D-димер и фибрин-мономер как маркеры эффективности использования новых оральных антикоагулянтов

Резюме

На сегодняшний день в клинической практике для профилактики и лечения тромбоэмболических состояний широко используются новые оральные антикоагулянты. Однако в доступной нам литературе мы не нашли информацию о необходимости оценки эффективности их использования. На клиническом примере мы изучили возможность использования показателей активации свертывания крови (D-димера и фибрин-мономера) для оценки эффективности использования ривароксабана. Уровень D-димера в крови определяли полуколичественным методом латексной агглютинации с моноклональными антителами (Roche Diagnostics, Германия) на иммунохимическом анализаторе Cardiac Rieder (Roche Diagnostics, Германия). Референтный интервал - 0-0,7 мкг/мл. Концентрацию фибрин-мономера в плазме крови определяли иммуно-турбодиметрическим методом на автоматическом коагулометре Sta Compact (Stago Diagnostics, Франция). Референтный интервал - 0-7,05 мкг/мл. Определение уровня D-димера позволяет оценить эффективность использования ривароксабана. D-димер и фибрин-мономер позволяют оценить течение послеоперационного периода (развитие осложнений).

Ключевые слова:кардиохирургия, новые оральные антикоагулянты, D-димер, фибрин-мономер

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 3. С. 64-69.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-13006.
Статья поступила в редакцию: 10.12.2017. Принята в печать: 10.08.2018.

На сегодняшний день в клинической практике для профилактики и лечения тромбоэмболических состояний широко используются новые оральные антикоагулянты (НОАК): дабигатран, ривароксабан, апиксабан [1, 10-12].

В литературе имеются данные о том, что НОАК не требуют постоянного лабораторного мониторинга [13]. В то же время в литературе есть информация о необходимости лабораторной оценки безопасности и эффективности использования НОАК у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела, острой и хронической почечной или печеночной недостаточностью [14-16].

Ривароксабан - НОАК, опосредованно (через антитромбин III) ингибирует X фактор свертывания крови, за счет чего не происходит образования тромбина.

На фоне приема ривароксабана отмечается изменение следующих показателей системы гемостаза: протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), антитромбина III.

Оценить безопасность (риск развития тромбо- зов и кровотечения) использования ривароксабана можно на основании определения в плазме крови остаточной активности X фактора (анти-Ха), эффективность (уровень тромбинемии) - на основании определения в крови D-димера и фибрин-мономера [8].

D-димер - это продукт деградации (распада) фибрина, небольшой фрагмент белка, который образуется после разрушения тромба под влиянием плазмина и некоторых фибринолитиков. Концентрация D-димера в крови пропорциональна активности фибринолиза и количеству лизируемого фибрина. D-димер является маркером активации свертывания крови внутри и вне сосуда и фибринолиза [16-18].

Клинические показания для измерения концентрации D-димера: исключение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), прогнозирование течения заболевания и риска развития тромбоэмболических осложнений, оценка эффективности антитромботической терапии.

Фибрин-мономер не является продуктом деградации фибрина/фибриногена. При патологии (ДВС-синдроме, тромбозах), характеризующейся активацией свертывания крови, за счет свободного тромбина происходит процесс трансформации фибриногена в фибрин с появлением в крови фибрин-мономеров. Иначе говоря, он является маркером активации внутрисосудистого свертывания крови, отражает активность тромбина. В норме пул фибриногена в крови представлен только самим фибриногеном, фибрин-мономеры в норме в крови не определяются или находятся в ничтожно малом количестве [19-21].

Клинические показания для измерения концентрации фибрин-мономеров: исключение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий и ДВС-синдром, прогнозирование течения заболевания и риска развития тромбоэмболических осложнений, оценка эффективности антитромботической терапии [22-24].

В литературе имеются данные об одновременном использовании 2 маркеров тромбинемии (D-димера и фибрин-мономера) для оценки эффективности антитромботической терапии у пациентов, принимающих нефракцинированный гепарин и варфарин.

Цель - изучить изменения уровней D-димера и фибрин-мономера у пациента, получающего ривароксабан, и оценить значение данных показателей в эффективности антитромботической терапии.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ результатов исследования пациента З., 1947 г.р., который находился на лечении в ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии" ( Астрахань)с диагнозом "нарушение ритма сердца: пароксизмальная АВ-узловая реципрокная тахикардия, типичная форма. Фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма. Частая желудочковая экстрасистолия. Артериальная гипертензия".

На дооперационном этапе (в течение суток) пациент получал гепарин натрия подкожно по 5000 ЕД 4 раза в день.

Во время операции использовали гепарин натрия из расчета 3,0-4,0 мг/кг массы тела.

Для лечения тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий в реанимационном отделении использовали гепарин натрия подкожно по 5000 ЕД 4 раза в день.

Для лечения тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий в кардиохирургическом отделении использовали НОАК - ривароксабан по 20 мг 2 раза в день.

Контроль применения нефракционированного гепарина осуществлялся с помощью определения АЧТВ в плазме крови. Референсный интервал - 26-40 с. АЧТВ определяли на автоматическом коагулометре Sta Compact (Stago Diagnostics, Франция) клоттинговым методом.

Контроль уровня тромбинемии осуществляли с помощью определения уровней D-димера и фибрин-мономера в крови.

Уровень D-димера в крови определяли полуколичественным методом латексной агглютинации с моноклональными антителами (Roche Diagnostics, Германия) на иммунохимическом анализаторе Cardiac Rieder (Roche Diagnostics, Германия). Референтный интервал - 0-0,7 мкг/мл.

Уровень фибрин-мономера в плазме крови определяли иммунотурбодиметрическим методом количественного определения (Stago Diagnostics, Франция) на автоматическом коагулометре Sta Compact (Stago Diagnostics, Франция). Референтный интервал - 0-7,05 мкг/мл.

Количество фибриногена (г/л) в плазме крови определяли клоттинговым методом на автоматическом коагулометре Sta Compact (Stago Diagnostics, Франция). Референтный интервал - 2,0- 4,0 г/л.

Фибриноген, АЧТВ и фибрин-мономер определяли в плазме крови. Образцы крови для исследования собирали путем пункции кубитальной вены после наложения жгута (не более 1 мин) в положении пациента лежа с помощью 2-компонентных систем для забора крови - одноразовых полипропиленовых пробирок с 3,2% раствором цитрата натрия (Sarstedt, Германия). Образцы крови доставляли в лабораторию в течение 15-20 мин после венепункции и анализировали в течение 30-35 мин с момента поступления. Перед исследованием для получения плазмы пробирки с кровью центрифугировали 15 мин при частоте вращения 3000 об/мин.

Пациенту проводили рентгенологическое исследование легких, дуплексное сканирование вен нижних конечностей, эхокардиографию, холтеровское мониторирование. Выполняли спиральную компьютерно-томографическую ангиографию легочной артерии и ее ветвей с внутривенным болюсным контрастированием.

При статистическом исследовании вычисляли коэффициенты парной линейной корреляции (r).

В зависимости от величины оценивали выраженность взаимосвязи: >0,7 - выраженная, 0,4-0,69 - умеренная, <0,39 - слабая.

Клиническое наблюдение

Пациент З., 1947 г.р., поступил в ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии" (Астрахань) с диагнозом "нарушение ритма сердца: пароксизмальная АВ-узловая реципрокная тахикардия, типичная форма. Фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма. Частая желудочковая экстрасистолия. Артериальная гипертензия".

Пациенту выполнена операция радиочастотной абляции АВ-узловой реципрокной тахикардии, типичной.

Послеоперационный период осложнился тромбоэмболией правой и левой нижнедолевых легочных артерий с тяжелой степенью нарушения перфузии легких и выраженным гемодинамическим расстройством кровообращения в малом круге. Были проведены сердечно-легочная реанимация, фибринолитическая терапия, установлен кава-фильтр.

Тромбоэмболия правой и левой нижнедолевых легочных артерий подтверждена рентгенологически и эхокардиографически. На фоне тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий развилась двусторонняя нижнедолевая инфарктная пневмония.

В реанимационном отделении больной находился 5 сут, тяжесть состояния была обусловлена дыхательной недостаточностью, развившейся на фоне двусторонней нижнедолевой инфарктной пневмонии.

Для лечения тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий в реанимационном отделении использовали гепарин. Значения АЧТВ были в пределах терапевтического диапазона: в 1,5-2 раза выше среднего референтного значения.

На 6-е сутки состояние пациента стабилизировалось. В связи со стабилизацией состояния пациент переведен из реанимационного отделения в кардиохирургическое.

Для лечения тромбоэмболии правой и левой нижнедолевых легочных артерий использовали НОАК ривароксабан по 20 мг 2 раза в день.

Результаты и обсуждение

D-димер и фибрин-мономер образуются в результате распада фибрина и/или фибриногена под действием плазмина и тромбина [3, 7, 9], в связи с чем мы изучили динамику изменения не только D-димера и фибрин-мономера, но и фибриногена.

Результаты изменения D-димера, фибрин-мономера и фибриногена у пациента, получающего НОАК, представлены в табл. 1.

Концентрация фибрин-мономера на всех этапах лечения, за исключением 8-9-х суток, была ниже верхнего референтного значения.

В то же время уровень D-димера с 6-х по 12-е сутки послеоперационного периода был выше верхнего референтного значения. Значительное повышение уровня D-димера отмечалось не 8-9-е сутки послеоперационного периода, к 15-м суткам уровень D-димера был ниже верхней референтной границы.

Концентрация фибриногена с 6-х по 12-е сутки послеоперационного периода был выше верхнего референтного значения, и к 15-м суткам уровень D-димера был ниже верхней референтной границы.

Значительное повышение D-димера и фибрин-мономера на 8-9-е сутки послеоперационного периода позволило врачу-кардиологу заподозрить развитие осложнения, в связи с чем пациенту было назначено дополнительное инструментальное исследование, при котором выявлен малый двусторонний гидроторакс на фоне разрешающейся инфарктной пневмонии.

Повышение D-димера и фибрин-мономера на 8-е сутки сопровождалось увеличением концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови до 14,14 мг/мл.

Системный воспалительный ответ сопровождается активацией свертывания крови, следовательно, возможно увеличение D-димера и фибрин-мономера в крови [2, 4-6].

Учитывая изменение состояния пациента, инструментальные данные за двусторонний гидроторакс и изменения D-димера и фибрин-мономера, на 8-е сутки изменена тактика лечения пациента: смена антибактериального препарата.

На фоне смены тактики ведения пациента на 9-е и дальнейшие сутки было отмечено снижение D-димера и фибрин-мономера и к 15-м суткам значения изучаемых показателей ниже верхней референтной границы.

Для уточнения взаимосвязи между изучаемыми показателями у данного пациента мы провели корреляционный анализ. Его результаты представлены в табл. 2.

Результаты корреляционного анализа выявили положительную выраженную взаимосвязь (r=+0,84) между D-димером и фибрин-мономером, положительную умеренную взаимосвязь (r=+0,67) между D-димером и фибриногеном и отсутствие взаимосвязи между фибрин-мономером и фибриногеном.

К сожалению, в доступной нам литературе мы не нашли данных о корреляции между изучаемыми показателями для сравнения с полученными значениями.

На 18-е сутки состояние пациента удовлетворительное, разрешилась пневмония. Значения D-димера и фибрин-мономера были ниже верхних референтных значений, сделан вывод об отсутствии у пациента риска развития тромбоэмболических осложнений, терапия ривароксабаном эффективна.

Пациент на 20-е сутки выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

Заключение

В доступной нам литературе мы не нашли рекомендаций по оценке эффективности использования НОАК.

На наш взгляд, оценка эффективности (оценка уровня тромбинемии и риска развития повторных тромбоэмболических осложнений) использования НОАК необходима, так как риск развития осложнений на фоне приема антикоагулянтов достаточно высок.

На клиническом примере мы показали возможность использования одновременно 2 маркеров активации свертывания крови (D-димера и фибрин-мономера) для оценки эффективности терапии.

Исходя из полученных результатов можно сделать заключение, что в качестве показателя для оценки эффективности терапии НОАК может быть использован D-димер. Кроме того, уровни D-димера и фибрин-мономера отражают изменения в течении послеоперационного периода (возникновение новых осложнений).

Полученные многообещающие предварительные результаты указывают на актуальность изучения данной проблемы.

Литература

1. Закляков К.И., Шашин С.А., Панцулая Г.Е., Габуков А.А. и др. Компактотомия и остеотрепанация в лечении критической ишемии верхних и нижних конечностей // Ангиология и сосуд. хир. 1998. No 2. С. 169.

2. Петрова О.В., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Динамика интерлейкина-6 и С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов после плановой коронарного шунтирования // Поликлиника. 2014. No 1-3. С. 27-29.

3. Петрова О.В., Егорова Т.Г., Бренцис З.Ю. Динамика интерлейкина-6, С-реактивного белка и ферритина в сыворотке крови пациентов после коронарного шунтирования // Астрахан. мед. журн. 2012. Т. 7, No 2. С. 83-86.

4. Петрова О.В., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Маркеры системного воспалительного ответа у больных, оперированных по поводу осложненного инфекционного эндокардита // Клин. мед. 2015. Т. 93, No 7. С. 26-30.

5. Петрова О.В., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Значение незрелых гранулоцитов в диагностике инфекционновоспалительных процессов у кардиохирургических больных // Клин. лаб. диагностика. 2014. Т. 59, No 5. С. 25-40.

6. Петрова О.В., Гордеева О.Б., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Значение С-реактивного белка у кардиохирургических больных // Астрахан. мед. журн. 2015. Т. 10, No 1. С. 63-71.

7. Петрова О.В., Гордеева О.Б., Шашин С.А., Тарасов Д.Г. Значение фибриногена белка у кардиохирургических больных // Астрахан. мед. журн. 2014. Т. 9, No 4. С. 44-51.

8. Петрова О.В., Уртаева З.А., Гордеева О.Б., Шашин С.А. и др. Референтные интервалы антиромбина III при применении автоматического коагулометра STA COMPACT // Клин. мед. 2015. Т. 93, No 10. С. 43-46.

9. Савенков М.С., Петрова О.В., Бисалиева Р.А., Никулина Д.М. Комплексная лабораторная оценка выраженности воспалительных изменений при деструктивном холецистите // Волгоград. науч.-мед. журн. 2006. No 2. С. 51.

10. Шашин С.А. К вопросу о пластике магистральных сосудов аутотканями // Кардиология и серд.-сосуд. хир. 2010. Т. 3, No 1. С. 25-27.

11. Шашин С.А. Сравнительная оценка некоторых методов пластики дефектов брюшной аорты и нижней полой вены : авто- реф. дис. ...д-ра мед. наук. Астрахань, 2010. 35 с.

12. Di Nisio M., Squizzato F., Rutjes A.W., Buller H.R. et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. P. 296-304.

13. Gibson N.S., Sohne M., Gerdes V.E., Nijkeuter M. et al. The importance of clinical probability assessment in interpreting a normal d-dimer in patients with suspected pulmonary embolism // Chest. 2008. Vol. 134. P. 789-793.

14. Harper P.L., Theakston E., Ahmed J., Ockelford P. D-dimer concentration increases with age reducing the clinical value of the D-dimer assay in the elderly // Intern. Med. J. 2007. Vol. 37. P. 607-613.

15. Wells P.S. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5, suppl. 1. P. 41-50.

16. Bounameaux H. Contemporary management of pulmonary embolism: the answers to ten questions // J. Intern. Med. 2010. Vol. 268. P. 218-231.

17. Righini M., Nendaz M., Le Gal G., Bounameaux H. et al. Influence of age on the cost-effectiveness of diagnostic strategies for suspected pulmonary embolism // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. P. 1869-1877.

18. Reitsma J.B., Moons K.G., Bossuyt P.M., Linnet K. Systematic reviews of studies quantifying the accuracy of diagnostic tests and markers // Clin. Chem. 2012. Vol. 58. P. 1534-1545.

19. Van de Glind E.M., van Munster B.C., Spijker R., Scholten R.J. et al. Search filters to identify geriatric medicine in Medline // J. Am. Med. Inform. Assoc. 2012. Vol. 19. P. 468-472.

20. Legnani C., Cini M., Scarvelis D., Toulon P. et al. Multicenter evaluation of a new quantitative highly sensitive D-dimer assay, the Hemosil D-dimer HS 500, in patients with clinically suspected venous thromboembolism // Thromb. Res. 2010. Vol. 125. P. 398-401.

21. Gill T.M., Gahbauer E.A., Han L., Allore H.G. The relationship between intervening hospitalizations and transitions between frailty states // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2011. Vol. 66. P. 1238- 1243.

22. MitchellA.M.,JonesA.E.,TumlinJ.A.,KlineJ.A.Prospective study of the incidence of contrast-induced nephropathy among patients evaluated for pulmonary embolism by contrast-enhanced computed tomography // Acad. Emerg. Med. 2012. Vol. 19. P. 618- 625.

23. Koffijberg H., van Zaane B., Moons K.G. From accuracy to patient outcome and cost-effectiveness evaluations of diagnostic tests and biomarkers: an exemplary modelling study // BMC Med. Res. Methodol. 2013. Vol. 13. P. 12.

24. Oh D., Jang M.J., Lee S.J., Chong S.Y. et al. Evaluation of modified non-overt DIC criteria on the prediction of poor outcome in patients with sepsis // Thromb. Res. 2010. Vol. 126. P. 18-23.