Рентгенологическая плотность структуры молочной железы как фактор риска развития протоковой карциномы in situ

Резюме

Цель - выявить потенциальную связь между рентгенологической плотностью структуры молочной железы, различными рентгенологическими подтипами ее строения и риском развития протоковой карциномы in situ.

Материал и методы. В настоящем исследовании приняли участие 169 пациенток. Их разделили на 2 группы в соответствии с современной рентгенологической классификацией L. Tabar. Всем пациенткам выполнена трепан-биопсия с последующим гистологическим исследованием. 1-ю группу составили 57 (33,7%) женщин с опухолями в терминальном секреторном отделе железы - ацинарной аденокарциномой (AAB) уни- и мультифокальной формами, 2-ю - 112 (66,3%) женщин с истинной протоковой аденокарциномой in situ (in situ DAB) и истинной протоковой аденокарциномой in situ, ассоциированной с ацинарной формой рака молочной железы (in situDAB + AAB). Качество рентгенологического изображения оценивали по классификации PGMI. Исследование выполнено на цифровой маммографической системе (General Electric, США). Рентгенологическую плотность структуры молочной железы оценивали по классификации ACR 2013 г., тип рентгенологического строения железы - по классификации L. Tabar.

Результаты. Согласно результатам проведенного анализа, установлены статистически значимые различия сравниваемых групп по рентгенологической плотности структуры молочной железы (p<0,001). В 1-й группе преобладали пациентки с плотностью ACR 1 - 52,6%. Во 2-й группе с наибольшей частотой отмечались случаи рентгенологической плотности структуры ACR 4 - 32,1%. Таким образом, был сделан вывод о более высокой рентгенологической плотности структуры молочной железы в группе пациенток с протоковой карциномой in situ.

Заключение. Высокая рентгенологическая плотность структуры, а также IV и V тип строения молочной железы по классификации L. Tabar. статистически связаны с повышенным риском развития протоковой карциномы in situ. Исследование показало статистически значимую разницу в возрасте возникновения протокового и ацинарного рака молочной железы (средний возраст пациенток - 52 и 64 года соответственно).

Ключевые слова:рентгенологическая плотность структуры, маммография, протоковая карцинома in situ

Для цитирования: Пучкова О.С., Синицын В.Е., Богомазова С.Ю., Мершина Е.А., Широкий В.П., Баженова Д.А., Ненайденко Е.В. Рентгенологическая плотность структуры молочной железы как фактор риска развития протоковой карциномы in situ // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, No 2. С. 53-59. doi: 10.24411/2308-1198-2019-12007.Статья поступила в редакцию 22.10.2018. Принята в печать 22.04.2019.

Рак молочной железы (РМЖ) сохраняет лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости среди женщин по всему миру.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 г. было зарегистрировано 571 тыс. летальных исходов от РМЖ [1]. В России в 2016 г., по данным А.Д. Каприна и соавт., было зарегистрировано 68 547 новых случаев РМЖ и 22 248 летальных исходов [2]. Несмотря на значительный прорыв в сфере диагностики и лечения, а также появление новых данных в области генетических и эпигенетических исследований при этой болезни, в нашей стране пока еще не произошло значимого снижения заболеваемости и смертности от РМЖ.

Частично такая ситуация обусловлена поздней обращаемостью пациенток, и недостаточно развитым скринингом, что приводит к высокой доле запущенных форм РМЖ на момент постановки диагноза [3, 4]. Однако эти факторы не являются единственной причиной сохраняющихся высоких показателей смертности от РМЖ.

Согласно теории профессора L. Tabar [5], для некоторых подтипов РМЖ с высокой частотой летальных исходов изначально, на момент постановки диагноза, характерна большая зона поражения (>4 см в диаметре). Такие опухоли возникают преимущественно в магистральных протоках молочной железы и относятся к истинно протоковым карциномам. В связи с отсутствием вовлечения базальной мембраны данный вид опухолей патоморфологи относят к группе in situ (DCIS). В то же время ацинарные формы РМЖ, как правило, возникают в терминальном секреторном отделе молочной железы, и они чаще ассоциируются с благоприятным отдаленным прогнозом лечения [6, 7].

Учитывая агрессивность течения протоковой карциномы in situ, представляется крайне актуальным поиск корреляций этого типа РМЖ с различными рентгенологическими вариантами строения железы, например, с рентгенологической плотностью ее структуры [8, 9], а также с возрастом, что и стало целью данного исследования.

Материал и методы

Работа выполнена на базе ФГАУ "Лечебно- реабилитационный центр" Минздрава России (Москва). Был проведен ретроспективный анализ 20 тыс. рентгеновских маммограмм, выполненных с 2013 по 2017 г. В процессе анализа на основании современной рентгенологической классификации РМЖ, предложенной L. Tabar [5], были выделены группы пациентов с истинно протоковой и ацинарной карциномой молочной железы.

 В настоящем исследовании приняли участие 169 пациенток, разделенных на 2 группы. 1-ю группу составили 57 (33,7%) женщин с опухолями, возникающими в терминальном секреторном отделе, - ацинарная аденокарцинома (AAB), уни- и мультифокальная формы, а 2-ю - 112 (66,3%) женщин с типами истинно протоковая аденокарцинома in situ (in situ DAB) и истинно протоковая аденокарцинома in situ, ассоциированная с ацинарной формой РМЖ (in situ DAB + AAB).

Качество рентгенологического изображения оценивалось по классификации PGMI*, в исследование были включены изображения с уровнем качества не менее G, выполненные в двух проекциях: краниокаудальной (СС-проекция) и косой медиолатеральной (MLO-проекция). Исследование было выполнено на цифровой маммографической системе (General Electric, США).

Рентгенологическую плотность структуры молочной железы оценивали по классификации ACR 2013 г.

Тип рентгенологического строения молочной железы оценивали по классификации L. Tabar [6]:

  • I - структура представлена равными долями железистой и фиброзной ткани, элементами жировой ткани;
  • II - структура представлена преимущественно жировой тканью, элементами фиброзной ткани;
  • III - структура представлена преимущественно жировой тканью с ретроареолярным фиброзом;
  • IV - структура представлена преимущественно железистой тканью (развитыми терминальными сектреторными отделами молочной железы);
  • V - структура представлена выраженной фиброзной тканью.

Описание и заключение формировали на основании рекомендаций BIRADS ACR (2016).

Обе исследуемые группы были сопоставимы по рентгенологической плотности структуры молочной железы по классификации ACR и по рентгенологическому типу строения по классификации L. Tabar.

Результаты

В соответствии с результатами проведенного анализа были установлены статистически значимые различия сравниваемых групп по рентгенологической плотности структуры молочной железы (p<0,001). В 1-й группе преобладали пациентки с плотностью ACR 1 (52,6%). Во 2-й группе с наибольшей частотой отмечались случаи рентгенологической плотности структуры ACR 4, доля которых составляла 32,1%. Таким образом, был сделан вывод о более высокой рентгенологической плотности структуры молочной железы в группе DAB. Структура исследуемых групп по рентгенологической плотности также представлена на рис. 1.

Возраст пациенток в 1-й группе варьировал от 43 до 91 года (средний возраст - 64,79±9,71 года), во 2-й группе - от 29 до 89 лет (средний возраст - 52,9±12,69 года). Различия показателей были статистически значимы (p<0,001), что свидетельствует о существенно более старшем возрасте пациенток в группе AAB.

Согласно полученным данным, в 1-й группе преобладали женщины от 60 до 69 лет, доля которых составляла 38,6%, во 2-й группе - от 50 до 59 лет (32,1%). Следует отметить, что доля женщин моложе 50 лет во 2-й группе составила 40,2%, тогда как в 1-й группе - всего 3,5%. Напротив, доля женщин в возрасте 70 лет и старше была существенно выше в 1-й группе, составляя 26,3%, по сравнению со 2-й группой - 9,0%.

Необходимо отметить, что в группе DAB 17,9% женщин были моложе 40 лет. При сравнении структуры исследуемых групп по возрасту с помощью критерия χПирсона также были установлены статистически значимые различия (p<0,001) между группами. Структура сравниваемых групп по возрасту представлена на рис. 2.

Таким образом, пациентки с РМЖ типов in situ/ DAB и AAB+DAB отличались от исследуемых 1-й группы по возрасту (существенно более молодые), большими размерами опухоли на момент установления диагноза, а также более высокой рентгенологической плотностью структуры молочной железы.

Исследуемые группы были сопоставлены и по типам рентгенологического строения молочной железы, результаты анализа представлены в табл. 1.

Сравнение структуры исследуемых групп по типам рентгенологического строения молочной железы представлено на рис. 3.

Согласно представленным результатам, во 2-й группе отмечалась существенно более высокая доля пациенток с IV и V типами рентгенологического строения молочной железы (28,6 и 11,4%) по сравнению с 1-й группой (6,5 и 2,2% соответственно). Среди пациентов с типами опухоли AAB, multi наибольшую долю составляли случаи рентгенологического строения II типа (54,3%), тогда как во 2-й группе данный тип отмечался всего в 21,0% случаев. Различия структуры исследуемых групп по типам рентгенологического строения молочной железы, оцененные с помощью критерияχПирсона, были статистически значимы (p<0,001).

Распределение пациенток 2-й группы по типам строения молочной железы

Была сопоставлена структура исследуемых по типам строения молочной железы в зависимости от типа опухоли (табл. 2).

В соответствии с полученными данными, структура исследуемых по типам строения молочных желез в зависимости от гистологических типов, не имела статистически значимых различий между группами (p=0,99). Наибольшую долю составляли женщины с I типом строения желез (35,2%), несколько реже наблюдался IV тип строения молочных желез (29,5% случаев). На 3-м месте были пациентки со II типом строения желез - 19,3%. Структура исследуемой совокупности представлена на рис. 4.

Полученные результаты являются поводом для более глубокого изучения различных рентгенологических подтипов структуры молочной железы, выделения группы риска, поиска корреляций с возможными генетическими изменениями.

Обсуждение

В исследовании профессора L. Tabar [6] было показано, что существуют 2 подтипа протоковой карциномы in situ, возникающей в магистральном протоке молочной железы: некротический и секретирующий жидкость, различающихся между собой по данным маммографии, что также было подтверждено в ходе нашего исследования (рис. 5).

Рис. 5. Рентгенологические изображения молочной железы с локальным увеличением: А. На рентгенограмме левой молочной железы с локальным увеличением определяются кальцинаты типа округлых битых камней, коррелирующие с продуцирующей жидкость протоковой карциномой in situ, микропапиллярный вариант клеточного роста; Б. На рентгенограмме левой молочной железы с локальной компрессией определяются кальцинаты типа фрагментированного слепка, коррелирующие с протоковой карциномойin situ некротический вариант, солидный вариант клеточного роста

Fig. 5. Mammary Gland X-ray im- ages with local magnification: A. On the left mammary gland X-ray picture with local magnification calcifications like rounded broken stones are determined which correlate with the fluid-producing ductal carcinomain situ, micropapillary variant of cellular growth; B. On the left mammary gland X-ray picture with local compression calcifications like fragmented casts are determined, which correlate with the ductal carci- noma in situ necrotic variant, solid variant of cellular growth

Изучение широких срезов операционного материала, а также использование 3D-гистологии привело к более полному пониманию причины того факта, что заболевание этого типа ассоциировано с более высокой частотой летальных исходов. Гистологическое исследование демонстрирует заполненные злокачественными клетками структуры, подобные протокам, тесно прилежащие друг к другу, заканчивающиеся слепо, без подлежащих ацинарных отделов, окруженные десмопластической реакцией и лимфоцитарной инфильтрацией, отображающих выраженную иммунологическую реакцию (рис. 6).

Рис. 6. Широкоформатное гистологическое исследование операционного материала молочной железы. Гистологическая картина протоковой карциномыin situ солидный вариант клеточного роста, Grade-3

Fig. 6. Large-format histologic study of mammary gland surgical material. Histological picture of ductal carcinomain situ solid variant of cellular growth, Grade-3

По данным источников литературы, выраженная степень инволюции тканей молочной железы связана с низким риском развития рака в группах риска, определенных возрастом, атипией, репродуктивной или семейной историей [11]. В ряде исследований были обнаружены различные генетические мутации, ассоциированные с отсроченной инволюцией и повышением риска развития рака [12, 13]. В исследовании Rosa Anna DeFilippis и соавт. [13] было показано, что дисфункция теломер и другие типы повреждения ДНК вызывают активин A-зависимую реакцию в неонкогенных человеческих эпителиальных клетках молочной железы, которые впоследствии индуцируют формирование десмопластических фенотипов в соседних фибробластах. Было показано, что в эпителиальных клетках молочной железы пациенток с высокой рентгенологической плотностью структуры чаще встречаются различные повреждения ДНК, более короткие теломеры, увеличение секреции активина А и патологическая реакция на повреждение ДНК, по сравнению с эпителиальными клетками пациенток с низкой рентгенологической плотностью структуры. Дисфункция теломеры и экспрессия активина А в эпителиальных клетках могут подавлять экспрессию гена CD36 в смежных фибробластах. Эти результаты объясняют, как возникает высокая рентгенологическая плотность структуры молочной железы и почему она связана с повышенным риском развития РМЖ, а также являются новой целью для синтеза препаратов.

Исходя из данной предпосылки можно предположить связь между различными подтипами рака и рентгенологической плотностью структуры молочной железы.

Наше исследование подтвердило связь между рентгенологической плотностью структуры молочной железы, типом ее рентгенологического строения и подтипом рака. Так, истинно протоковая карцинома in situ, которая по данным исследований L. Tabar и соавт. [7], отличается агрессивным течением и высокой частотой летальных исходов, была ассоциирована с плотным рентгенологическим фоном (C и D по классификации ACR), IV и V типами строения молочной железы. В то же время ацинарные формы рака были ассоцииро- ваны с I и II типом рентгенологического строения молочной железы и А и B типом рентгенологической плотности по классификации ACR. Помимо связи с рентгенологической плотностью структуры и типом строения молочной железы, была выявлена значительная разница в возрасте возникновения протоковой и ацинарной аденокарцином. Так, протоковая карцинома была ассоциирована с более молодым возрастом пациенток, средний возраст ее выявления составил 52 года, а минимальный - 29 лет. В противоположность этим данным, при ацинарной аденокарциноме средний возраст больных составил 64 года, а минимальный - 43 года.

Суммируя вышесказанное, можно сделать выводы о необходимости выделения пациенток с высокой рентгенологической плотностью структуры железы, а также IV и V типами ее строения по L. Tabar в группу высокого риска развития протоковой карциномы in situ. Учитывая, что у 32,1% пациентов с плотным рентгенологическим фоном (4-м типом) и у 11% пациентов с V типом строения молочной железы встречалась протоковая карцинома in situ (суммарно - у 43%), необходимо более глубокое изучение генетических мутаций, выявляемых при отсроченной инволюции железы и их корреляции с различными рентген-гистологическими типами строения молочной железы, что позволит на основании генетического тестов выделить группы риска среди пациентов с отсроченной инволюцией и сформировать персонализированный диагностический алгоритм.

Заключение

Высокая рентгенологическая плотность структуры, а также IV и V тип строения молочной железы по классификации L. Tabar, были статистически связаны с повышенным риском развития протоковой карциномы in situ. Наше исследование показало статистически значимую разницу в возрасте возникновения протокового и ацинарного рака молочной железы (в среднем 52 и 64 года соответственно). Необходимы дальнейший поиск и внедрение новых технологий в алгоритм обследования групп пациенток с высоким риском развития истинно протоковой карциномы in situ, которые позволят выявлять опухоль на более раннем этапе. Например, использование сокращенного или ускоренного протокола магнитно-резонансной маммографии, а также изучение мутаций, ассоцированных с отсроченной инволюцией, рентгенологическими типами строения молочной железы и различными подтипами РМЖ.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

________________________________________________________________________________________

* Guidelines for Quality Assurance in Mammography Screening.Third Edition. Published by The National Cancer Screening Service Board, King’s Inns House, 200 Parnell Street, Dublin 1, Ireland

Литература

1. Stewart B.W., Wild C.P. (eds). World Cancer Report 2014. Lyon : International Agency for Research on Cancer, 2014.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.ВЗлокачественные новообразования в России в 2013 году(заболеваемость и смертность). М., 2015.

3. Tabar L., Fagerberg G., Duffy S.W., Day N.E. The Swedish two county trial of mammographic screening for breast cancer: recent results and calculation of benefit // J. Epidemiol. Community Health. 1989. Vol. 43, N 2. P. 107-114.

4. Sardanelli F., Aase H.S., Álvarez M. et al. Position paper on screening for breast cancer by the European Society of Breast Imaging (EUSOBI) and 30 national breast radiology bodies from Austria, Belgium, Bosnia and Herzegovina, Bulgaria, Croatia, Czech Republic, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, Greece, Hungary, Iceland, Ireland, Italy, Israel, Lithuania, Moldova, The Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Romania, Serbia, Slovakia, Spain, Sweden, Switzerland and Turkey // Eur. Radiol. 2017. Vol. 27, N 7. P. 2737-2743. doi: 10.1007/s00330-016-4612-z.

5. Tabar L., Tot T., Peter B.D., Tarjan M. Prostate and Breast: Brother and Sister Organs. Vol. II, 2013.

6. Tabar L., Tot T., Peter B.D. Breast Cancer: the Art and Science of Early Detection with Mammography: Perception, Interpretation, Histopathologic Correlation. Thieme, 2005.

7. Tabar L., Tot T., Peter B.D. Ductal Adenocarcinoma of the Breast (DAB). Hong Kong, 2014. Vol. III, Pt 1.

8. Engmann N.J., Golmakani M.K., Miglioretti D.L., Sprague B.L. et al. Population-attributable risk proportion of clinical risk factors for breast cancer // JAMA Oncol. 2017. Vol. 3, N 9. P. 1228-1236. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.6326.

9. Yaghjyan L., Colditz G.A., Collins L.C., Schnitt S.J. et al. Mammographic breast density and subsequent risk of breast cancer in postmenopausal women according to tumor characteristics // J. Natl Cancer Inst. 2011. Vol. 103. P. 1179-1189. doi: 10.1093/jnci/djr225.

10. Carver Е., Carver Е. Medical Imaging Е-book: Techniques, Reflection and Evaluation. 2012.

11. Radisky D.C., Visscher D.W., Frank R.D. et al. Natural history of age-related lobular involution and impact on breast cancer risk // Breast Cancer Res. Treat. 2016. Vol. 155. P. 423-430. doi: 10.1007/s10549-016- 3691-5.

12. Bodelon C., Oh H., Chatterjee N., Garcia-Closas M. et al. Association between breast cancer genetic susceptibility variants and terminal duct lobular unit involution of the breast // Int. J. Cancer. 2017. Vol. 140. P. 825- 832. doi: 10.1002/ijc.30512.

13. DeFilippis R.A., Fordyce C., Patten K., Chang H. et al. Stress signaling from human mammary epithelial cells contributes to phenotypes of mammographic density // Cancer Res. 2014. Vol. 74, N 18. P. 5032-5044. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3390.