Диффузное поражение коронарных артерий в коронарной хирургии (аналитический обзор)

Резюме

Диффузное поражение коронарных артерий обусловливает худшие результаты реваскуляризации миокарда. Авторы рассматривают вопрос определения диффузного поражения коронарных артерий, эволюцию взглядов различных исследователей. Проведен анализ статей научной литературы с 1990 по 2017 г., в которой встречаются характеристики диффузного поражения и оценки результатов коронарного шунтирования при таком поражении. В настоящее время диффузное поражение коронарных артерий остается неоднородным понятием. Необходимо создать практичную шкалу его количественной оценки, которая позволит принять правильное решение о тактике лечения и прогнозировать результаты.

Ключевые слова:коронарное шунтирование, диффузное поражение коронарных артерий

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 4. С. 75-81.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-14011.
Статья поступила в редакцию: 29.03.2018. Принята в печать: 24.10.2018.

Состояние коронарных артерий (КА) играет важную роль в решении вопроса о выборе стратегии лечения ишемической болезни сердца (ИБС). Основной и наиболее типичной формой болезни является сегментарное поражение, когда в процесс вовлекаются проксимальные и средние участки КА.

Однако приметой последних двух десятилетий стало возрастающее число больных не с сегментарным, а с так называемым диффузным поражением КА среди кандидатов на коронарное шунтирование (КШ). Основными причинами такого роста являются распространение чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) со стентированием, более высокая эффективность медикаментозной терапии и, соответственно, длительное консервативное ведение больных, а также старший возраст оперируемых. Пациенты с диффузным поражением представляют собой группу больных ИБС с тяжелой стенокардией, часто рефрактерной к медикаментозной терапии; вопрос хирургиче- ского лечения в этой группе является наиболее актуальным. Не подлежит сомнению утверждение, что качество и диаметр целевого сосуда являются важными прогностическими факторами проходимости шунтов в отдаленном периоде [1]. Поэтому многие авторы называют диффузный характер поражения КА независимым предиктором высокой госпитальной смертности и худших ближайших и отдаленных результатов оперативного лечения [2-3] и считают, что это обусловлено не только сложным для операции состоянием коронарного русла, но и коморбидностью. На сегодняшний день решение вопроса о стратегии лечения больного с так называемым скомпрометированным дистальным руслом не подкрепляется никаким алгоритмом и остается фактически индивидуальным. Создание такого алгоритма может быть основано на единой общепринятой системе оценки поражения и ее использовании в шкале хирургического риска.

Цели настоящего обзора - анализ попыток создания систем оценки диффузного поражения коронарного русла и исследование возможности их использования в кардиохирургической практике.

Материал и методы

Проведен анализ литературы в поисковых системах PubMed, GoogleScholar, Scopus с 1990 по 2017 г. на английском языке с поиском ключевых слов diffuse coronary artery disease, coronary artery scoring system по терминам "диффузное поражение коронарных артерий", "ангиографический калькулятор" в поисковых базах GoogleScholar, РИНЦ и электронном каталоге Российской государственной библиотеки.

В обзор включены исследования, в которых описывалось использование ангиографических калькуляторов для оценки тяжести поражения КА, а также исследования, в которых изучались результаты прямой реваскуляризации миокарда при диффузном поражении КА.

Результаты

В результате проведенного поиска в исследование были отобраны 20 публикаций, соответствующих критериям, из них 13 работ по использованию ангиографических калькуляторов, оценке тяжести, распространенности атеросклеротического поражения КА.

Впервые количественная оценка поражения КА была предложена в 1966 г. J.O. Parker и соавт. Авторы выделяли 3 степени сужения КА: <50; 50-99 и 100%, - и считали клинически значимым поражение 2 и более сосудов II степени тяжести и более [4].

В 1970 г. G.C. Friesinger и соавт. предложили видоизменить шкалу оценки поражения коронарного русла. Они выделили 6 степеней суже- ния КА: интактная стенка - 0 баллов; стеноз(-ы) <50% - 1 балл; локальный стеноз 50-90% - 2 балла; множественные стенозы 50-90% - 3 балла; стеноз(-ы) 90-100% - 4 балла, стеноз(-ы) 100% - 5 баллов. Оценивалось состояние трех основных артерий - передней нисходящей (ПНА), огибающей (ОА) и правой коронарной (ПКА) по степени сужения; полученные баллы складывали; максимум мог составить 15 баллов [5].

В 1972 г. A. Oberman и соавт. предложили шкалу, содержащую 5 степеней тяжести поражения: неровности контуров - 1 балл, сужение <50% - 2 балла, сужение 50-75% - 3 балла, сужение 75-90% - 4 балла, сужение 90-100% - 5 баллов. Предложено раздельно оценивать состояние проксимального и дистального сегментов ПНА, ОА, ПКА и ствола левой коронарной артерии (ЛКА). Каждый сегмент оценивали в единицу, затем выполнялось умножение на количество баллов согласно степени сужения; таким образом, максимальное количество баллов при оценке коронарного русла в целом могло составить 35 баллов [6].

В 1975 г. G. Gensini разработал так называемый ангиографический калькулятор Gensini Score. Он разделил коронарное русло на 15 участков и присвоил каждому отдельный балл: ствол ЛКА получил 5 баллов; проксимальная, средняя и дистальная части ПНА - соответственно 2,5; 1,5 и 1 балл; 1-я и 2-я диагональные артерии (ДА) - соответственно 1 и 0,5 балла; проксимальная, средняя и дистальная части ОА - соответственно 2,5; 1 и 1 балл; 1-я и 2-я артерии тупого края (АТК) - соответственно 1 и 0,5 балла; проксимальный, средний и дистальный сегменты ПКА и задней нисходящей артерии (ЗНА) - по 1 баллу. Далее автор оценил в баллах степень сужения сосуда: 1 балл - стеноз 25%, 2 балла - 50%, 4 балла - 75%, 8 баллов - 90%, 16 баллов - 99% и 32 балла - 100%. Суммарное произведение параметров, отражающих степень сужения и локализацию поражения, с коррекцией на наличие коллатерального кровотока являлось результатом по Gensini Score [7].

Идея о различной значимости магистральных КА в кровоснабжении миокарда получила свое дальнейшее развитие в 1977 г. Взгляд на вклад отдельных артерий в кровоснабжение миокарда формировался на основании клинических и патологоанатомических исследований. По данным различных исследований, вклад ПНА оценивался от 42 до 53%, ОА - в 18-42%, ПКА - в 13-33% [8].

В 1977 г. был выполнен ряд исследований с целью создания единых шкал, получивших название Jeopardy Score (JS). Критерии, предложенные H. Dash и соавт., оказались практичными. Авторы предлагали разделить коронарное русло на 6 сегментов: дистальный сегмент ПНА (участок артерии после отхождения септального перфоратора и диагональной артерии), ДА, септальный перфоратор (СП), ОА (после отхождения артерии тупого края), АТК, ПКА. Каждый из сегментов при сужении >70% получал 2 балла; если следующий сегмент располагался дистальнее значимого стеноза, добавлялось еще 2 балла. Например: при сужении только диагональной артерии >70% индекс по Jeopardy Score составляла 2 балла, тогда как при сужении передней нисходящей артерии в проксимальном сегменте >70% - 6 баллов (по 2 балла за 3 сегмента дистальнее сужения). Таким образом, максимальная сумма баллов составляла 12 [9].

В 1985 г. R.M. Califf и соавт. оценили прогностическую значимость Jeopardy Score. В основу исследования была положена оценка 6 сегментов коронарного русла, предложенная H. Dash и соавт. (1977) с некоторыми дополнениями (при левом типе кровоснабжения миокарда оценку ПКА не проводили, значимым считали стеноз КА >75%). В исследовании выполнена оценка выживаемости в течение 1-3-5 лет наблюдения, доказана прогностическая значимость шкалы Jeopardy Score [10].

Впервые количественную оценку диффузному атероматозу коронарного русла дали A. Hamsten и соавт. в 1986 г. Они предложили оценивать не только степень сужения сосуда: стеноз <10% - 1 балл, 10-25% - 2 балла, >25% - 3 балла, но и распространенность атеросклеротической бляшки (АСБ): интактная сосудистая стенка - 0 баллов, 1-2 АСБ - 1 балл, 2 АСБ в одном или соседних участках - 2 балла, 2 АСБ с непрерывным распространением по сосудистой стенке - 3 балла. Коронарное русло разделяли на 15 сегментов (Gensini G., 1975), а диффузное поражение оценивали для каждого отдельного сегмента. Произведение степени сужения и распространенности АСБ являлось результатом по Hamsten Score (максимально 9 баллов) [11].

В 1990 г. D.R. Sullivan и соавт. предложили видоизменить шкалу оценки диффузного атероматоза. В основу была положена площадь эндотелиальной поверхности, покрытая атеромой. Коронарное русло разделялось на 8 сегментов таким образом, чтобы обозначить пропорцию эндотелиальной поверхности [ствол ЛКА - 5%, ПНА - 20, ДА - 10, СП - 5, ОА - 20, АТК и заднебоковая ветвь (ЗБВ) от ОА - 10, ПКА - 20, ЗНА - 10%]. Далее производилось суммирование значений сегментов с проявлениями атеросклероза (стенозы, неровность контуров), что обозначалось как Extent Score (минимально - 0%, максимально - 100%). Для оценки тяжести поражения коронарного русла было реко- мендовано использовать другую шкалу (Stenosis Score). Предложено оценить степень сужения отдельно каждого из 8 сегментов: стеноз до 50% - 1 балл, 50-75% - 2, 75-99% - 3, 100% - 4 балла. Суммирование баллов представляло собой значение по Stenosis Score (минимально возможная сумма баллов - 8, максимально - 32) [12]. В исследованиях A. Hamsten (1986) и D.R. Sullivan (1990) шкалы оценки распространенности атероматозных изменений не учитывали наличие гемодинамически значимых стенозов КА, эти шкалы были использованы для оценки корреляции дислипидемии с распространением атеросклероза.

Следующая попытка количественно описать диффузное поражение КА была сделана в 1991 г. P. Bogaty и соавт. Автор предложил называть диффузным поражение, вовлекающее более 3 сегментов одного сосуда и/или поражение на протяжении более 50% всей длины сосуда. Он также предложил называть многососудистым поражение КА, вовлекающее 2 сосуда и более со стенозами 70% и более. Как и в исследовании G. Gensini и соавт., коронарный бассейн разделяли на 15 сегментов. В зависимости от распространенности атеросклеротического поражения каждому сегменту присваивали от 0 (интактная артерия) до 3 баллов (поражение на протяжении >50% артерии). Сумма полученных баллов, как видно, могла варьировать от 0 до 45; вводили новый показатель - индекс Bogaty; для его вычисления эту сумму делили на 15 (количество сегментов) [13].

В исследовании Coronary Artery Surgery Study (CASS) была принята классификация поражения КА, введенная American College of Cardiology и American Heart Association (ACC/AHA), где диффузным называется поражение, при котором длина атеросклеротического поражения достигала 2 см и более. Такое поражение относится к типу C и характеризуется худшими результатами хирургического лечения. Чрезмерная извитость проксималь- ного сегмента КА, отхождение ветвей под углом >90°, хроническая окклюзия (>3 мес) также отнесены к поражению типа С [14].

Наиболее широко с целью определения диффузного поражения коронарного русла используется шкала SYNTAX Score. Согласно ей, диффузным поражение КА считается при ее малом диаметре (<2 мм) на протяжении 75% сегмента артерии, располагающегося дистальнее стеноза, независимо от того, есть или нет на этом участке АСБ [15].

В настоящее время большую популярность в предоперационной оценке диффузного поражения имеет шкала, предложенная в 1999 г. M. Graham и соавт. С учетом типа кровоснабжения (правый, левый), анатомических вариантов коронарного русла и размера артерий, с шагом в 0,5 (минимум - 0, максимум - 2) оценивали вклад в кровоснабжение миокарда каждой артерии (табл. 1); таким образом, сумма всегда составляла 8. Вторым шагом проводили оценку степени тяжести сужения КА: критическим считалось сужение ствола ЛКА >50%, других артерий - более 70%. Артерии, суженные менее критического уровня, в калькуляции не учитывались. Пораженные артерии получали оценку от 0 (интактная артерия) до 5 баллов (диаметр <0,5 мм; очень тяжелый атеросклероз, окклюзия или нешунтабельное состояние) в зависимости от своего калибра и степени вовлечения в процесс. На результирующем этапе суммировали произведения показателя вклада сегмента в кровоснабжение с баллами поражения. Минимально возможная сумма баллов - 8, максимально - 40. Авторы исследования предлагают считать диффузным поражение, которое набирает 18 баллов и более. На основании результатов клинического исследования авторы делают вывод о том, что диффузное поражение КА ассоциируется с худшими результатами КШ [16].

Наиболее современная попытка разработки нового ангиографического калькулятора принадлежит H. Cubero-Gallego и соавт. В 2016 г. они опубликовали исследование, в которое были включены 249 человек, перенесших КШ с 2007 по 2010 г., и оценили распространенность атеросклероза по двум шкалам: Syntax и предлагаемой в исследовании Distal Vessel Quality (DVQ). Вторая шкала оценивает каждую артерию отдельно по 3 критериям (табл. 2). Авторы предлагали использовать single-vessel DVQ score (SVDVQ), т.е. сумму баллов для одной, целевой, или шунтируемой, артерии (от 0 до 9 баллов) и mean global DVQ score (MGDVQ), т.е. сумму баллов для всех целевых артерий, поделенную на их количество. Последний показатель сходен по своему значению с упомянутым выше индексом Bogaty. В качестве количественного значения для MGDVQ предложено 7,6: такое значение прогнозирует развитие сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная смерть) со специфичностью 59% и чувствительностью 64% [17].

В исследовании L.O. Dourado и соавт. (2017) диффузным поражением называли атеросклеротическое поражение КА на протяжении всей длины с выраженным сужением сосуда, малым диаметром дистального русла (<1 мм), чаще всего вовлекающим все 3 магистральные артерии с их главными ветвями. Результаты свидетельствуют о низкой годичной смертности (1,6%) и хорошей клинической эффективности КШ у таких пациентов через 1 год после операции; эти результаты значительно превосходят таковые в исследованиях предшествующего десятилетия (госпитальная и 2-годичная смертность в исследовании McNeil составили соответственно 7,9 и 15,5% [2]), что говорит о перспективности коронарной хирургии при диффузном поражении КА [18].

Обсуждение

В исследованиях последних лет диффузными называли гемодинамически значимые стенозы (обычно >70%) длиной более 2 см, множественные значимые стенозы одной и той же артерии или значимое сужение по всей длине артерии [14]. В некоторых исследованиях диффузным называли поражение, стенозирующее артерию более чем на 2/ее длины [19]. Иногда диффузное многососудистое поражение обозначалось как неподходящее для реваскуляризации [20-21]. Отдельные аспекты существующих ангиографических калькуляторов остаются спорными. Некоторые ученые считают, что для оценки тяжести атеросклеротического поражения необходимо предположительно оценить нормальный диаметр сосуда, но при этом признают, что при диффузном поражении сделать это весьма сложно [22]. На сегодня в оценке диаметра КА почти никем не учитывается гендерное различие - уменьшенный диаметр сосудов у женщин [23]. Единодушия в методах оценки и выборе количественных критериев диффузного поражения коронарного русла нет. Большинство признанных ангиографических систем оценки не учитывает требования коронарной хирургии. Лишь в последние годы при анализе результатов КШ появились относительно объективные критерии оценки дистального русла при диффузном поражении КА.

Почему потребность в такой системе оценки существует? Для чего предпринимаются все эти многочисленные попытки придумать классификацию диффузного поражения и сделать ее удобной и применимой? Прежде всего это имеет смысл с точки зрения оценки результатов КШ при разных формах коронарной болезни.

По данным результатов зарубежных клиниче- ских исследований последних лет, выживаемость после КШ и проходимость шунтов значительно ниже у пациентов с диффузным поражением по сравнению с пациентами с сегментарным поражением КА. Для определения диффузного поражения в исследованиях использовались как ранние шкалы (Bogaty, Sullivan, Gensini, Dash), так и шкалы, предложенные в последние годы (Graham, Syntax, Cubero-Galeggo) [15-18, 24].

В отечественных исследованиях показаны хорошие результаты бимаммарокоронарного шунтирования при диффузном поражении КА [25]. В одном исследовании изучены непосредственные результаты шунтирования артерий с диффузным поражением в сравнении с результатами шунтирования артерий с локальными стенозами. Через 1 год после операции состоятельными оказались 73,4% маммарокоронарных шунтов к артериям мелкого (<1,5 мм) калибра против 54,2% таких же шунтов к артериям мелкого калибра, но с диффузным поражением (p<0,05). Критерий достоверной разницы также был достигнут при сравнении состоя- тельности маммарокоронарных шунтов к артериям более крупного калибра (>1,5 мм) и к артериям с диффузным поражением: 93,1% против 77,7% (p<0,05) [26].

Известны исследования, использующие для определения диффузного поражения КА метод измерения фракционного резерва кровотока (ФРК) [27]. Так, Y. Shiono и соавт. в своей работе различали 2 основных типа поражений КА: первый - локальное, характеризующееся резким снижением ФРК, и диффузное, характеризующееся постепенным снижением ФРК на протяжении всей длины артерии до гемодинамически значимых значений. При анализе годичных результатов КШ выявлено, что частота окклюзии или редуцированности маммарокоронарного шунта (так называемое состояние string sign, когда при селективной ангиографии шунт контрастируется на всем протяжении, но имеет диаметр менее 1 мм) оказалась значимо выше при диффузном поражении ПНА (26% против 7%, p=0,021) [27].

Заключение

Анализ существующих систем оценки характера и тяжести коронарного атеросклероза показал, что на сегодня нет общепринятой диагностической платформы диффузных поражений и их классификации.

Число больных с диффузным поражением коронарного русла среди кандидатов на КШ растет, и они представляют реальную проблему для кардиохирургии. Изучение результатов хирургической реваскуляризации говорит о худшей проходимости шунтов при диффузном поражении по сравнению с локальным типом поражения. Очевидна необходимость выработки консенсуса для классификации диффузного поражения и проведения надежных рандомизированных исследований по изучению результатов операции на основании этой классификации. Такой подход даст возможность создать обоснованный алгоритм лечения и прогнозировать ближайшие и отдаленные результаты КШ у этой сложнейшей категории больных.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Bourassa M.G. et al. Long-term fate of bypass grafts: the Coronary Artery Surgery Study (CASS) and Montreal Heart Institute experiences // Circulation. 1985. Vol. 72. P. 71-78.

2. McNeil M. et al. The impact of diffuseness of coronary artery disease on the outcomes of patients undergoing primary and reoperative coronary artery bypass grafting // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007. Vol. 31. P. 827-833.

3. Акчурин Р.С., Ширяев А.А., Петрович В.П., Галяутдинов Д.М. и др. Современные тенденции в коронарной хирургии // Па- тология кровообращения и кардиохир. 2017. Т. 21. No 3S. С. 34-44.

4. Parker J.O., DiGiorgi S., West R.O. Selective coronary arteriography. Arteriographic patterns in coronary heart disease // Can. Med. Assoc. J. 1966. Vol. 95. P. 291-294.

5. Friesinger G.C., Page E.E., Ross R.S. Prognostic significance of coronary arteriography // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1970. Vol. 83. P. 78-92.

6. Oberman A., Jones W.B., Riley C.P., Reeves T.J. et al. Natural history of coronary artery disease // Bull. N. Y. Acad. Med. 1972. Vol. 48. P. 1109-1112.

7. Gensini G. Coronary Arteriography. New York : Futura Publishing, 1975. 261 p.

8. Knudtson M. Coronary Scoring Systems. A Historical Perspective. 2014. 33 p.

9. Dash H., Johnson R.A., Dinsmore R.E., Harthorne J.W. Cardiomyopathic syndrome due to coronary artery disease. I: Relation to angiographic extent of coronary disease and to remote myocardial infarction // Br. Heart J. 1977. Vol. 39. P. 733-739.

10. Califf R.M. et al. Prognostic value of a coronary artery jeopardy score // J. Am. Coll. Cardiol. 1985. Vol. 5. P. 1055-1063.

11. Hamsten A., Waldius G., Szamosi A., Dahlen A. et al. Relationship of angiographically defined coronary artery disease to serum lipoproteins and apolipoproteins in young survivors of myocardial infarction // Circulation. 1986. Vol. 73. P. 1097- 1109.

12. Sullivan D.R., Marwick T.H., Freedman S.B. A new method of scoring coronary angiograms to reflect extent of coronary atherosclerosis and improve correlation with major risk factors // Am. Heart J. 1990. Vol. 119. P. 1262-1267.

13. Bogaty P. et al. Comparison of coronary angiographic findings in acute and chronic first presentation of ischemic heart disease // Circulation. 1993. Vol. 87. P. 1938-1946.

14. Ryan T.J. et al. Guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on assessment of diagnostic and therapeutic cardiovascular procedures (subcommittee on percutaneous transluminal coronary angioplasty) // Circulation. 1988. Vol. 78. P. 486-502.

15. Sianos G., Morel M.A., Kappetein A.P., Morice M.C. et al. The SYNTAX score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease // EuroIntervention. 2005. Vol. 1. P. 219-227.

16. Graham M., Chambers J., Davies R. Angiographic quantification of diffuse coronary artery disease: reliability and prognostic value for bypass operations // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999. Vol. 118, N 4. P. 618-627.

17. Cubero-Gallego H., Amat-Santos I.J., Llerena S. et al. Distal vessel quality score as a predictor of graft patency after aorto-coronary bypass graft: towards the optimization of the revascularization strategy // Interv. Cardiol. J. 2015. Vol. 2, N 1.

18. Dourado L.O., Bittencourt M.S., Pereira A.C., Poppi N.T. et al. Coronary artery bypass surgery in diffuse advanced coronary artery disease: 1-year clinical and angiographic results // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2018. Vol. 66. P. 477-482.

19. Fischer M. et al. Distinct heritable patterns of angiographic coronary artery disease in families with myocardial infarction // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 855-862.

20. Williams B., Menon M., Satran D., Hayward D. et al. Patients with coronary artery disease not amenable to traditional revascularization: prevalence and 3-year mortality // Cathet. Cardiovasc. Interv. 2010. Vol. 75. P. 886-891.

21. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Дисфункция миокарда и сердечная хирургия. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 257-262.

22. Seiler C., Kirkeeide R.L., Gould K.L. Basic structure-function of the epicardial coronary vascular tree: the basis of quantitative coronary arteriography for diffuse coronary artery disease // Circulation. 1992. Vol. 85. P. 1987-2003.

23. Kucher N. et al. Gender differences in coronary artery size per 100 g of left ventricular mass in a population without cardiac disease // Swiss Med. Wkly. 2001. Vol. 131, N 41-42. P. 610-615.

24. Gaudino M. et al. The same angiographic factors predict venous and arterial graft patency // Medicine. 2016. Vol. 95, N 1. Article ID e2068.

25. Чвоков А.В., Шиленко П.А., Молочков А.В., Сидоров Р.В. и др. Бимаммарокоронарное шунтирование при диффузном поражении коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом // Вестн. Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2012. Т. 7, No 3. С. 21-23.

26. Панков А.Н. Влияние анатомо-топографического состояния коронарных артерий на функцию маммарных шунтов после операции прямой реваскуляризации миокарда : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2016. 24 с.

27. Shiono Y. et. al. Impact of functional focal versus diffuse coronary artery disease on bypass graft patency // Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 222. P. 16-21.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»