Профилактика внезапной сердечной смерти у больного с диффузно-генерализованной гипертрофической кардиомиопатией, обусловленной двумя мутациями в генах MYH7 и MyBPC3

Резюме

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - это частое наследственное заболевание, характеризующееся выраженной клинической и генетической гетерогенностью. Причины значительной вариабельности клинических проявлений среди членов одной семьи недостаточно изучены. Развитие хирургических методов лечения этого заболевания позволили снизить смертность при ГКМП с 2 до 0,5% в год, в основном за счет профилактики внезапной смерти. Однако подходы к оценке риска ВСС, отбор пациентов для ИКД и сроки вмешательств до сих пор остаются дискуссионными.

Особенно тревожен в отношении риска внезапной сердечной смерти и раннего прогрессирования сердечной недостаточности фенотип, отличающийся гипертрофией всей перегородки (а не только ее базальных отделов) с генерализацией процесса на верхушку, переднюю боковую стенку и увеличением числа и объема папиллярных мышц.

В настоящей работе приведен анализ истории болезни 15-летнего больного с семейной формой ГКМП, необычно тяжелым диффузно-генерализованным фенотипом и комбинацией 2 гетерозиготных мутаций - p.G263R в гене MyBPC3 и p.G741R в гене MYH7. Пациенту была выполнена расширенная миоэктомия с иммобилизацией папиллярных мышц и имплантация ИКД. Считаем, что указанные особенности генотипа и фенотипа в настоящем наблюдении являются абсолютным показанием к проведению миоэктомии в условиях искусственного кровообращения и имплантации ИКД. Такое сочетанное хирургическое вмешательство должно служить залогом предотвращения внезапной сердечной смерти и прогрессирования сердечной недостаточности.

Ключевые слова:гипертрофическая кардиомиопатия, оценка риска внезапной сердечной смерти, MYH7, MyBPC3, мутации de novo, двойная гетерозигота, расширенная миоэктомия, имплантируемый кардиовертер- дефибриллятор

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 3. С. 78-84.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-13008.
Статья поступила в редакцию: 16.03.2018. Принята в печать: 10.08.2018.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - заболевание, наиболее интенсивно изучаемое в современной кардиологии, но все еще содержащее большое число открытых вопросов. Это генетически детерминированная кардиомиопатия, развивающаяся в результате мутаций в генах, кодирующих саркомерные белки миокарда, и наследующаяся в большинстве случаев по аутосомно-доминантному типу. Распространенность ГКМП достигает 1:200, таким образом, заболевание претендует на первое место по частоте среди наследственных заболеваний во всех этнических группах [1]. Две основные причины лежат в основе такого пристального внимания исследователей и практикующих кардиологов к ГКМП: высокий риск внезапной сердечной смерти (ВСС), чаще в молодом возрасте, и прогрессирующая сердечная недостаточность [2, 3].

Развитие хирургических методов лечения этого заболевания позволило снизить смертность при ГКМП с 2 до 0,5% в год, в основном за счет профилактики внезапной смерти [4, 5]. Несмотря на детальные Рекомендации ESC и AHA, посвященные этому заболеванию, наиболее существенные и значимые проблемы патогенеза, прогноза и лечебной тактики остаются дискуссионными, и ежедневная практика и принятие решений требуют привлечения экспертного мультидисциплинарного опыта каждой команды специалистов [4, 6].

Взаимоотношения конкретного генетического дефекта, анатомического варианта ремоделирования миокарда со скоростью прогрессирования заболевания неоднозначны [7]. Оценка риска ВСС при ГКМП - один из таких сложных вопросов, нуждающихся и в статистическом, и в теоретическом анализе. Существующие сегодня алгоритмы оценки очень условно разделяют риск ВСС на "низкий", "средний" и "высокий": нет рандомизированных исследований, как нет и проспективных обоснованных моделей прогнозирования [6, 8]. Соответственно и определение показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора, кардинально меняющей прогноз выживаемости пациентов с ГКМП, в основном строится на интуитивно-персонализированном подходе специалистов.

Даже такое краткое перечисление далеко не всех нерешенных вопросов в проблеме ГКМП делает чрезвычайно важным, на наш взгляд, описание отдельных клинических случаев, детально обследованных и имеющих необычные проявления заболевания. В настоящей публикации приводим описание истории болезни пациента, где отличительными особенностями являются необычная генетическая причина ГКМП - 2 мутации в разных генах, осложненный семейный анамнез, необычная для семьи ранняя манифестация заболевания, диффузно-генерализованный вариант ремоделирования с чрезвычайно выраженной и распространенной гипертрофией, своевременное хирургическое лечение и имплантация ИКД.

Клиническое наблюдение

Пациент М., 2002 г.р. (15 лет), поступил в ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии" (Астрахань) 24.07.2017 с жалобами на быструю утомляемость, одышку и плохую переносимость физической нагрузки, боли в области сердца и сердцебиение. Описанные жалобы стали отчетливыми в ноябре 2016 г.

Семейный анамнез отягощен по ГКМП: у матери также была впервые выявлена умеренная гипертрофическая кардиомиопатия, необструктивная форма, в хирургическом лечении не нуждается. Отец и два младших брата клинически здоровы. Случаев внезапной смерти в семье не было.

ЭхоКГ: ГКМП с выраженной неравномерной гипертрофией межжелудочковой перегородки (МЖП) 28-30-34 мм, сужением выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) и SAM-синдромом. Максимальный градиент обструкции в покое 127 мм рт.ст., средний градиент 43 мм рт.ст. Длина передней створки митрального клапана 3,0 см. Регургитация на митральном клапане II-III степени выраженности, эксцентричной струей вдоль боковой стенки левого предсердия. Диастолическая дисфункция ЛЖ I типа. Глобальная сократительная способность миокарда в норме.

КТ, МРТ: дилатация левого предсердия 4,4×6,2×6,5 см, гипертрофия МЖП: переднесептальный сегмент 3,4 см, нижнесептальный сегмент - 2,5 см; увеличение числа папиллярных мышц до 5 (рис. 1).

С целью уточнения генетической формы заболевания было выполнено прямое секвенирование 10 генов, наиболее часто вовлеченных в патогенез ГКМП (MYH7MyBPC3TNNT2TNNI3TPM1TAZ,ZASPMYL2MYL3ACTC1). Результаты генетического исследования оказались необычными: у пациента были выявлены 2 мутации в гетерозиготном состоянии, каждая из которых известна как причина гипертрофической кардиомиопатии: p.Gly741Arg в гене MYH7 и p.Gly261Arg в гене MyBPC3 [9-11]. При этом мутация p.Gly741Arg в гене MYH7 была унаследована от матери, а вторая - возникла de novo (рис. 2, 3).

Рис. 2. Родословная семьи М. Пробанд (с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией) указан символом с черной заливкой и отмечен черной стрелкой

Рис. 3. Сопоставление трансторакального ЭхоКГ пациента (А) и его матери (Б). Выраженность гипер- трофии межжелудочковой перегородки отмечена стрелками: А. Пациент, 15 лет, об- структивная гипертрофи- ческая кардиомиопатия. Носитель мутаций p.G741R в гене MYH7 и p.G741R в гене MyBPC3 (обе в гете- розиготном состоянии); Б. Мать пациента, 38 лет, необструктивная гипер- трофическая кардиомио- патия. Носительница мутации p.G741R в генеMYH7 (в гетерозиготном состоянии)

Заключение. Планируется двухэтапное хирургическое лечение - расширенная миоэктомия с возможной коррекцией недостаточности митрального клапана в условиях искусственного кровообращения и имплантация кардиовертера-дефибриллятора.

Операция. 25.07.2017 выполнена радикальная операция в условиях искусственного кровообращения: подключение аппарата искусственного кровообращения (АИК) с раздельной канюляцией полых вен. Нормотермическая перфузия. Кардиоплегия раствором кустодиол. При ревизии: выраженная гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП) с обструкцией в выходном тракте до 1 см.

Через аортальный клапан проведена массивная резекция МЖП 2 блоками до основания передней папиллярной мышцы; выполнена резекция аномальных хорд и гипертрофированных трабекул между МЖП и боковыми отделами папиллярных мышц, чем обеспечены их полная иммобилизация и свободное размещение в полости левого желудочка. 27.07.2017 - имплантация ИКД Protecta DR в режиме DDDR.

При выполнении чреспищеводной зхографии (ЧПЭхоКГ) после выполнения операции расширенной миоэктомии выявлены 2 струи сброса крови в зоне МЖП - полость левого желудочка (ЛЖ), по типу коронарных фистул (рис. 4). При контрольной коронарной ангиографии (КАГ), выполненной в день основной операции, этот диагноз подтвержден (рис. 5), что свидетельствует об эффективной миоэктомии, расширенной, как минимум, на протяжении, соответствующем 2 септальным ветвям передней межжелудочковой артерии.

Послеоперационный период протекал без осложнений.

При гистологическом изучении иссеченных участков МЖП диагноз также подтвержден: зазубренность контуров ядер кардиомиоцитов (рис. 6А), хаотичное расположение клеток и диффузный кардиосклероз, занимающий до 10% площади поля зрения (рис. 6Б).

При выписке: ЧПЭхоКГ - толщина МЖП 2,4 см, максимальный градиент давления в выходном тракте ЛЖ 14 мм рт.ст, средний - 6 мм.рт.ст. при фракции выброса 67%, ЧСС - 105 уд./мин и АД 120/70 мм рт.ст. Переднесистолическое движение ПСМК отсутствует. Митральная регургитация I-II степени. 

Окончательный диагноз: ГКМП, диффузно-генерализованная форма с митральной недостаточностью; экзогенно-конституционное ожирение (метаболический синдром), аутоиммунный тиреоидит (фаза субклинического гипотиреоза), вегетососудистая дистония по смешанному типу (пубертатного периода), смешанный астигматизм, фолликулярный гиперкератоз. Состояние после расширенной миоэктомии в условиях искусственного кровообращения и имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

Диагноз по классификации MOGE(S) [12]:

MH(Obs)OHGADEG-DN-MyBPC3[G263R]+MYH7[G741R]SB-II,

где M - (морфология) гипертрофическая, H (ypertrophic), O- орган сердце H (eart), G - тип наследования аутосомно-доминантный AD, Е - этиологическая аннотация G-DN (мутация de novo), ген, мутация, S - стадия сердечной недостаточности по ACC/ AHAB и II ФК по NYHA.

Исходя из Европейских рекомендаций по диагностике и лечению ГКМП (2014), расчет риска ВСС по модели "ГКМП, риск-ВСС" не проводился, так как эта модель не валидирована для расчета риска у пациентов моложе 16 лет и у тех, кто перенес хирургическое вмешательство по устранению симптомов ГКМП [4]. Эта модель неприменима также к пациентам с величиной гипертрофии МЖП 35 мм и более, так как соотношение между степенью гипертрофии и риском ВСС нелинейное, и к некоторым другим так называемым "особым группам пациентов" [4].

Обсуждение

Сама по себе постановка диагноза ГКМП должна служить основанием для планирования и начала объективного мультидисциплинарного обследования. Прежде всего речь идет о сборе тщательного индивидуального и семейного анамнеза, определения фенотипа патологии (ЭхоКГ, МРТ, КАГ) и установления точного генетического подтверждения диагноза. Только наличие информации по перечисленным трем направлениям диагностического поиска может позволить выбрать эффективный протокол лечебных мероприятий.

Первое, что следует отметить в разбираемой истории болезни, - манифестация ГКМП в молодом возрасте: при оценке прогноза это является крайне негативным прогностическим фактором [3, 6, 13].

Второй существенный признак, указывающий на возможный неблагоприятный исход заболевания и необходимость хирургического вмешательства, - диффузно-генерализованный тип ГКМП [14, 15]. При таком фенотипе отмечаются выраженная гипертрофия, распространенная на всю перегородку и нередко переднебоковую стенку ЛЖ, дисплазия и количественное увеличение гипертрофированных мышц.

В основе диастолической дисфункции ЛЖ лежит раннее развитие интерстициального фиброза, что выявлено при изучении морфологии пере- городки у нашего пациента, и нередко двухуровневый перепад давления, что имеет следствием увеличение размеров левого предсердия с риском развития не только желудочковых, но и суправентрикулярных аритмий.

Точное определение анатомического фенотипа ГКМП, на наш взгляд, делает значительно более узким пространство дискуссии о предпочтительной технике вмешательства: открытая хирургия или алкогольная аблация [16]. При диффузно-генерализованной форме ГКМП, когда гипертрофия захватывает не только базальные, но и средневерхушечные отделы МЖП, следует думать об открытой операции.

При наличии еще и значимой регургитации на митральном клапане вопрос решается однозначно в пользу операции в условиях искусственного кровообращения.

И, наконец, результаты генетического исследования, проведенного у нашего 15-летнего пациента, выявили комбинацию 2 независимых мутаций в генах, кодирующих саркомерные белки миокарда. Случаи носительства более чем одной мутации у больных с ГКМП известны, и она выявляется в 5-9% случаях [17]. Как правило, наличие 2 мутаций ассоциировано с высокой скоростью прогрессирования заболевания у носителей, и этот феномен также был продемонстрирован на экспериментальных модельных животных [17, 18]. В руководстве ESC (2014) указано, что таких больных следует рассматривать как "особую группу пациентов", возможно, с повышенным риском ВСС, для которых оценка риска с использованием онлайн калькулятора неприменима [4]. Наличие дополнительного генетического фактора также рассматривается в качестве одного из объяснений выраженного внутрисемейного полиморфизма заболевания. Возникновение дополнительной мутации de novo в этой семье и сопутствующее существенное утяжеление клинической картины заболевания у носителя 2 мутаций наглядно продемонстрированы на рис. 3.

Таким образом, благодаря проведенному обследованию для пациента был определен агрессивный алгоритм лечения, включающий двухэтапное хирургическое вмешательство с реконструкцией гипертрофированной МЖП и иммобилизацией подклапанных структур в субмитральном пространстве с последующей имплантацией кардиовертера-дефибриллятора. В настоящее время, через год после операции состояние пациента вполне удовлетворительное, жалоб не предъявляет, срабатываний ИКД не зарегистрировано.

Приведенная история убедительно свидетельствует о том, что сам по себе диагноз ГКМП не может служить основанием для выбора алгоритма лечебных мероприятий, а любые статистические (ретроспективные и, тем более, проспективные) исследования, выполненные без учета вариабельности фенотипа и генотипа патологии, практически лишены смысла.

Необходим настойчивый поиск объективных критериев риска ВСС при ГКМП, что позволит существенно улучшить прогноз течения этой самой часто встречаемой генетически детерминированной кардиомиопатии.

Считаем, что накопление подобного коллективного опыта с анализом отдаленных результатов будет служить основой для дополнения и совершенствования имеющихся клинических рекомендаций по диагностике и лечению ГКМП.

Литература

1. Semsarian Ch., Maron M.S., Maron B.J. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2015. Vol. 65. P. 1249-1254.

2. Maron B.J., Rowin E.J., Casey S.A., Maron M.S.. How hypertrophic cardiomyopathy became a contemporary treatable genetic disease with low mortality (shaped by 50 years of clinical research and practice) // JAMA Cardiol. 2016. Vol. 2. E1-E8.

3. Nishimura R.A., Schaff H.V. Septal myectomy for patients with hypertrophic cardiomyopathy: a new paradigm // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016. Vol. 151. P. 303-304.

4. Gersh B.J., Maron B.J., Bonow R.O. et al. ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: executive summary // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011. Vol. 142. P. 1303-1338.

5. Maron B., Rowin E., Caseyetal S. What do patients with hypertrophic cardiomyopathy die from? // Am. J. Cardiol. 2016. Vol. 117. P. 434-435.

6. Рабочая группа по диагностике и лечению гипертрофической кардиомиопатии Европейского общества кардиологов (ESC). Авторы/члены рабочей группы: Perry M. Elliott (gредседатель) (Великобритания), Aris Anastasakis (Греция) и соавт. Рекомендации ESC по диагностике и лечению гипертрофической кардиомиопатии, 2014 // Рос. кардиол. журн. 2015. No 5 (121). С. 7-57.

7. Wang J., Wan K., Sun J. et al. Phenotypic diversity identified by cardiac magnetic resonance in a large hypertrophic cardiomyopathy family with a single MYH7 mutation // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. P. 973. doi: 10.1038/s41598-018-19372-4.

8. Spisito P., Aufore C., Formisano F. et al. Risk of sudden death and outcome in patients with hypertrophic cardiomyopathy with benign presentation and without risk factors // Am. J. Cardiol. 2014. Vol. 113. P. 1550-1555.

9. Fananapazir L., Dalakas M.C., Cyranetal F. Missense mutations in the beta-myosin heavy-chain gene cause central core disease in hypertrophic cardiomyopathy // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 3993-3997.

10. Garcia-Giustiniani D.A., Fernandez X. et al. Phenotypegenotype correlation in patients with mutations in the beta-myosin converter domain. ESHG 2012 Abstracts. P02.126.

11. Harris S.P., Lyons R.G., Bezold K.L. In the thick of it HCM- causing mutations in myosin binding proteins of the thick filament // Circ. Res. 2011. Vol. 108. P. 751-764.

12. Arbustini E., Narula N., Dec G.W. et al. The MOGE(S) classification for phenotype-genotype nomenclature of cardiomyopathy (endorsed by the World heart federation) // Global Heart. 2013. Vol. 8, N 4. P. 355-382. URL: http://moges.biomeris.com/moges.html.

13. Nishimura R.A., Seggewiss H., Schaff H.V. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy: surgical myoectomy and septal ablation // Circ. Res. 2017. Vol. 121. P. 771-783. doi: 10.116r/circre- saha.116.309348.

14. Дземешкевич С.Л., Фролова Ю.В., Ким С.Ю. и др. Ана- томические и морфологические признаки диффузно-генерализованной гипертрофической кардиомиопатии // Рос. кардиол. журн. 2015. No 5 (121). С. 58-63.

15. Dzemeshkevich S.L., Frolova Yu.V., Sinitsin V. et al. Reconstructive surgery for the diffuse-generalized form of hypertrophic cardiomyopathy // WSCTS J. 2017. Vol. 1, N 2. P. 31-35.

16. Mestres C.A., Bartel T., Sorgeute A. et al. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy: what, when, why, for whom ? // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2018. Vol. 53. P. 700-707.

17. Zou Y., Wang J., Liuetal X. Multiple gene mutations, not the type of mutation, are the modifier of left ventricle hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Mol. Biol. Rep. 2013. Vol. 40, N 6. P. 3969-3976.

18. Blankenburg R., Hackert K., Wurster S. et al. β-Myosin heavy chain variant Val606Met causes very mild hypertrophic cardiomyopathy in mice, but exacerbates HCM phenotypes in mice carrying other HCM mutations // Circ. Res. 2014. Vol. 115, N 2. P. 227-237.