Трансплантация сердца при синдроме ДКМП вследствие миокардита и иных причин: предикторы неэффективности медикаментозной терапии и критерии отбора на операцию

Резюме

Цель - выявить предикторы неэффективности медикаментозной терапии при синдроме дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) различной этиологии, сопоставить результаты больных с плохим ответом на лечение, умерших и перенесших трансплантацию сердца (ТС), уточнить критерии и сроки отбора на ТС.

Материал и методы. В исследование включен 331 больной с синдромом ДКМП, 103 женщины и 228 мужчин (31,1 и 68,9%), средний возраст - 48 (37; 58) лет, от 16 до 77 лет.
Критерии включения: возраст от 16 лет, конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) >5,5 см, фракция выброса (ФВ) <50%. Помимо стандартного обследования, определяли уровень антикардиальных антител (90,6%), выполняли ПЦР-диагностику вирусного генома в крови/миокарде (79,8%), коронарографию (43,2%), мультиспиральную компьютерную томографию сердца (62,8%), магнитно-резонансную томографию (32,0%), сцинтиграфию с 99mТс- МИБИ (29,6%), по показаниям - ДНК-диагностику. Морфологическое исследование миокарда выполнено 115 (34,7%) больным (в 92% случаев прижизненное). Средний срок наблюдения составил 13 (5; 42) мес, до 12 лет.

Результаты. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) имелась практически у всех больных, IIБ-III стадии - у 50,8%. Средний КДР ЛЖ составил 6,4 (6; 7) см, ФВ ЛЖ - 32 (25; 39)%. ТС выполнена 14 (4,2%) больным в среднем через 8,5 (2; 13,5) мес. В статусе UNOS1 к моменту операции находились 11 больных, умерли 3. Летальность без ТС составила 58 (18,3%) больных в среднем через 12 (2,75; 26,0) мес, показатель "смерть + трансплантация" - 18,4%.

Основные предикторы неэффективности консервативной терапии и основания для безотлагательного решения вопроса о ТС - генетическая природа синдрома ДКМП (особенно в сочетании с миокардитом), плохой непосредственный ответ на лечение (отсутствие прироста ФВ хотя бы на 5%) как в первые месяцы лечения, так и в последующем, низкий вольтаж комплексов QRS на ЭКГ, наличие патологических зубцов Q/комплексов QS, а также IIБ-III стадия ХСН, тяжелая рестриктивная дисфункция (Е/А >2,0), II степень и более трикуспидальной регургитации. ФВ была достоверно ниже у погибших/перенесших ТС в сравнении с выжившими без ТС (33,3±8,9 vs 25,5±10,4%, р<0,001), однако самостоятельного прогностического значения не имела.

Заключение. Частота летальных исходов у больных с синдромом ДКМП по-прежнему существенно превышает частоту ТС. Ведущим клиническим предиктором неблагоприятных исходов (смерти/ТС) является недостаточный прирост ФВ в результате комплексного лечения в течение первого полугода и далее. Показания к ТС должны переоцениваться на разных этапах наблюдения даже при хорошем непосредственном ответе на лечение.

Ключевые слова:дилатационная кардиомиопатия, миокардит, трансплантация сердца, биопсия миокарда, летальность, прогноз

Для цитирования: Благова О.В., Алиева И.Н., Соловьева Е.А., Седов А.В., Коган Е.А., Зайцев А.Ю., Седов В.П., Саркисова Н.Д., Недоступ А.В. Трансплантация сердца при синдроме ДКМП вследствие миокардита и иных причин: предикторы неэффективности медикаментозной терапии и критерии отбора на операцию // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, No 3. С. 15-30. doi: 10.24411/2308-1198-2019-13002

Статья поступила в редакцию 17.06.2019. Принята в печать 25.07.2019.

Впоследние годы термин "синдром ДКМП" прочно закрепился в отечественной и в европейской литературе по кардиомиопатиям (КМП). Он был предложен нами в 2011 г. [1] с целью уйти от неоправданного обозначения очень разнородных по нозологической природе заболеваний единым понятием "дилатационная кардиомиопатия" (ДКМП), которое зачастую использовалось просто как синоним "большого сердца". Истинная ДКМП как самостоятельная нозологическая форма встречается существенно реже, чем синдром ДКМП, и на начальных этапах контакта с больным синдромный диагноз является более честным. Он обязывает к дальнейшему нозологическому поиску и отнюдь не является аналогом модных сегодня многочисленных "-патий" (кардиопатий, аортопатий, васкулопатий и пр.), которые совершенно ни к чему не обязывают врача и лишь уводят его от конкретного и ясного диагноза.

Собственно, когда речь идет о трансплантации сердца (ТС) при ДКМП, подразумевается именно ДКМП в широком смысле, т.е. синдром. На протяжении многих лет ДКМП конкурирует с ишемической болезнью сердца (ИБС) за первую строчку в списке показаний к ТС. Так, в регистре ISHLT за 2000-2003 гг. показания распределились следующим образом: ишемическая КМП - 45%, идиопатическая КМП - 46%, врожденная патология сердца - 3%, ретрансплантация - 2% (диагнозы здесь не обсуждаем, они выглядят весьма условно); по данным ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова, на долю ДКМП приходится уже 65% случаев ТС (34% - ИБС, 1% - рестриктивная КМП) [2]. При этом есть сведения о худших результатах ТС, выполненной по поводу ИБС, в сравнении с ДКМП [3].

Показания к ТС подробно расписаны в рекомендациях Российского трансплантологического общества (2013 г.), они сводятся к критериям констатации конечной стадии заболевания сердца: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III стадии, III-IV функционального класса (ФК), клинические признаки застоя, малого выброса, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <30%, псевдонормальный или рестриктивный тип диастолической дисфункции, повышение уровня BNP, давление заклинивания легочной артерии >16 мм рт.ст. или давление в полости правого предсердия >12 мм рт.ст., максимальная дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой <300 м или пиковый VO2 <12-14 мл/кг в минуту, более 2 госпитализаций в связи с ХСН в течение полугода на фоне максимально переносимой терапии [4]. Понятно, что таких больных множество, в том числе с синдромом ДКМП, поэтому важное значение в принятии решения играет исключение противопоказаний, список которых значительно шире.

В то же время и сами показания остаются недостаточно дифференцированными. К примеру, в реальных регистрах средняя ФВ оказывается существенно ниже рекомендованной - 16,7±4,9% (6-27%) в Краснодаре [5]. Очень важным аспектом, который может стать определяющим для конкретного пациента, является оценка врачами-трансплантологами степени ургентности его операции (срочности предоставления донорского сердца), которая определяется статусом по системе UNOS (United Network of Organ Sharing - Объединенная сеть обмена органами). Ургентными показаниями к выполнению ТС (статус UNOS1А и 1В) являются кардиогенный шок, требующий кардиотонической поддержки или внутриаортальной баллонной контрпульсации, а также наличие у пациента имплантированного устройства вспомогательного кровообращения. Статус UNOS2 предполагает возможность ожидания ТС.

Если с ургентными показаниями, особенно у хронических больных, все, как правило, ясно, и возможность немедленной помощи таким больным, по крайней мере в Москве, есть (по данным ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова, в 2010-2017 гг. из листа ожидания прооперированы 78,5% из 997 больных и умерли в 2017 г. лишь 3,2%, [6]), то определение возможности более или менее длительного ожидания ТС (или сознательного отказа от этого метода лечения до определенного момента) вызывает наибольшие сложности. В последние годы заметно сокращается список противопоказаний к ТС (повысился практически до 80 лет возрастной ценз, появилось понятие "субоптимальный донор", в том числе со сниженной ФВ, успешно оперируют и лечат больных с вирусными гепатитами и пр.), и это еще больше осложняет отбор.

Одним из основных путей, который позволяет дифференцировать подходы к выполнению ТС пациентам со статусом UNOS2, представляется выяснение этиологии синдрома ДКМП. В литературе приводятся сведения о высоком проценте расхождения предоперационного диагноза "неишемической КМП" и результатов исследования эксплантированного сердца. Так, в серии из 338 больных 96% ошибочных диагнозов (из 23) пришлось именно на случаи КМП [7]. В Далласском регистре за 1993- 2012 гг. (314 больных) расхождение при неишемической КМП констатировано в 22% случаев [8]. Вместе с тем в рекомендациях по отбору на ТС не обсуждаются ни этиология синдрома ДКМП, ни допустимые сроки ожидания. Во всем мире все шире используются устройства вспомогательного кровообращения, которые позволяют выиграть время (в том числе для лечения основного заболевания) и полностью уйти от ТС у части больных, однако в России имеются единичные сообщения о подобных вмешательствах [9], они рассматриваются только как "мост" к ТС, и, в целом, такая возможность в нашей стране сегодня отсутствует.

Все это делает актуальным исследование реальной частоты и предикторов выполнения ТС в Российском регистре больных с синдромом ДКМП, длительно наблюдающихся в одном центре.

Цель - выявить предикторы неэффективности медикаментозной терапии при синдроме ДКМП различной этиологии, сопоставить результаты больных с плохим ответом на лечение, умерших и перенесших ТС, уточнить критерии и сроки отбора на трансплантацию.

Материал и методы

В исследование включен 331 больной с син- дромом ДКМП: 103 женщины и 228 мужчин (31,1 и 68,9%), средний возраст - 48 (37; 58) лет, от 16 до 77 лет. Первичное обследование и последующее наблюдение проводили в факультетской терапевтической клинике им. В.Н. Виноградова ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет) с 2006 по 2019 г.

Критерии включения: возраст >16 лет, наличие дилатации и систолической дисфункции ЛЖ (КДР >5,5 см; ФВ <50%).

В качестве критериев исключения рассматривались инфаркт миокарда, острый коронарный синдром и инфекционный эндокардит давностью <6 мес, врожденные и ревматические пороки сердца (за исключением дефекта межпредсердной перегородки без значимого сброса, двустворчатого аортального клапана), тиреотоксическое, гипертоническое сердце (гипертрофия ЛЖ >14 мм), гипертрофическая КМП, ранее верифицированные амилоидоз, болезни накопления, саркоидоз, диффузные болезни соединительной ткани, системные васкулиты, лимфопролиферативные заболевания, химиотерапия антрациклинами, операции на сердце давностью <2 мес, отказ пациента от участия в исследовании.

С целью уточнения нозологической природы синдрома ДКМП, помимо стандартных методов обследования [опрос, осмотр, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру], определяли уровни антикардиальных антител методом иммуноферментного анализа в лабораториях иммуногистохимии НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова или Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева (90,6%), выполняли ПЦР-диагностику вирусного генома в крови (вирусы герпеса 1-го, 2-го, 6-го типов, зостер, Эпштейна- Барр, цитомегаловирус, парвовирус В19, энтеро/аденовирусы; 79,8%), коронарографию (43,2%), мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) сердца (62,8%), магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца (32,0%), сцинтиграфию миокарда с 99mТс-МИБИ (29,6%), а также по показаниям - консультацию врача-генетика (ФГБНУ "Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского", далее - РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского) и ДНК- диагностику методом секвенирования по Сенгеру.

Морфологическое исследование миокарда выполнено 115 (34,7%) больным, в том числе 82 эндомиокардиальных биопсии (ЭМБ) правого желудочка (ПЖ), 18 интраоперационных биопсий ЛЖ (включая 2 пациентов, которым ранее проведена ЭМБ), 8 исследований эксплантированного сердца и 12 аутопсий. Таким образом, у 92% больных исследование миокарда проведено при жизни. Биоптаты исследовали в световом микроскопе (окраска гематоксилином и эозином, по Ван Гизону, в отдельных случаях - ШИК-реактивом, конго красным, по Мэсону, Перлсу) и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на геном парвовируса В19, вирусов герпетической группы, адено-/энтеровирусов. У пациентов с серологическими маркерами вирусных гепатитов дополнительно проводили исследование миокарда на геном вирусов гепатита В и С. Биопсия других органов (легкие, кожа, мышцы, лимфоузлы средостения) выполнена 11 (3,3%) больным.

Верификация миокардита как одной из ведущей причин синдрома ДКМП проводилась с помощью морфологического исследования миокарда и комплексного алгоритма неинвазивной диагностики миокардита, разработанного нами ранее на основании сопоставления данных ЭМБ и неинвазивного обследования [10, 11].

Медикаментозная терапия проводилась в соответствии с рекомендациями ESC по лечению сердечной недостаточности (последняя редакция от 2016 г.), мерцательной аритмии (2016), желудочковых нарушений ритма (2015) и включала назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) (81,5% больных), β-адреноблокаторов (83,7%), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (95,2%), петлевых диуретиков (79,2%), дигоксина (7,6%), амиодарона (58,3%), непрямых антикоагулянтов (61,0%); небольшое число больных было переведено на прием сакубитрила - валсартана. Неназначение основных классов препаратов, рекомендованных для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), было обусловлено противопоказаниями и/или их непереносимостью.

В случае верификации миокардита как причины синдрома ДКМП по индивидуальным показаниям проводилась его базисная терапия: противовирусная (ацикловир, ганцикловир; 24,8%), внутривенный иммуноглобулин (3,6%) и/или иммуносупрессивная терапия (монотерапия или комбинации) гидроксихлорохином 200-400 мг/сут (30,8%), метилпреднизолоном [40,8%, средняя доза 24 (16; 32) мг/сут], азатиоприном 75-150 мг/сут (19,0%), микофенолатамофетилом 2 г/сут (4,2%). Дополнительно 17 больным с высокими титрами антикардиальных антител проведен курс лечебного плазмафереза.

Хирургические вмешательства на собственном сердце включали имплантацию различных устройств: кардиостимуляторов - 4,5% больных, CRT - 0,9%, имплантированных кардиовертеров- дефибрилляторов (ИКД) - 14,8%, CRTD - 10,6%, суммарно 30,8%, радиочастотную абляцию (РЧА) по поводу различных аритмий (6,7%), операцию обратного ремоделирования либо изолированное протезирование митрального/аортального клапанов (7,3%), а также коронарное шунтирование или стентирование коронарных артерий при наличии гемодинамически значимого коронарного атеросклероза (2,7%). Отбор на хирургическое лечение проводили с учетом существующих рекомендаций, но во всех случаях он требовал индивидуального подхода и учета дополнительных факторов (к примеру, не только стойкого снижения ФВ <35% при решении вопроса о целесообразности ИКД). Операции выполнялись в клинике РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского и в других учреждениях.

Трансплантация сердца (ТС) в большинстве случаев выполняли в НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова, 3 операции проведены в РНЦХ им. акад. Б.В. Пе- тровского; в оперирующем учреждении определялся и объем медикаментозной терапии после операции. Решение о проведении ТС или отказе в ней принималось на очных либо телемедицинских консультациях.

Наблюдение при отсутствии неблагоприятных исходов продолжалось по возможности неопределенно долго, контрольные осмотры с определением титров антикардиальных антител, проведением ЭхоКГ, холтеровского мониторирования и других необходимых исследований проводили 2-4 раза в течение первого полугода и далее не реже 1 раза в полгода. Общий срок наблюдения определялся с момента первого обследования в клинике до момента последнего визита и составил в среднем 13 (5; 42) мес, до 12 лет.

Конечные точки исследования включали летальность, ТС, показатель "смерть + трансплантация", а также выживаемость, свободную от ТС.

Разные этапы исследования одобрены локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет) (последний протокол No 01-18 от 17.01.2018).

Статистическую обработку проводили с помощью программы SPSS Statistics24.0. Количественные признаки представлены как М±d (среднее ± одно стандартное отклонение) либо в виде медианы с указанием 1-го и 3-го квартилей. Нормальность распределения оценивали с помощью теста Колмогорова-Смирнова, достоверность различий - с помощью критериев Стьюдента, Манна-Уитни, Вилкоксона. Различия считались значимыми при р<0,05. Для оценки выживаемости строили кривые Каплана-Майера, для оценки прогностической значимости параметров использовали ROC-анализ.

Результаты

Клиническая характеристика больных

Основным клиническим проявлением синдрома ДКМП практически у всех больных была ХСН: I стадии у 15 (4,5%) больных, IIА - у 145 (44,1%), IIБ - у 145 (46,8%), III - у 13 (3,9%), I функционального класса (ФК) - у 21 (6,3%) больного, II ФК - у 95 (28,7%), III ФК - у 176 (53,2%) и IV ФК - у 37 (11,2%). Стенокардия как клинический симптом отмечена у 51 (15,4%) больного, артериальная гипертензия I, II и III степени - у 9,7; 16,7 и 23,3%. Гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий выявлены у 39 (11,8%) больных, однако ни в одном случае гипертензия и ишемия не могли рассматриваться как ведущая причина синдрома ДКМП.

У большинства пациентов были расширены все камеры сердца: средний КДР ЛЖ составил 6,4 (6; 7) см, конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ - 184 (144; 224) мл, систолический - 120 (92; 162) мл, диаметр левого предсердия - 4,8±0,8 см, его объем - 99 (75; 127) мл, объем правого предсердия - 76 (54; 104) мл, передне-задний размер ПЖ - 3,1 (2,7; 3,7) см. Средняя ФВ ЛЖ составила 32 (25; 39)%, были значительно снижены и другие показатели сократимости [dp/dt - 670 (553,5; 863) мм рт.ст., VTI - 10,8 (8,65; 13,625) см].

Типичны также были митральная и трикуспидальная регургитация [в среднем II (1; 2,5) и I (0,75; 2) степени], повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) 40 (27,25; 50) мм рт.ст., диастолическая дисфункция по рестрик- тивному типу [Е/А (1,350,74; 2,4), от >2 - у 38,3%]. У 52 (15,7%) больных выявлен внутрисердечный тромбоз, отражавший тяжесть повреждения миоэндокарда и систолической дисфункции. Блокада левой ножки пучка Гиса отмечена у 83 (25,1%) пациентов, та или иная форма мерцательной аритмии - у 223 (67,4%), только неустойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ) - у 150 (45,3%), устойчивая - у 21 (6,3%).

Нозологическая природа синдрома ДКМП

Возможно, более полная верификация природы синдрома ДКМП стала необходимой основой для определения тактики медикаментозного и хирургического лечения. По результатам комплексного обследования, у 1/больных, включенных в морфологическое исследование миокарда, диагностированы следующие нозологические формы: определенный миокардит (n=160, 48,3%), вероятный миокардит/постмиокардитический кардиосклероз (n=23, 6,9%), первичная (идиопатическая) ДКМП (n=24; 7,3%), генетически детерминированная ДКМП (n=37; 11,2%), сочетание генетически детерминированной ДКМП и миокардита (n=80, 24,2%), постлучевая/антрациклиновая КМП (n=5; 1,5%), истинная перипартальная КМП (n=1; 0,3%), массивная тазовая артериовенозная мальформация со сбросом слева направо (n=1; 0,3%). Кроме того, у 16 (4,8%) больных из разных нозологических групп несомненный вклад в развитие дисфункции миокарда вносило злоупотребление алкоголем.

Среди генетически детерминированных вариантов КМП диагностированы некомпактный миокард ЛЖ, аритмогенная дисплазия ПЖ (АДПЖ), их сочетания, миодистрофия Эмери-Дрейфуса, десминопатии (с миофибриллярной миопатией и без нее), наследственный транстиретиновый амилоидоз. Патогенные мутации в генах DESDSPEMDLMNAMyH7MyBPC3TTNTTR выявлены у 16 боль- ных (13,7% случаев генетических форм).

Частота достижения конечных точек исследования

За время наблюдения ТС выполнена 14 больным (4,2% всей когорты больных с синдромом ДКМП). Средний срок от момента первого поступления в клинику до проведения ТС составил 8,5 (2; 13,5) мес. Основным показанием к операции стала терминальная бивентрикулярная ХСН (n=13), в 1 случае операция выполнена экстренно в связи с развитием "электрического шторма" (пациент с миодистрофией Эмери-Дрейфуса вследствие мутации в гене EMD, имплантацией кардиовертера-дефибриллятора и попытками РЧА по поводу наджелудочковых тахиаритмий в анамнезе). Нозологическая природа синдрома ДКМП у больных, перенесших ТС, также была представлена некомпактным миокардом в сочетании с миокардитом у 5 (с мутацией в гене DES у 1), саркомерной КМП с вирусным миокардитом (мутация в гене MyBPC3), ламинопатией, сочетанием АДПЖ и некомпактного миокарда, АДПЖ в сочетании с постлучевой/антрациклиновой, первичной (воспалительной?) ДКМП (по 1 больному); изолированный миокардит диагностирован лишь у 3 больных (рис. 1). Таким образом, генетическая основа синдрома ДКМП имелась как минимум у 10 (71,4%) больных, перенесших ТС, однако и сопутствующий миокардит диагностирован у 7 из них.

В 8 случаях операция выполнялась в экстренном режиме в течение 1 нед после перевода в НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздрава России, еще 3 больных были переведены непосредственно из нашей клиники с выполнением ТС в течение 1 мес, что соответствует классам UNOS1А и 1В. На постоянной кардиотонической поддержке к моменту операции находились 9 из 14 больных, у 8 из них выполнению ТС непосредственно предшествовал этап экстракорпоральной мембранной оксигенации. Иные системы вспомогательного кровообращения не использовались. Лишь 3 больных длительно находились в листе ожидания (2 из них - в стационаре).

После экстренной операции погибла 1 больная с АДПЖ, имевшая в анамнезе полихимиотерапию по поводу острого лейкоза (смерть вследствие острого отторжения трансплантата?). Еще 2 пациентов умерли в течение 1 мес после ТС, которая была выполнена в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского после длительного (около года) периода ожидания - у пациента с хроническим миокардитом причиной смерти стала тяжелая полиорганная недостаточность (он был взят на ТС в терминальном состоянии), у больной с саркомерной КМП смерть наступила в результате геморрагического инсульта на фоне индуцированной химиотерапией тромбоцитопении.

За время наблюдения во всей когорте больных с синдромом ДКМП погиб 61 (18,4%) пациент, в том числе 3 после операции ТС (21,4%) и 58 (18,3%) - без этой операции. Средний срок с момента первого обследования в клинике до наступления смерти у больных без ТС составил 12 (2,75; 26,0) мес. Среди погибших 32 (55,2%) пациента страдали миокардитом, 3 (5,2%) - генетически детерминированной ДКМП, 16 (27,6%) - их сочетанием, 7 (12,1%) - первичной ДКМП (см. рис. 1). Непосредственными причинами смерти у пациентов без ТС послужили терминальная сердечная недостаточность (n=31), фатальные аритмии (внезапная смерть, n=8), инфекции (пневмония, туберкулез, инфекционный эндокардит, цитомегаловирусный гепатит, n=9), тромбоэмболия легочной артерии (n=3), тромбоэмболии в сосуды большого круга кровообращения (мозговые, мезентериальные, коронарные, n=3), операции на сердце, органах брюшной полости (n=3); лишь в 1 случае смерть не была связана с ДКМП (наступила вследствие рака желудка с метастазами).

Рис. 1. Нозологическая природа синдрома ДКМП у больных, перенесших трансплантацию сердца (ТС) и погибших без трансплантации

Fig. 1. The nosological nature of the syndrome of DCM in patients undergoing heart transplantation (HT) and died without a transplantation

Результаты морфологического исследования эксплантированного сердца (после ТС) или аутопсии (у погибших больных) доступны нам в 20 случаях. Расхождение с дооперационным/ прижизненным диагнозом отмечено лишь в 2 случаях: в первом это не касается сердца (в качестве причины лихорадки и очаговых изменений в легких верифицирован туберкулез), во втором выявлены признаки АДПЖ, которая до ТС лишь обсуждалась, но не была вынесена в диагноз в связи с наличием другой несомненной причины тяжелой КМП (постлучевая/антрациклиновая) и недостаточностью критериев АДПЖ.

В отношении миокардита следует отметить сохранение его активности у 10 из 17 больных: из них лишь 3 не получали базисной терапии в связи с крайней тяжестью состояния (длительность заболевания у 2 из них превысила 8 лет, что никак не снизило активности болезни, рис. 2А-В), остальным проводилась иммуносупрессивная терапия различной агрессивности и длительности (рис. 2Г). У 7 больных, напротив, отмечено полное подавление активности миокардита с исходом в кардиосклероз, что у 3 следует рассматривать как результат проводившейся иммуносупрессивной терапии, еще у 1 больного - как следствие повторных курсов плазмафереза/гемосорбции и эффективного курса противовирусной терапии по поводу инфекции вирусом гепатита С, у остальных - как спонтанное стихание воспаления.

Рис. 2. Результаты морфологического исследования сердца у больных, перенесших трансплантацию сердца (А, Б, Г, Д) и погибших без трансплантации (В, Е)

Fig. 2. Results of morphological examination of the heart in patients who underwent heart transplantation and those who died without transplantation

В 5 случаях миокардита мы имели возможность сопоставить результаты прижизненной ЭМБ до начала базисной терапии и повторного исследования сердца на ее фоне: в 3 из них отмечено подавление активности болезни, в 2 - неполное подавление, что не сопровождалось сколько-нибудь заметным и стойким клиническим улучшением. Эффективность иммуносупрессивной терапии миокардита в целом подтверждена в нашей когорте больных с ДКМП [12]. В упомянутых случаях отсутствие клинического улучшения в значительной степени было обусловлено массивным, в том числе крупноочаговым, кардиосклерозом у 4 (рис. 2Д, Е), а также наличием некомпактного миокарда у 1 больного. Всего крупноочаговый склероз выявлен у 14 из 20 больных с финальным морфологическим исследованием сердца.

Предикторы неблагоприятных исходов (плохого ответа на медикаментозную терапию). И необходимость в проведении ТС, и гибель пациентов свидетельствовали о недостаточной эффективности всех попыток медикаментозного, интервенционного и хирургического лечения. Предсказание таких исходов и своевременное на- правление на ТС - одна из главных стратегических задач в ведении пациентов с синдромом ДКМП.

В табл. 1 представлены те признаки, которые отличали перенесших ТС и умерших без трансплантации от остальной когорты больных с синдромом ДКМП и которые могут претендовать на роль предикторов неблагоприятных исходов. Прежде всего получены достоверные различия по хорошо известным признакам: стадия и ФК ХСН, ФВ ЛЖ (хотя по данным ROC-анализа прогностическим значением она не обладала), отношение Е/А, размеры ПЖ, митральная и трикуспидальная регургитация, СДЛА, блокада левой ножки пучка Гиса, невозможность назначения иАПФ и β-адреноблокаторов.

Следует отметить достоверно меньший возраст пациентов с неблагоприятными исходами - это связано не столько с предпочтительным выполнением ТС более молодым пациентам, сколько с более ранним дебютом и прогрессированием генетических форм ДКМП и нередко с более тяжелым течением миокардита (с ярким дебютом, быстрым нарастанием дисфункции миокарда) у молодых.

В целом не было различий ни по частоте выявления первичной (генетической) составляющей в генезе синдрома ДКМП, ни по частоте миокардита (как изолированного, так и в сочетании с другими причинами), ни по частоте назначения глюкокортикоидов больным с верифицированным миокардитом, ни по их дозе. Стероиды назначали пациентам с неблагоприятными исходами несколько реже - это было связано с большей частотой противопоказаний у этой группы больных, их большей тяжестью по многим параметрам и в какой-то степени могло повлиять на неблагоприятные исходы лечения. Одной из причин неназначения стероидов и более тяжелого течения миокардита, несомненно, стало более частое обнаружение вирусного генома в миокарде у погибших/перенесших ТС больных.

Погибшим/пережившим ТС пациентам реже удавалось назначить иАПФ и β-адреноблокаторы, что в первую очередь отражает более выраженную гипотензию вследствие тяжелой систолической дисфункции у этих больных, а также более выраженную почечную недостаточность, в отдельных случаях - брадикардию; само отсутствие этой терапии также способствовало ухудшению прогноза. В отношении амиодарона ситуация обратная - его, напротив, чаще назначали более тяжелым больным (с более частой устойчивой и неустойчивой ЖТ), и в данном случае нельзя говорить о самостоятельном отрицательном влиянии назначения этого препарата на прогноз.

Однако наиболее важным с точки зрения принятия решения о бесперспективности консервативного лечения и направления больного на ТС нам представляется такой простой клинический признак, как плохой непосредственный ответ на лечение. Его критерием было отсутствие прироста ФВ хотя бы на 5% (как хороший ответ расценивался прирост на 5-9%, как отличный - на >10%). Первый непосредственный ответ на лечение оценивали в сроки от 1 до 6 мес в зависимости от клинического состояния больного [в среднем через 6 (3; 10) мес]. Окончательный ответ на лечение по ФВ оценивали при последнем визите в клинику с выполнением ЭхоКГ, в среднем это происходило через 20 (9; 45) мес. Среди пациентов, выживших без ТС, плохой непосредственный и окончательный ответ на лечение отмечен лишь в 7,5-8,5%, тогда как у погибших/переживших ТС он, безусловно, преобладал (см. табл. 1).

Закономерно также достоверно более частое у пациентов с неблагоприятными исходами обнаружение на ЭКГ низкого вольтажа комплексов QRS в стандартных отведениях и патологических зубцов Q/комплексов QS, которые убедительно свидетельствовали о тяжести поражения миокарда и, как правило, о его необратимости.

Для оценки значимости различных предикторов в отношении выполнения ТС (в сравнении со всеми остальными пациентами с синдромом ДКМП) проведен ROC-анализ (рис. 3): он показал наибольшую значимость таких факторов, как нозологическая природа синдрома ДКМП - первичные, генетически обусловленные формы и, особенно, их сочетания с миокардитом, исходная стадия ХСН IIБ-III (не ФВ ЛЖ), тяжелая рестриктивная дисфункция (отношение Е/А >2,0 обладало чувствительностью 87,5%, специфичностью 66,3%, среднее значение этого показателя - 2,7), а также трикуспидальная регургитация II степени и более как показатель тяжелой дисфункции ПЖ. Неназначение иАПФ и β-адреноблокаторов в отношении ТС прогностического значения не имело.

Рис. 3. ROC-анализ прогностической значимости предполагаемых предикторов выполнения трансплантации сердца у больных с синдромом ДКМП. Пояснения в тексте

Fig. 3. The ROC analysis of the predictive importances prospective predictors of heart transplantation in patients with syndrome of DCM. Explanations in the text

Сопоставление умерших больных и пациентов, перенесших трансплантацию сердца

Очевидно, что данные умерших и переживших ТС больных во многом сходны. Определенная часть погибших больных - это те, кому не выполнена ТС. Решение об этом принимали в каждом случае лечащий врач или консилиум специалистов.

Среди больных, умерших без ТС, 5 находились в листе ожидания, операция не выполнена в связи с развитием терминальных осложнений. У существенно большего числа погибших возможность ТС нами рассматривалась, но не осуществилась вследствие неготовности пациентов, удаленности места их проживания от Москвы (и отказа/невозможности выполнения ТС на месте), предшествующих инфекций, требовавших лечения (например, гепатита С) или развития инфекционных осложнений в процессе наблюдения, в том числе на фоне базисной терапии миокардита, тиреотоксикоза. В ряде случаев мы не видели возможности успешного выполнения ТС из-за поражения легких (в том числе иммунного генеза), почек (например, в рамках амилоидоза), полиорганной недостаточности на фоне длительно существующей ХСН, пожилого возраста. Имелась также категория погибших больных, у которых решение о ТС откладывалось нами в связи с надеждой на положительные результаты комплексной консервативной терапии, что ретроспективно видится как ошибка.

В связи с этим несомненный интерес представляет прямое сопоставление результатов обследования умерших и перенесших ТС (табл. 2). Сравнение этиологии синдрома ДКМП показало более частое выполнение ТС пациентам с сочетанием генетически детерминированной КМП и миокардита и предпочтение консервативной, в том числе базисной, терапии у больных с изолированным миокардитом (см. рис. 1). В частности, в группе ТС заметно чаще встречался некомпактный миокард - одна из относительно хорошо распознаваемых генетических форм КМП. В этом же ряду следует рассматривать более частое выявление низкого вольтажа комплекса QRS, неустойчивой ЖТ. Реконструктивные операции, выполненные только у погибших больных, были попыткой уйти от ТС, и в данном случае себя не оправдали.

На рис. 4 представлены кривые Каплана-Майера для ТС, летальных исходов и суммарного показателя "смерть + трансплантация" в зависимости от ответа на лечение, из которых четко видны различия по срокам наступления этих неблагоприятных исходов (несмотря на недостоверность различий по среднему сроку до наступления события, см. табл. 2). Во-первых, расхождение кривых начинается очень рано, буквально с первых месяцев от начала наблюдения, и уже к концу первого года выживаемость больных с плохим ответом на лечение заметно падает. Во-вторых, после 2 лет наблюдения ТС перестает выполняться - во всех случаях, когда она была признана целесообразной, выполнена в более ранние сроки. После 2 лет пациенты продолжают умирать без ТС - это либо те, у кого она и не рассматривалась, либо те, кому не удалось ее выполнить.

Рис. 4. Кривые Каплана-Майера для трансплантации сердца, летальных исходов и единого показателя "смерть + трансплантация" в зависимости от характера ответа на лечение

Синие кривые - отличный окончательный ответ на те- рапию, зеленые - хороший ответ, красные - плохой окончательный ответ на терапию (прирост ФВ ЛЖ <5%). Пояснения в тексте.

Fig. 4. Kaplan-Mayer curves for heart transplantation, deaths, and a "death + transplantation" rate depending on the nature of the response to treatment 

Blue curves - a great response to therapy, green is a good answer, red is a bad final response to therapy (increase of LVEF <5%). Explanations in the text.

Важным фактором, который мог влиять на наше решение об отказе от ТС, стала достоверно меньшая частота плохого ответа на терапию (по ФВ и ФК ХСН) в группе умерших больных (см. табл. 2): под контролем находилась сократительная функция миокарда, однако в ряде случаев это не уберегло пациентов от других механизмов смерти (в частности внезапной). При отсутствии терминальной ХСН и "электрического шторма"/некурабельной устойчивой ЖТ ТС не может рассматриваться как метод профилактики внезапной смерти - в первую очередь ее предотвращение зависит от оптимизации отбора на имплантацию кардиовертера-дефибриллятора. Внутрисердечный тромбоз, который достоверно чаще выявлялся у пациентов из группы ТС, обычно не рассматривался как дополнительное показание к ТС (свидетельствовал о тяжести болезни), скорее следует говорить о том, что высокий процент тромбоза у погибших предрасполагал к эмболическим смертям, которые зафиксированы у 6 из них (хотя очевидная связь имелась лишь у 2).

Обсуждение

При беседе с пациентом, обратившимся в клинику с синдромом ДКМП, почти всегда (это не преувеличение) выясняется, что в качестве основного и единственно эффективного метода лечения буквально после проведения первой ЭхоКГ ему предлагалась ТС. Причем эта рекомендация не зависела ни от остроты процесса, ни от возраста больного, ни от ФВ, ни от иных факторов. Таково представление врачей о возможностях лечения ДКМП.

Тем не менее наши данные говорят о том, что суммарная частота ТС и летальных исходов составила 18,4% при среднем сроке наблюдения более 1 года, т.е. более чем у 80% больных с синдромом ДКМП удалось избежать неблагоприятных исходов относительно консервативными методами и в ряде случаев добиться не только существенного улучшения, но и практически полного восстановления функции сердца. В задачу этой работы не входил анализ предикторов хорошего ответа на терапию. Отметим лишь, что в значительной степени это определялось не только применением современных препаратов и устройств для лечения ХСН, но и постановкой нозологического диагноза (в том числе миокардита) с последующей базисной терапией.

Однако показатель летальности высок, и соотношение его с ТС не в пользу последней (18,3 vs 4,9%). Это значит, что, по крайней мере у части погибших больных, имелись показания к ТС, но возможность эта по тем или иным причинам была упущена. Анализу этих субъективных причин и объективных показаний и посвящено настоящее исследование.

В первую очередь необходимо остановиться на причинах синдрома ДКМП, которые сопровождались неблагоприятными исходами. Наш анализ показал, что нельзя однозначно назвать одну или несколько нозологических форм, которые обязательно потребуют ТС ("за диагноз"). Можно говорить лишь о том, что наличие генетической составляющей (изолированная генетически детерминированная КМП и особенно ее сочетание с миокардитом) заметно чаще заканчивалось ТС, чем изолированный миокардит (рис. 5). Причем совершенно не обязательно был установлен конкретный генетический дефект. Последние данные литературы подтверждают этот факт: в огромном американском регистре, включающем почти 25 тыс. больных с пересаженным сердцем, 2,7% (677) пациентов страдали семейной формой ДКМП (что четко указывает на ее генетическую природу) - ТС выполнялась им достоверно чаще, чем больным с другими формами неишемической ДКМП (относительный риск - 1,25; 95% доверительный интервал 1,14-1,37), одновременно они чаще дожидались своей операции (реже выбывали из листа ожидания) [3].

Рис. 5. Соотношение генетической, идиопатической ДКМП и изолированного миокардита, закончившихся трансплантацией сердца (ТС)

Fig. 5. The ratio is genetic, idiopathic DCM and isolated myocarditis, ended with a heart transplantation (HT)

Изолированный миокардит количественно преобладал среди больных, умерших без ТС, однако это обусловлено лишь общим его преобладанием в нашем регистре (см. рис. 5). Наибольший процент смертей отмечен, как это ни удивительно, среди пациентов с идиопатической ДКМП. На самом деле, это объяснимо: с одной стороны, неустановленная природа болезни исключала возможность специфической терапии, с другой - отсутствие убедительных данных в пользу генетической составляющей делало прогноз совершенно неопределенным и не давало оснований торопиться с ТС, как это было, скажем, у пациентов с миодистрофиями. Однако наибольшие сложности в решении о целесообразности и сроках ТС вызывал все-таки миокардит. И это связано с тем, что большинству пациентов с верифицированным миокардитом мы назначали базисную терапию той или иной степени агрессивности и во всех случаях делали это в надежде на существенное и стойкое клиническое улучшение, которое позволит уйти от ТС.

В этой связи заслуживает комментария значение исходно низкой ФВ, которая традиционно рассматривается в качестве одной из самых простых и универсальных детерминант прогноза при ДКМП. Мы получили достоверные различия по ФВ и многим другим традиционным структурно-функциональным показателям между выжившими без ТС и умершими/перенесшими ТС больными (см. табл. 1) - у последних она в среднем была <26%, хотя и у выживших ненамного превысила 30%. Однако ROC-анализ не показал прогностической значимости ФВ, и объяснение этому видится в различных результатах лечения больных с исходно низкой ФВ. Гораздо большее значение имели тяжелая рестриктивная дисфункция и трикуспидальная регургитация, которые, возможно, отражают большую степень необратимости процесса. Сходные данные получены в одном из недавних исследований: у больных с воспалительной ДКМП ухудшение ФК ХСН в процессе наблюдения имело большее значение, чем исходная величина ФВ и сам исходный ФК [13]. Самостоятельное положительное прогностическое значение прироста ФВ (контрактильный резерв) также доказано в метаанализе [14].

Безусловно, степень исходной дисфункции должна учитываться при определении прогноза больных с миокардитом, но и при самой выраженной исходной дисфункции можно было ожидать значительного улучшения. В этой ситуации ведущим критерием, который должен определять прогноз больного и принятие решения о направлении на ТС, является непосредственный ответ на лечение, который в среднем оценивался нами через 3-6 мес, но в тяжелых случаях отсутствие улучшения становилось очевидным гораздо раньше - в первые 1-2 мес. Если пациенты с миокардитом отвечали на наше лечение, то первые результаты мы успевали увидеть еще в клинике (ориентируясь не только по ФВ, конечно), в дальнейшем улучшение продолжалось постепенно, но неуклонно, и через полгода все становилось ясно.

К сожалению, такое улучшение не было гарантией благоприятного исхода, в связи с чем необходимо переоценивать статус больного на каждом этапе лечения. Феномен повторного снижения ФВ после исходного улучшения при ДКМП обсуждается в литературе как фактор неблагоприятного прогноза. Так, среди 180 больных с вновь диагностированной ДКМП подобный сценарий отмечен в 7% случаев [15], однако предсказать такое ухудшение непросто. Авторы исследования отмечают лишь, что подобные пациенты были старше и имели более высокий уровень BNP к концу года наблюдения в сравнении с теми, у кого отмечено улучшение. Мониторирование BNP у пациентов с волнообразным течением, несомненно, имеет смысл.

В нашей когорте среди умерших от миокардита были пациенты, у которых после первого успеха наблюдалась медленная утрата достигнутого результата, которой способствовали и внешние факторы (алкоголь, тиреотоксикоз), и рецидивы мерцательной аритмии, и обострения болезни; каждый эпизод декомпенсации сопровождался постепенным снижением функции почек и печени, которое на каком-то этапе приобретало необратимый характер. Несвоевременное направление таких больных на ТС мы считаем главной своей ошибкой. Морфологическим эквивалентом клинического ухудшения было сохранение активности миокардита у значительной части обследованных, а также развитие выраженного диффузного кардиосклероза, особенно с очагами крупноочагового склероза, по сути рубцов.

Признаки некоронарогенного рубцового поражения обычно выявляли уже при первом обследовании в клинике (на ЭКГ, при МРТ, МСКТ и сцинтиграфии миокарда); они являются убедительным предиктором плохого восстановления функции. К сожалению, мы не имеем опыта тотальной оценки данных МРТ. Однако вновь подчеркнем значение такого простого предиктора, как низкий вольтаж комплексов QRS на ЭКГ. Низкий вольтаж практически не обсуждается как самостоятельный предиктор ТС. В одной из работ специально изучали его значения до и после ТС - установлена его высокая частота у пациентов с карциноидным синдромом, амилоидозом, саркоидозом и ожирением сердца [16] (что хорошо известно), однако его прогностическая роль в работе не изучалась. Наши исследования показали самостоятельное значение низкого вольтажа как предиктора внезапной смерти у больных с различными КМП: ДКМП, некомпактным миокардом и АДПЖ [17]. В данной работе его достоверно большая (даже в сравнении с умершими больными) частота в группе ТС четко коррелировала и с генетической природой ДКМП, и с желудочковыми аритмиями - этот ЭКГ- признак является одним из универсальных проявлений тяжелого диффузного замещения миокарда и должен шире использоваться в клинической В российской литературе по ТС нам не встретилось анализа ее предикторов у пациентов с ДКМП, однако интересно сопоставить наши результаты с только что опубликованными данными регистра 5486 больных, находившихся на продленном вспомогательном кровообращении, и еще 8998 больных на медикаментозной терапии в листе ожидания на ТС (2008-2015 гг.): факторами неблагоприятного прогноза, в том числе послеоперационного, среди прочих были время ожидания ТС более полугода, потребность во вспомогательном кровообращении, уровень снижения скорости клубочковой фильтрации [18]. Таким образом, своевременность принятия решения о направлении на ТС может сыграть ключевую роль в судьбе пациента.

Заключение

Частота летальных исходов у больных с синдромом ДКМП [18,3% при среднем сроке наблюдения 13 (5; 42) мес] по-прежнему существенно превышает частоту ТС (4,2%), что отражает как объективную тяжесть погибших больных, у части из них сделавшую невозможным своевременное оперативное лечение, так и воздействие ряда потенциально устранимых причин. Основными предикторами неэффективности консервативной терапии и основанием для безотлагательного решения вопроса о ТС, особенно у больных с генетической составляющей синдрома ДКМП (и сочетанием генетических форм и миокардита), являются плохой непосредственный ответ на лечение (отсутствие прироста ФВ хотя бы на 5%) как в первые месяцы лечения, так и в последующем, низкий вольтаж комплексов QRS на ЭКГ, наличие патологических зубцов Q/комплексов QS, а также IIБ-III стадия ХСН, тяжелая рестриктивная дисфункция (Е/А >2,0, особенно >2,5), II степень и выше трикуспидальной регургитации. Следует учитывать, что у значительной части больных в качестве причины синдрома ДКМП был верифицирован миокардит, проводилось его базисное лечение. Пациенты, умершие без ТС, отличались от перенесших ТС меньшей частотой генетических форм (при которых плохой прогноз более очевиден), меньшей выраженностью сократительной дисфункции на фоне более активного лечения (медикаментозного, хирургического), меньшей (но достаточно высокой - 19%) частотой внутрисердечного тромбоза, что могло уводить их из кандидатов на ТС, но не предотвращало других механизмов смерти (аритмической, эмболической, от инфекционных осложнений).

К субъективным факторам, которые могли повлиять на исход лечения, относятся несвоевременное определение нами показаний к ТС (развитие необратимой полиорганной недостаточности на фоне длительного консервативного лечения без стойкого радикального улучшения), сложности выбора оптимальной базисной терапии при наличии миокардита (недостаточная агрессивность, риск инфекционных осложнений), негативное от- ношение пациентов к операции, отсутствие реальной возможности подключения вспомогательного кровообращения на длительный срок (не только в качестве короткого "моста" к ТС), а также недостаточно дифференцированные подходы к отбору пациентов на имплантацию кардиовертера-дефибриллятора для предотвращения внезапной смерти. К сложностям проведения плановой операции ТС относится невозможность длительного пребывания вблизи центра, выполняющего трансплантации, для пациентов из удаленных регионов (в экстренных случаях этот фактор утрачивал значение - операция выполнялась незамедлительно путем перевода из клиники).

Показания к ТС должны переоцениваться на разных этапах наблюдения даже при хорошем непосредственном ответе на лечение; переход пациента в статус UNOS1 упрощает решение, но сопряжен с риском опоздания и крайней тяжести общего состояния больного.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

_____________________________________________________________________________________________________

Список сокращений

АДПЖ - аритмогенная дисплазия правого желудочка

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ЖТ - желудочковая тахикардия

ИКД - имплантированный кардиовертер- дефибриллятор

КДО - конечно-диастолический объем 

КДР - конечно-диастолический размер КМП - кардиомиопатия

ЛЖ - левый желудочек

ПЖ - правый желудочек

РЧА - радиочастотная абляция

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

ТС - трансплантация сердца

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность 

ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия

ЭхоКГ - эхокардиография, эхокардиографический

Литература

1. Благова О.В., Недоступ А.В., Коган Е.Аи дрДилатационная кардиомиопатия как клинический синдромопыт нозологической диагностики с использованием биопсии и подходы к лечению // Терарх. 2011. Т. 83, No 9. С. 41-48.

2. Очерки клинической трансплантологии/под редС.ВГотьеМ. : Триада, 2009. 357 с.

3. Khayata M., Al-Kindi S.G., Oliveira G.H. Contemporary characteristics and outcomes of adults with familial dilated cardiomyopathy listed for heart transplantation // World J. Cardiol.2019. Vol. 11, N 1. P. 38-46. doi: 10.4330/wjc.v11.i1.38.

4. Национальные клинические рекомендациитрансплантация сердца под редС.ВГотье и дрМ. : Российское трансплантологическое общество, 2013. 93 с.

5. Барбухатти К.О., Космачева Е.Д., Колодина М.Ви дрПятилетний опыт трансплантации сердца в Краснодарском крае// Вестнтрансплантоли искусстворганов. 2015. Т. 17, No 2. С. 80-84.

6. Готье С.В., Попцов В.Н., Колоскова Н.Ни дрЛист ожидания трансплантации сердца ФГБУ "НМИЦ ТИО имакадВ.ИШумакова". Тенденции за период с 2010 по 2017 год // Вестнтрансплантоли искусстворганов. 2018. Т. 20, No 4. С. 8-13.

7. Lin L.Q., Kazmirczak F., Chen K.A. et al. impact of cardiovascular magnetic resonance imaging on identifying the etiology of cardiomyopathy in patients undergoing cardiac transplantation // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. Article ID 16212. doi: 10.1038/s41598-018- 34648-5.

8. Roberts W.C., Roberts C.C., Ko J.M. et al. Morphologic features of the recipient heart in patients having cardiac transplantation and analysis of the congruence or incongruence between the clinical and morphologic diagnoses // Medicine (Baltimore). 2014. Vol. 93, N5. P. 211-235. doi: 10.1097/MD.0000000000000038.

9. Халилулин Т.А., Захаревич В.М., Попцов В.Ни дрОсобенности имплантации системы поддержки насосной функции сердца АВК-Н в качестве "мостак трансплантации сердца // Вестнтрансплантоли искусстворганов. 2018. Т. 20, No 1. С. 13-22.

10. Осипова Ю.В., Благова О.В., Недоступ А.Ви дрЗначимость различных неинвазивных маркеров в диагностике латентного миокардита в сопоставлении с данными биопсии // Кардиология и серд.-сосудхир. 2015. Т. 8, No 1. С. 40-56.

11. Благова О.В., Осипова Ю.В., Недоступ А.Ви дрКлиническиелабораторные и инструментальные критерии миокардитаустановленные в сопоставлении с биопсийным исследованием миокарда (алгоритм неинвазивной диагностики) // Терарх. 2017. Т. 89, No 9. С. 30-40.

12. Благова О.В., Недоступ А.В., Коган Е.А., Сулимов В.АЭффективность иммуносупрессивной терапии у вирус-негативных и вируспозитивных больных с морфологически верифицированным лимфоцитарным миокардитом // Терарх. 2017. Т. 89, No 8. С. 57-67.

13. Karatolios K., Holzendorf V., Hatzis G. et al. Clinical predictors of outcome in patients with inflammatory dilated cardiomyopathy // PLoSOne. 2017. Vol. 12, N 12. Article ID e0188491. doi: 10.1371/journal. pone.0188491.

14. Waddingham P.H., Bhattacharyya S., Zalen J.V., Lloyd G.Contractile reserve as a predictor of prognosis in patients with non-ischaemic systolic heart failure and dilated cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis // Echo Res. Pract. 2018. Vol. 5, N 1. P. 1-9. doi: 10.1530/ERP-17-0054.

15. Nabeta T., Inomata T., Ishii S. et al. Dilated cardiomyopathy with re-worsening left ventricular ejection fraction // Heart Vessels. 2019. Vol. 34, N 1. P. 95-103. doi: 10.1007/s00380-018-1214-5.

16. Roberts W.C., Haque S., Hall S.A. Total 12-lead QRS voltage in patients having orthotopic heart transplantation for heart failure caused by adriamycin-induced cardiomyopathy // Cardiology. 2018. Vol. 141, N 3. P. 172-175. doi: 10.1159/000492748.

17. Благова О.В., Лутохина Ю.А., Вариончик Н.В., Соловьева Е.Аи дрСтратификация риска внезапной смерти и критерии отбора на имплантацию дефибрилляторов у больных с кардиомиопатиями (дилатационнойаритмогенной правожелудочковойнекомпактным миокардом) // Клини эксперхирЖурнимакадБ.ВПетровского. 2018. Т. 6, No 3 (21). С. 34-49.

18. Truby L.K., Farr M.A., Garan A.R. et al. Impact of bridge to transplant with continuous flow left ventricular assist devices on post-transplant mortality: a propensity matched analysis of the UNOS database // Circulation. 2019 Jun 17. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA .118.036932.