСС). Данная ситуация объяснялась тем, что в поле зрения врачей попадали пациенты только с явными клиническими проявлениями заболевания: нарушениями ритма, обмороками, загрудинными болями [3, 4]. В то же время у пациентов с благоприятным течением ГКМП, которые не обращались за медицинской помощью, заболевание оставалось недиагностированным. В эру кардиовизуализации и генетических исследований стало очевидно, что ГКМП - это уникальное заболевание, которое может проявляться в любом возрасте, от рождения до преклонных лет [1, 2]. Так, в исследовании B.J. Maron и соавт. приводится описание 26 пациентов с ГКМП, достигших возрастного критерия долгожителей (старше 90 лет) [5].

Таким образом, за последние 30 лет наши знания о ГКМП существенно расширились. Описано несколько вариантов течения и исходов данного заболевания:

  • стабильное течение с минимальными клиническими проявлениями и нормальной продолжительностью жизни;
  • прогрессирующее течение - раннее появление клинических симптомов, нередко с ишемией миокарда и развитием диастолической хронической сердечной недостаточности (ХСН), наличие факторов риска ВСС;
  • развитие фибрилляции предсердий (ФП) и связанных с нею осложнений, в том числе тромбоэмболических;
  • ВСС, для оценки риска которой существуют 2 подхода: согласно рекомендациям ACCF/ AHA (2011 г.) и HCM-Risk-SCD калькулятор в рекомендациях ESC (2014 г.) [1, 2];
  • конечная стадия ГКМП или переход в дилатационную фазу со снижением глобальной систолической функции и развитием систолической ХСН, часто рефрактерной к медикаментозной терапии.

Таким образом, летальные исходы при ГКМП могут быть обусловлены ВСС, ХСН и ее осложнениями, в том числе тромбоэмболическими.

Цель настоящего исследования - изучение исходов ГКМП при проспективном наблюдении с последовательным включением пациентов на протяжении 17 лет.

Материал и методы

В исследование были включены 313 больных с ГКМП (мужчины, n=166, 53%) в возрасте от 16 до 87 лет (58,7±15,7 лет), проходивших лечение в университетской клинике кафедры общей терапии ФДПО ФГОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" с 2001 по 2018 г. Дизайн представлен проспективным одноцентровым нерандомизированным исследованием с последовательным включением пациентов. Период наблюдения пациентов варьировал от 1 года до 17 лет, в среднем - 6,3± 4,9 года. На момент окончания исследования под наблюдением из числа выживших остался 91 пациент, 206 больных ГКМП выбыли из исследования на разных этапах (нет информации об исходе) (рис. 1). Методы обследования включали ЭКГ, 24-часовое мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), ЭхоКГ, нагрузочные тесты на велоэргометре (ВЭМ), МРТ сердца с гадолинием (n=44). У 13 пациентов диагноз ГКМП подтвержден генетическим исследованием. В качестве конечной точки исследования рассматривались летальные исходы. Наличие подписанного информированного согласия являлось обязательным условием для включения в исследование. Диагноз ГКМП устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, ЭКГ и ЭхоКГ, согласно рекомендациям ACCF/AHA (2011 г.), при обнаружении гипертрофии миокарда ЛЖ с максимальной толщиной стенок >15 мм без дилатации его полости в отсутствие других сердечных и системных заболеваний, способных привести к развитию той степени гипертрофии, которая имелась у данного пациента. Критерием ВСС у больных ГКМП являлось непредвиденное смертельное событие, не связанное с травмой, в течение 1 ч с момента появления симптомов (при отсутствии очевидцев - отсутствие жалоб в предшествующие 24 ч), если экстракардиальные причины смерти не выявлены.

Статистическую обработку материала проводили при помощи программного средства Statistica 6.0. Нормальность распределения признаков оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Количественные переменные представлены в видеM±σ при нормальном распределении признака и в виде медианы с 25-м и 75-м процентилями при распределении, отличном от нормального. Для сопоставления переменных 2 независимых групп использовали критерий Стьюдента при нормальном распределении признака и критерий Манна-Уитни при распределении, не соответствующем нормальному. Различия между группами считались достоверными при p<0,05 (двусторонний). Кривые выживаемости построены методом Каплана-Майера. Прогностическую модель ВСС проектировали с помощью бинарной логистической регрессии.

Результаты

За 17 лет наблюдения из 313 больных ГКМП умерли 18 человек. У 9 пациентов летальный исход наступил в связи с прогрессированием ХСН (>IIA стадии) и тромбоэмболическими осложнениями (ТЭО), у 1 - по причине геморрагического инсульта. ВСС установлена в 8 случаях, 2 пациентов удалось спасти в ходе реанимационных мероприятий (рис. 1).

С помощью методики Каплана-Майера построен график оценки выживаемости для больных ГКМП, где в качестве временного отрезка использовалась продолжительность жизни пациентов (рис. 2).

Рис. 2. Анализ выживаемости больных гипертрофической кардиомиопатией по Каплану-Майеру

Анализ продемонстрировал, что до старческого возраста (старше 75 лет) дожили примерно 3/пациентов с ГКМП.

Проанализирована структура смертности больных c ГКМП в различных возрастных группах (табл. 1).

Общепризнан факт преобладания ВСС среди молодых пациентов [1, 2, 6]. В настоящем исследовании обнаружено, что случаи ВСС встречались во всех возрастных группах, в том числе у одной пациентки старческого возраста. Как и следовало ожидать, смертность от ХСН и ТЭО неуклонно возрастала к старческому возрасту.

Отдельно были построены кривые выживаемости больных c ГКМП по Каплану-Майеру для ВСС (рис. 3) и смертности от ХСН и ТЭО (рис. 4).

Рис. 3. Анализ выживаемости больных гипертрофической кардиомиопатией по Каплану-Майеру для случаев внезапной сердечной смерти


Рис. 4. Анализ выживаемости больных гипертрофической кардиомиопатией по Каплану-Майеру для летальных исходов по причине прогрессирования хронической сердечной недостаточности и тромбоэмболических осложнений

От ВСС умерли 7% больных ГКМП от числа находившихся под наблюдением на момент окончания исследования. Таким образом, выживаемость после ВСС составила 93%.

По причине прогрессирования ХСН и ТЭО умерли 9% больных ГКМП от числа находившихся под наблюдением на момент окончания исследования. Таким образом, выживаемость составила 81%.

Пациенты, умершие по различным причинам, не отличались по половому составу: соотношение мужчин и женщин среди пациентов с ВСС и умерших от ХСН оказалось 50/50 (табл. 2). В то же время возраст больных, умерших от ХСН, оказался достоверно выше (p=0,04). Среди пациентов с ВСС внутрижелудочковая обструкция выявлялась чаще при недостоверном уровне различий.

Обнаружена отрицательная корреляционная связь между возрастом смерти пациентов и ВССr=-0,5 при p=0,04, продемонстрировавшая снижение частоты ВСС с увеличением возраста.

Демографическая характеристика пациентов с ВСС и ее обстоятельства представлены в табл. 3.

Следует отметить, что ВСС у пациентов наступила до публикации рекомендаций ESC с калькулятором HCM Risk-SCD [1, 7] в 2014 г., поэтому оценку риска ВСС с его применением проводили ретроспективно. При жизни риск ВСС у данных больных оценивался исходя из рекомендаций ACCF/AHA 2011 г. [2]: среди больных с ВСС наличие 1 фактора высокого риска ВСС выявлено в 2 случаях. В 4 случаях обнаружено по 2 фактора риска ВСС. У 2 больных с ВСС выявлена только обструктивная форма ГКМП, которая рассматривается в качестве не основного, а потенциального предиктора ВСС.

Как следует из данных табл. 3, у 3 из 8 пациентов расчетный риск ВСС по калькулятору HCM Risk-SCD был низкий (<4%), поэтому они не рассматривались как кандидаты на имплантацию ИКД. У 1 больной риск оказался средним (от 4,3%). Высокий риск ВСС (>6%) установлен в 4 случаях. Таким образом, применение модели прогнозирования, предложенной ESC, не во всех случаях позволило бы точно определить исход заболевания.

В связи с данными обстоятельствами в настоящем исследовании проанализированы другие возможные факторы риска ВСС у больных ГКМП с помощью логистического регрессионного анализа. При корреляционном анализе обнаружено, что, помимо рекомендуемых ACCF/AHA и ESC показателей возраста, обмороков, а также показателя НРАД, взаимосвязь с ВСС продемонстрировали продолжительность физической нагрузки (ФН) при ВЭМ в минутах, средняя и минимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) за сутки при ХМ-ЭКГ. При оценке выраженности обструкции в выносящем тракте ЛЖ (ВТ ЛЖ) максимальная скорость потока (Vmax) обнаружила преимущество во взаимосвязи с ВСС по сравнению с максимальным градиентом давления (p=0,3) (табл. 4).

С помощью бинарной логистической регрессии отобраны наиболее значимые из рассматриваемых параметров и определены их оптимальные пороговые значения с показателями диагностической эффективности (табл. 5).

Поскольку использование отдельно взятых параметров не позволяет делать однозначные выводы об индивидуальном прогнозе, как показало использование факторов риска ВСС, согласно рекомендациям ACCF/AHA от 2011 г., построена модель прогнозирования ВСС у больных ГКМП:

ВСС = 22,28 × НРАД - 6,9 × Продолжительность ФН + 12,5 × VmaxВТЛЖ + 0,32 × МинЧСС - 0,4478 ×Возраст - 14,7.

Если полученный результат >0, у больного ГКМП высокий риск ВСС. При отрицательном значении риск ВСС, обусловленный наличием ГКМП, минимален.

Значение χдля предложенной модели составило 19,3 (p=0,002).

При применении формулы для 8 пациентов с ВСС, вошедших в настоящее исследование, во всех случаях результат составил >0, что подтверждает высокий риск ВСС у больных с данным исходом.

После окончания исследования по изучению исходов у больных с ГКМП в университетской клинике был взят под наблюдение еще 31 больной с данным диагнозом (12 мужчин) в возрасте от 21 до 75 лет (52,5±15 года). Для новой когорты пациентов с ГКМП был рассчитан риск ВСС по HCM Risk- SCD-калькулятору и предложенной модели с сопоставлением результатов (табл. 6).

Большая часть больных имела низкий риск ВСС. Совпадение в оценке ВСС выявлено в 74% случаев. В настоящий момент летальных исходов у вновь включенных пациентов не зарегистрировано.

В связи с трудностями оценки индивидуального риска ВСС у больных с ГКМП даже на основании математической модели ESC большое значение приобретает оценка потенциальных факторов риска ВСС, в частности отсроченного накопления гадолиния при МРТ сердца [1, 2, 8]. В настоящем исследовании МРТ сердца с гадолинием выполнено 44 пациентам с ГКМП. Отсроченное накопление гадолиния, свидетельствующее о наличии очагов фиброза в миокарде, выявлено в 77,3% случаев. Обнаружена корреляционная связь между степенью фиброза миокарда при МРТ и расчетным риском ВСС по HCM Risk-SCD-калькулятору (r=0,48, p=0,017).

Пациенты со средним и высоким риском ВСС, в том числе по предложенной модели, направлены на консультацию к кардиохирургу для решения вопроса об имплантации кардиовертера-дефибрил- лятора (ИКД). В настоящий момент ИКД установлен 6 пациентам. Срабатывание ИКД зафиксировано в 1 случае в связи с пароксизмом ФП, проведена коррекция параметров ИКД.

При анализе факторов, ассоциированных с летальным исходом от ХСН и ТЭО, выявлены корреляции с возрастом (r=0,25, p=0,01), наличием постоянной формы ФП (r=0,57 при p=0,0005) и систолическим давлением в легочной артерии (r=0,2 при p=0,0047). Наличие внутрижелудочковой обструкции не оказывало влияния на данный вариант исхода заболевания (p<0,05). Таким образом, с увеличением возраста, появлением постоянной формы ФП и нарастанием легочной гипертензии возрастала смертность пациентов с ГКМП от ХСН и ее осложнений.

Обсуждение

Исследование исходов у больных ГКМП представляет достаточно сложную задачу. Во-первых, встречаемость данной патологии составляет 1:500 [1, 2, 9], а согласно опубликованным C. Semsarian и соавт. данным, 1:200 [10], что несопоставимо меньше достаточно изученных артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Во-вторых, изучение летальных исходов требует достаточно объемной выборки пациентов. Вопреки распространенному ранее мнению о высокой частоте ВСС пациентов с ГКМП, ее реальный уровень не превышает 1-2% в популяции, а тяжелая ХСН с систолической дисфункцией и потребностью в трансплантации сердца регистрируется у 1-5% больных ГКМП [1, 2]. В-третьих, необходим продолжительный срок наблюдения пациентов для регистрации исходов. Если проанализировать происхождение европейского HCM Risk-SCD-калькулятора, можно убедиться в трудоемкости изучения риска ВСС при ГКМП: многоцентровое ретроспективное исследование, опубликованное C. O’Mahony и соавт. в 2014 г., проанализировало данные по 3675 больных из 6 центров (Испании, Италии, Англии, Греции), где пациенты наблюдались в среднем 5,7 года. За этот период в 198 (5%) случаев зарегистрированы ВСС или адекватный разряд ИКД (как ее эквивалент) [7].

В одноцентровых исследованиях объемы выборок пациентов ГКМП, как правило, составляют до нескольких сотен пациентов. Так, в исследовании T. Ismail и соавт. из 711 пациентов с ГКМП (средний возраст - 56,3 года) за 11 лет наблюдения в 22 (3,1%) случаях зарегистрирована ВСС, а от ХСН и ТЭО умерли 16 больных. Общая смертность составила 5,3% пациентов [8]. Настоящее исследование проведено на выборке из 313 пациентов с ГКМП, которые на протяжении 18 лет поступали под наблюдение в университетскую клинику. Это позволило зарегистрировать 18 летальных исходов.

В настоящее время существует 2 общепринятых алгоритма стратификации риска ВСС при ГКМП: рекомендации ACCF/AHA от 2011 г. [2] и европейский HCM Risk-SCD-калькулятор в рекомендациях ESC от 2014 г. [1]. В американских рекомендациях риск оценивается на основании наличия доказанных (остановка сердца в анамнезе, необъяснимые обмороки, максимальная толщина стенки ЛЖ >30 мм, неустойчивая ЖТ, НРАД при ФН, ВСС среди родственников первой линии) и потенциальных (отсроченное накопление гадолиния при МРТ сердца, апикальные аневризмы ЛЖ, злокачественные мутации в генах, кодирующих саркомерные белки миокарда) факторов высокого риска ВСС. В европейских рекомендациях 5-летний риск ВСС рассчитывается в процентах (до 4% - низ- кий, 4-6% - средний, >6% - высокий) на основании показателей возраста, максимальной толщины стенки ЛЖ, диаметра левого предсердия, максимального градиента внутрижелудочковой обструкции, семейного анамнеза ВСС, необъяснимых обмороков и неустойчивой ЖТ. Валидация европейского HCM Risk-SCD-калькулятора в исследовании P.A. Vriesendorp и соавт. [11] на когорте из 706 пациентов ГКМП продемонстрировала его лучшую способность различать пациентов низкого и высокого риска, что также было подтверждено в аргентинском исследовании на 502 пациентах [12].

Однако существуют опасения о сниженной чувствительности данного калькулятора по сравнению с рекомендациями ACCF/AHA. Недавнее исследование, опубликованное B.J. Maron и соавт., на когорте из 1629 пациентов с ГКМП выявило сопоставимую специфичность, но сниженную чувствительность европейского калькулятора по сравнению с реко- мендациями ACCF/AHA. У 59% пациентов, имеющих высокий риск ВСС согласно рекомендациям ACCF/ AHA, которые умерли внезапно или перенесли адекватный разряд ИКД, европейский калькулятор оценил риск ВСС как низкий [13].

В настоящем исследовании ложноотрицательный результат европейский калькулятор продемонстрировал у 3 (37,5%) пациентов с ГКМП и ВСС, а рекомендации ACCF/AHA - у 2 (25%) пациентов. В одном случае, когда, согласно рекомендациям ACCF/AHA, ИКД был не показан, европейский калькулятор выявил средний риск ВСС.

Заключение

В наблюдаемой когорте больных ГКМП, не выбывших из наблюдения, общая летальность составила 16,5%. В 7,3% случаев зарегистрирована ВСС (в том числе 2 случая остановки сердца с успешной реанимацией). В 9,2% случаев смерть наступила от прогрессирования ХСН и ТЭО. Применение ACCF/AHA алгоритма и европейского HCM Risk-SCD- калькулятора не во всех случаях позволило установить высокий риск ВСС. Помимо общепризнанных (молодой возраст, обмороки, внутрижелудочковая обструкция ВТЛЖ, НРАД при ФН), установлены дополнительные факторы, ассоциированные с высоким риском ВСС: низкая толерантность к ФН и высокие значения минимальной ЧСС при ХМ-ЭКГ. Предложена математическая модель, позволяющая на основании возраста, наличия НРАД при ФН, толерантности к ФН, максимальной скорости кровотока в ВТЛЖ при ФН, а также минимальной ЧСС по данным ХМ-ЭКГ выявлять больных с высоким риском ВСС. Смертность от ХСН и ТЭО была ассоциирована с увеличением возраста, наличием постоянной формы ФП и нарастанием легочной гипертензии.

Литература

1. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014; 35 (39): 2733-79. URL: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu284.

2. Gersh B.J., Maron B.J., Bonow R.O., et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: a Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circu- lation. 2011; 124: 783-831.

3. Emoto R., Yokota Y., Miki T., et al. Prognosis of hypertrophic cardiomyopathy: echocardiographic and postmortem histopathologic study of 30 patients. J. Cardiol. 1988; 18 (3): 695-703.

4. McKenna W.J., England D., Doi Y.L., et al. Arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy. I: Influence on prognosis. Br Heart J. 1981; 46 (2): 168-72.

5. Maron B.J., Casey S.A., Haas T.S., et al. Hypertrophic cardiomyopathy with longevity to 90 years or older. Am J Cardiol. 2012; 109 (9): 1341-47.

6. Spirito P., Autore C., Rapezzi C., Bernabo P., et al. Syncope and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2009; 119: 1703-10.

7. O’Mahony C., Jichi F., Pavlou M., et al. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM Risk-SCD). Eur Heart J. 2014; 35 (30): 2010-20. doi: 10.1093/eurheartj/eht439.

8. Ismail T.F., Jabbour A., Gulati A., et al. Role of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in the risk stratification of hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2014; 100 (23): 1851-8.