Анализ клинического случая и компьютерное моделирование криоабляции мультифокального почечно-клеточного рака

Резюме

Актуальность. По степени злокачественности мультифокальный рак почки значительно превосходит унифокальное поражение, что в свою очередь предопределяет радикальный подход к лечению. Вместе с тем ряд проведенных клинических исследований показал, что в группе тщательно отобранных пациентов возможно выполнение альтернативных малоинвазивных методов лечения. Тактика хирургического лечения пациентов с мультифокальным почечно- клеточным раком по-прежнему остается предметом дискуссии, что предусматривает проведение анализа каждого конкретного случая.

Цель работы. Развитие методики проведения криохирургических операций путем анализа и компьютерного моделирования конкретных клинических случаев.

Материал и методы. Описаны опыт экспериментального обоснования выбора режимов дозирования криовоздействия, клинический случай криоабляции мультифокального почечно-клеточного рака и последующий анализ режимов проведенного дозирования с применением программного комплекса конечно-элементного анализа Ansys. На примере конкретного клинического случая проведено проспективное исследование возможности использования компьютерного моделирования для планирования хода операции.

Результаты. Полученные результаты компьютерного моделирования совместимы с результатами реальной операции при сравнении областей крионекроза и гипотермии.

Заключение. В настоящее время криоабляция является альтернативным методом лечения пациентов с раком почки и имеет сравнительно небольшое количество противопоказаний: ожидаемая продолжительность жизни менее 1 года, наличие метастазов, расположение опухоли в области ворот почки, а также центральной собирательной системы или проксимального отдела мочеточника. В большей степени криоабляция почки показана пациентам группы высокого хирургического риска, имеющим небольшую по размеру опухоль (не более 4 см), тяжелые сопутствующие заболевания, или пациентам, отказывающимся от резекции почки. Совершенствование способов выбора режимов криовоздействия и создание средств предоперационного прогнозирования температурных полей для поиска оптимальных положений криоинструментов позволит в значительной степени повысить точность низкотемпературного воздействия.

Ключевые слова:рак почки, альтернативные методы лечения, криоабляция, рациональное дозирование, метод конечных элементов, управляемое криовоздействие, эксперимент, Ansys, SeedNet

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 4. С. 35-42.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-14005.
Статья поступила в редакцию: 18.05.2018. Принята в печать: 24.10.2018.

Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики, таких как ультрасонография, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), способствовало увеличению частоты выявления почечно-клеточного рака (ПКР) на ранних стадиях Т1-2 [1]. Это позволило активнее предлагать пациентам радикальные методы лечения ПКР, такие как радикальная нефрэктомия (РНЭ) и резекция почки. Увеличение числа выявляемых бессимптомных опухолей почки малого размера сместило вектор радикального лечения в сторону органосохраняющего лечения, в том числе при помощи минимально инвазивных методов. В настоящее время к последним относят криоабляцию, радиочастотную, микроволновую и лазерную абляцию, а также абляцию высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU-терапию). Ряд проведенных исследований подчеркивает, что выполнение органосохраняющих и минимально инвазивных методов лечения может быть сопряжено с риском рецидива ПКР из-за возможного мультифокального роста опухоли, который, по мнению ряда авторов, также может быть билатеральным [2-3].

Риск скрытой мультифокальности предусматривает тщательное предоперационное планирование, основанное на выявленных очагах рака. Принимая во внимание тот факт, что мультифокальный ПКР может возникать как спорадически, так и быть связан с наследственными заболеваниями, крайне важно обратить внимание на анамнестический статус пациента [4-5].

В ретроспективном исследовании, проведенном G. Bratslavsky и W.M. Linehan, было показано, что у пациентов с исходным мультифокальным ПКР частота билатерального поражения наблюдалась в 90% случаев [6]. Истинная частота мультифокального ПКР, по мнению A. Minervini и соавт., широко варьирует и может составлять от 3 до 25% [7]. Причина такой разницы, по мнению этих авторов, состоит в методе оценки мультифокальности: на дооперационном этапе при МСКТ, интраоперационно или при патогистологическом исследовании удаленной почки.

Тактика хирургического лечения пациентов с мультифокальным ПКР по-прежнему остается предметом дискуссии [8]. В то время как большинство хирургов склоняются к нефрэктомии в качестве основного метода лечения пациентов с мультифокальным ПКР, риск образования метахронных опухолей в контралатеральной почке, по мнению R. Mano и соавт. [3], предусматривает выполнение органосохраняющего лечения. Риск возможного возникновения послеоперационной почечной недостаточности накладывает ряд ограничений на одномоментную резекцию 2 и более опухолей почки, склоняя решение о тактике хирургического лечения в сторону поэтапного подхода [9, 10].

К основным преимуществам криоабляции можно отнести возможность визуализации опухоли и формирования "ледяного шара" в режиме реального времени, меньшее количество осложнений по сравнению с остальными методиками лечения ПКР, а также возможность ее проведения у соматически отягощенных больных. По сравнению с другими аблативными технологиями криоабляция обладает низким процентом повторных операций и хорошими промежуточными онкологическими результатами.

Методики использования криоабляции формируются исходя из технических возможностей имеющихся в наличии криоаппаратов [11]. До 1960-х гг. устройства для криохирургии, основанные на применении сжатого кислорода и углекислого газа, могли заморозить ткань лишь на глубину нескольких миллиметров. Благодаря температуре ниже 196 °С широкое применение приобрел жидкий азот, а разработанный криохирургический зонд с вакуумной термоизоляцией предопределил повсеместное использовании криотерапии в медицине.

Внедрение в клиническую практику современных методов визуализации позволило сократить число осложнений и повысить эффективность проводимой методики. В определенной степени этому способствовала разработка новейших криоаппаратов III поколения. Вместе с тем остается ряд нерешенных задач. Так, например, необходимо упрощение выбора хирургической тактики и повышение степени индивидуализации операций. Наряду с прогнозированием обеспечения формирования заданной зоны крионекроза необходим расчет параметров самой процедуры для поиска режимов работы криоаппарата, удовлетворяющих условиям дозирования [12]. Необходимо создание компьютерных программ предоперационного планирования и прогнозирования температурных полей для поиска оптимального положения криоинструментов (игл, зондов, аппликаторов), а также повышения точности дозированного криовоздействия на биологические ткани, подчас сложной конфигурации. Развитие методик должно основываться на анализе и моделировании конкретных клинических случаев.

Материал и методы

Экспериментальное обоснование выбора режимов дозирования криовоздействия и описание клинического случая

В клинику урологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России обратился пациент К., 58 лет. Из анамнеза известно, что при профилактическом осмотре по данным УЗИ были выявлены 2 опухоли левой почки. Лабораторные исследования (клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови) не выявили значимых изменений. Дооперационный уровень креатинина составил 89 мкмоль/л, мочевины - 7,7 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 83 мл/мин. Проведенное МКСТ почек показало наличие округлого солидного гиперваскулярного образования с четкими контурами размерами 23×22×25 мм без признаков распространения на чашечно-лоханочную систему и внутрипочечные сосуды, а также субкапсулярно расположенного образования размером 17×13 мм. При динамическом контрастировании вышеуказанные образования накапливали контрастный препарат до 150 и 145 ед. (HU) в артериальную фазу соответственно (рис. 1).

С больным и его родственниками была проведена беседа об имеющемся заболевании, степени его тяжести, а также о существующих методах лечения (включая резекцию почки, радиочастотную абляцию и криоабляцию). Подробно было акцентировано внимание на возможном развитии осложнений каждого обсуждаемого метода оперативного лечения. После совместного обсуждения принято решение выполнить одномоментную криоабляцию опухолей левой почки. В качестве криоаппарата использовано оборудование III поколения SeedNet Gold® (производитель - компания Galil Medical).

Результаты проведенных ранее экспериментальных исследований позволили определить рабочие характеристики криозондов различных модификаций (IceSeed и IceRod, размер 17 G - 1,47 мм), применяемых в составе криоаппарата [13-14]. В ходе исследования были определены рабочие длины поверхностей криозондов, формы и размеры "ледяных шаров" (рис. 2), а также зарегистрированы достигнутые величины критической температуры вдоль всей рабочей длины криозонда, которые составили ниже -70 °С [14] (рис. 3).

Рис. 2. Форма и размер "ледяного шара" с использованием криозондов IceSeed и IceRod, полученные в эксперименте (I - 600 с, II - 1500 с) для традиционной схемы 600-300-600 секунд (замораживание - естественное оттаивание - замораживание) на желатиновом фантоме

На основе проведенной экспериментальной работы и опыта хирургической бригады обоснованно выбраны типы криозондов, режим их работы и положение термосенсора для контроля над достигнутой температурой в ткани опухоли. В качестве криоагента использовали аргон, для размораживания - гелий. Интраоперационно использованы 4 криоиглы IceRod (для опухоли размером 2,5 см), 3 криоиглы IceSeed (для опухоли размером 1,7 см) и 2 термодатчика по одному на каждую опухоль. Давление газов в системе составляло 240 бар для аргона и 150 бар для гелия. Холодопроизводительность криоаппарата была максимальной во время всей криоабляции (режим 100%).

Каждый из 2 циклов криоабляции проводили по схеме: быстрое замораживание - медленное оттаивание. Пассивное оттаивание продолжалось до тех пор, пока температурная кривая не выходила на плато, после чего при помощи гелия проводили активное оттаивание до +10 °С на датчике. Каждый из 2 циклов замораживания в среднем составил 7 мин. Интервалы между циклами замораживания составили 8 мин.

Операция выполнена под эндотрахеальным наркозом из лапароскопического трансперитонеального доступа. Во время операции положение больного на операционном столе было на правом боку с подложенным под него валиком и опущенными головным и ножным концами стола. Определение глубины расположения опухоли, ее размера, расстановку криозондов и термодатчиков, а также контроль за формированием "ледяного шара" осуществляли при помощи лапароскопического УЗ-датчика (рис. 4).

Рис. 4. Интраоперационная картина: А. Ультразвуковая (УЗ) картина опухоли почки; Б. Процесс замораживания опухоли под контролем УЗ-лапароскопического датчика (указан стрелкой); В. УЗ-картина формирования "ледяного шара"

После извлечения криозондов и термосенсоров зона их введения была укрыта гемостатической губкой "Тахокомб", установлен страховой дренаж. Время операции составило 103 мин.

После операции пациент был переведен в палату интенсивной терапии на 6 ч, после чего - в отделение. На следующий день после операции страховая дренажная трубка и уретральный катетер удалены. Клинически значимого увеличения уровней креатинина и мочевины не выявлено (креатинин - 94 мкмоль/л, мочевина - 8,2 ммоль/л, СКФ - 87 мл/мин). На 2-е сутки пациент в удовлетворительном состоянии выписан из отделения. Периоперационный период составил 3 дня.

Спустя 3 мес пациенту выполнена МСКТ органов забрюшинного пространства, по данным которой накопления контрастного препарата в зоне криоабляции 2 опухолей не выявлено.

Постановка вычислительного эксперимента

Постановка вычислительного эксперимента соответствует описанному клиническому случаю. В ходе проведения криоабляции были получены подробные данные для воспроизведения криовоздействия для одной из опухолей (размерами 23×22×25 мм), подвергшейся криоабляции. Для проведения анализа режимов дозирования низкотемпературного воздействия было проведено моделирование криоабляции данной опухоли при использовании 4 малоинвазивных криозондов (IceRod).

На основе МСКТ-снимков (формат DICOM) была создана 3D-модель расчетной области (почка и криозонды). Модель была импортирована в программный комплекс Ansys и разделена на конечные элементы (тетраэдры). Для повышения точности расчета линейные размеры тетраэдров вблизи криозондов были снижены до 0,2 мм, при этом в остальной области их размер не превышал 2,3 мм. Общее количество элементов сетки соста- вило около 5,6 млн.

Для постановки вычислительного эксперимента использован модуль CFX-Pre. Тип расчета - динамический. Общее время моделируемой криооперации составило 1320 с, шаг расчета - 1 с. Применена следующая последовательность: 7 мин замораживания - 8 мин оттаивания - 7 мин замораживания. Для каждого расчетного домена (область с одинаковыми физическими свойствами) был задан определенный материал: для криозондов - нержавеющая сталь из библиотеки стандартных материалов Ansys, для биоткани - свойства (плотность, теплопроводность и теплоемкость, учитывающая скрытую теплоту фазового перехода) в зависимости от температуры, согласно полученным ранее результатам. Начальное условие - температура 37 °С по всему объему расчетной области; граничные условия - 2 рода, тепловой поток по длине криозондов в зависимости от времени [15]. Так как теплофизические свойства (ТФС) желатинового геля близки к ТФС биоткани, полученные характеристики можно использовать для моделирования теплообмена в реальной биоткани. Учет теплового потока от биоткани к поверхности конкретного типа криоинструмента позволяет моделировать практически любые многозондовые криохирургические операции.

Результаты вычислительного эксперимента

Получены температурные поля рассматриваемой области для каждого шага расчета в ходе проведения криоабляции (рис. 5).

Рис. 5. Примеры полученных температурных полей в ходе моделирования криоабляции (показаны температурные поля на поверхности почки): А. В конце 1-го цикла замораживания; Б. В конце 1-го цикла оттаивания; В. В конце 2-го цикла замораживания

На рис. 6А более подробно показаны температурные поля на поверхности почки в момент окончания 2-го цикла замораживания. Они наложены на поверхностность сетки конечных элементов. Также показано пространственное расположение криозондов при проведении моделирования. На рис. 6Б показана температура в плоском сечении почки, а также объем крионекроза, полученный при расчете.

Рис. 6. Температурные поля на поверхности почки: А. В момент окончания 2-го цикла замораживания, поверхностная сетка конечных элементов; Б. На произвольном сечении почки, расчетный объем крионекроза

В настоящей работе проведено совмещение результатов вычислительного эксперимента с фотографическим изображением внешней поверхности сформировавшихся в результате проведенной операции областей гипотермии и крионекроза (рис. 7). Линия 1 ориентировочно показывает область крионекроза при операции, область 1р - зону крионекроза в вычислительном эксперименте. Линия 3 показывает область гипотермии при операции, область 3р - зону гипотермии в вычислительном эксперименте.

Рис. 7. А. Макроскопическая картина зон "ледяного шара": 1 - зона прямого (полного) клеточного некроза, 2 - зона частичной криодеструкции, 3 - зона гипотермии; Б. Сравнение полученных областей некроза при операции: 1 - зона прямого (полного) клеточного некроза, 3 - зона гипотермии; с аналогичными областями, полученными при расчете: 1р - расчетная зона прямого (полного) клеточного некроза, 3р - расчетная зона гипотермии

Для повышения точности моделирования задавали реальные теплофизические свойства биотканей почки: криоскопическую температуру, теплоемкость в широком диапазоне температур и скрытую теплоту фазового перехода [15]. При этом криоскопическая температура составляла -1 °С и описывала изотерму замораживания, т.е. границы "ледяного шара", что соответствует границе гипотермии на рис. 7. Расчетный коэффициент абляции (отношение объемов зоны некроза к зоне замораживания) в данном случае составил 24±5%.

Анализ полученных данных показывает, что расхождение вычислительных и визуальных эмпирических данных наблюдается на периферии криовоздействия, и это может быть объяснено не- достатком данных о значениях температур граничных точек данных областей, а также ограниченной визуализацией зон гипотермии и крионекроза. Однако данные результаты показывают достаточно высокую схожесть результатов даже при использовании такого подхода для регистрации границ. Анализ, проведенный с помощью компьютерного моделирования, показал повышение степени ра- циональности выбора режимов дозирования в данном случае и потенциал развития методов описания дозирования криоабляции.

Следующим шагом в предоперационном планировании следует считать точный прогноз обеспечения формирования заданной зоны крионекроза. Существующая практика диктует необходимость прицельного расчета с целью определения режимов работы криоаппарата [12]. Поставленная задача может быть решена путем создания и внедрения в практику персонализированных компьютерных программ и систем по поиску оптимальных положений криоинструментов и повышения точности обеспечения дозы криовоздействия на биологические ткани, особенно при их асимметрии и сложном расположении. Для получения системно значимых результатов и последующих за этим повышения степени рационализации выбора тактики хирургического лечения и создания средств индивидуализированного дозирования криовоздействий необходимо, основываясь на полученном опыте, проводить моделирование и анализ других конкретных клинических случаев.

Обсуждение

К основным преимуществам альтернативных методов лечения ПКР относят: а) меньшую травматичность по сравнению с нефрэктомией и резекцией почки; б) возможность проведения операции амбулаторно и под местной анестезией; в) возможность лечения пациентов группы высокого хирургического риска; г) возможность сальважного лечения в случае рецидива [16]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов 2018 г., пациентам с локализованным ПКР клинической стадии ПКР Т1 наряду с "золотым стандартом" лечения - резекцией почки могут быть предложены альтернативные варианты лечения, такие как криоабляция и радиочастотная абляция. Ряд клинических исследований также показал эффективность некоторых экспериментальных абляционных методов (микроволновая абляция, лазерная абляция и абляция сфокусированным высокоинтенсивным ультразвуком) в лечении ПКР. Результаты проведенных исследований, сравнивающих эффективность абляционных методов лечения и резекции почки в количестве периоперационных осложнений и частоте местного рецидива, противоречивы, что не позволяет сделать выбор в пользу того или иного метода альтернативного лечения. Вместе с тем в группе тщательно отобранных пациентов с небольшими опухолями и/или пожилых пациентов, чей соматический фон и сопутствующие заболевания не позволяют выполнить "золотой стандарт" лечения, могут быть рекомендованы криоабляции и радиочастотная абляция.

Данные исследований, оценивающих эффективность криоабляции почки чрескожным или лапароскопическим доступом, показали, что статистически значимой разницы в частоте и количестве периоперационных осложнений, а также показателях общей, раковоспецифической и безрецидивной выживаемости не отмечено. В 2016 г. H. Zargar и соавт. были представлены данные систематического обзора более 80 научных статей, показавшего, что частота осложнений криоабляции почки не превышает 20%; по сравнению с резекцией почки криоабляция обладает более низкой безрецидивной выживаемость.

Заключение

Прогрессивное развитие медицинских технологий позволило внедрить альтернативные методы лечения локализованного ПКР, сменив вектор в сторону органосохраняющего лечения. В настоящее время к методам минимально инвазивного лечения относят криоабляцию, радиочастотную абляцию, а также ряд экспериментальных методов лечения (микроволновую и лазерную абляции, терапию высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком). Выбор тактики оперативного лечения пациентов с ПКР зависит не только от размера и локализации опухоли, наличия регионарной лимфаденопатии и возможных метастазов, но и от выявления скрытой мультифокальности заболевания. Среди прочего немаловажную роль играют соматический статус пациента, а также опыт хирурга и клиники. Проведенные ранее собственные исследования показали, что криоабляция почки представляет собой эффективный и безопасный метод лечения локализованного ПКР.

Развитие методик криоабляции может основываться на анализе и компьютерном моделировании клинических случаев. Компьютерное моделирование криовоздействия является современным под- ходом к повышению качества проведения операций, который потенциально позволяет проводить точный прогноз формирования заданной зоны крионекроза. Совместные медико-инженерные исследования позволили обоснованно определить и подробно проанализировать режимы дозирования для проведения описанного клинического случая. Полученные результаты междисциплинарного исследования могут быть полезны для повышения степени контроля и управления тепловыми полями при проведении криовоздействий, для облегчения выбора наиболее рациональных режимов дозирования низкотемпературного воздействия как на целевые области биоткани в общем, так и для мультифокального ПКР в частности. Данное исследование является первым шагом в накоплении подробного совмещенного клинического и расчетного опыта анализа криоабляции.

Исследование в части проведения и анализа компьютерного моделирования криоабляции мультифокального почечно-клеточного рака выполнено за счет Российского научного фонда (проект No 16-19-10567). Анализ клинического случая выполнен сотрудниками кафедры урологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

Литература

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦР" Минздрава Рос- сии, 2017.

2. Shuch B., Singer E.A., Bratslavsky G. The surgical approach to multifocal renal cancers: hereditary syndromes, ipsilateral multifocality, and bilateral tumors // Urol. Clin. North Am. 2012. Vol. 39. P. 133-148.

3. Mano R., Kent M., Larish Y., Winer A.G. et al. Partial and radical nephrectomy for unilateral synchronous multifocal renal cortical tumors // Urology. 2015. Vol. 85, N 6. P. 1404-1410.

4. Metwalli A.R., Linehan W.M. Nephron-sparing surgery for multifocal and hereditary renal tumors // Curr. Opin. Urol. 2014. Vol. 24, N 5. P. 466-473.

5. Андреева Ю.Ю., Москвина Л.В., Завалишина Л.Э., Кекеева Т.В. и др. Опухоли почки. М. : РМАПО, 2011.

6. Bratslavsky G., Linehan W.M. Long-term management of bilateral, multifocal, recurrent renal carcinoma // Nat. Rev. Urol. 2010. Vol. 7, N 5. P. 267-275.

7. Minervini A., Serni S., Giubilei G. Multiple ipsilateral renal tumors: retrospective analysis of surgical and oncological results of tumor enucleation vs radical nephrectomy // Eur. J. Surg. Oncol. 2009. Vol. 35, N 5. P. 521-526.

8. Krambeck A., Iwaszko M., Leibovich B., Cheville J. et al. Long-term outcome of multiple ipsilateral renal tumours found at the time of planned nephron-sparing surgery // BJU Int. 2008. Vol. 101. P. 1375-1379.

9. Kim S.P., Campbell S.C., Gill I., Lane B.R. et al. Collaborative review of risk benefit trade-offs between partial and radical nephrectomy in the management of anatomically complex renal masses // Eur. Urol. 2017. Vol. 72, N 1. P. 64-75.

10. Shinder B., Farber N.J., Mayer T., Singer E.A. Treatment of multifocal renal cell carcinoma in a solitary kidney with nivolumab // Clin. Genitourin. Cancer. 2017. Vol. 15, N 1. P. e165-e167.

11. Алексеев Б.Я., Волкова М.И., Калпинский А.С., Каприн А.Д. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака почки. М. : Ассоциация онкологов России, 2014.

12. Shakurov A.V., Pushkarev A.V., Pushkarev V.A., Tsiganov D.I. Prerequisites for developing new generation cryosurgical devices // Sovremennye Tehnologii v Medicinе. 2017. Vol. 9, N 2. P. 178-187.

13. Zherdev A.A., Shakurov A.V., Pushkarev A.V., Burkov I.A. et al. Measurement of characteristics of cryoprobes under different operation modes // Biomed. Eng. 2017. Vol. 50, N 5. P. 344-347.

14. Zherdev A.A., Tsiganov D.I., Shakurov A.V., Pushkarev A.V. et al. An experimental study of thermal characteristics of minimally invasive cryoprobes in different cooling modes // Biomed. Eng. 2018. Vol. 51, N 5. P. 323-327.

15. Ponomarev D.E., Pushkarev A.V. Research of human kidney thermal properties for the purpose of cryosurgery // JPCS (Journal of Physics: Conference Series). 2017. Vol. 891, N 1. Article ID 012336.

16. Joshi P., Sehrawat A., Rabin Y. Computerized planning of prostate cryosurgery and shape considerations // Technol. Cancer Res. Treat. 2017. Vol. 16, N 6. P. 1272-1283.