Распространенность декомпенсированных форм венозной недостаточности у пациентов после перенесенного тромбоза глубоких вен нижних конечностей, принимавших варфарин

Резюме

Актуальность. Недостаточная изученность влияния антикоагулянтов на процесс реканализации глубоких вен нижних конечностей после перенесенного тромбоза делает актуальным во- прос выбора препарата для лечения данной патологии. Особого внимания заслуживают отда- ленные последствия перенесенного тромбоза, для лечения которого назначались антагонисты витамина K (варфарин), многие годы считавшиеся "золотым стандартом" в лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

Цель исследования - установить частоту встречаемости декомпенсированных форм венозной недостаточности у пациентов после перенесенного тромбоза глубоких вен нижних конечностей, принимавших варфарин.

Материал и методы. В проспективном исследовании приняли участие 50 пациентов: 32 (64%) мужчины, 18 (36%) женщин с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, лечившиеся в отделении сосудистой хирургии с 2007 по 2012 г. Средний возраст пациентов на момент обращения составил 44±12,6 года. Для диагностики тромботического процесса всем пациентам выполняли ультразвуковое дуплексное сканирование вен системы нижней полой вены. Схема лечения пациентов включала назначение гепарина с последующим переходом на 6-месячный прием варфарина под контролем международного нормализованного отношения. В последующем оценивали приверженность лечению варфарином, использованию эластической компрессии, клиническую и ультразвуковую картину состояния венозной системы и качество жизни пациентов.

Результаты. 18 (36%) пациентов прекратили прием варфарина ранее 6 мес. Рецидив ВТЭО наблюдался у 13 (26%) пациентов. У 2 (4%) человек рецидивирование тромбоза осложнилось тромбоэмболией легочной артерии. Эластическая компрессия применялась нерегулярно. При ультразвуковом исследовании вен нижних конечностей наблюдалась отрицательная динамика проходимости даже ранее интактных вен. Клинически >30% пациентов имели декомпенсированные формы хронической венозной недостаточности к 5-му году наблюдения. Оценка качества жизни пациентов соответствовала клинической картине заболевания.

Обсуждение. Полученные нами данные согласуются с данными литературы. Неудовлетворительное состояние пациентов можно объяснить фармакологическими свойствами варфарина, низкой приверженностью лечению и рецидивированием ВТЭО.

Заключение. Недостатки приема варфарина делают необходимым назначение альтернативных препаратов из группы новых оральных антикоагулянтов с доказанной эффективностью.

Ключевые слова:тромбоз глубоких вен, антикоагулянтная терапия, хроническая венозная недостаточность

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Полянцев А.А., Фролов Д.В., Линченко Д.В., Щелокова Ю.В., Литвинова Т.А., Дьячкова Ю.А. Распространенность декомпенсированных форм венозной недостаточности у пациентов после перенесенного тромбоза глубоких вен нижних конечностей, принимавших варфарин // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2020. Т. 8, No 1. С. 47-55. doi: 10.33029/2308-1198-2020-8-1-47-55
Статья поступила в редакцию 29.03.2019. Принята в печать 05.02.2020.

Список сокращений:

АВК - антагонисты витамина K

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения ИБС - ишемическая болезнь сердца

МНО - международное нормализованное отношение 

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование 

ФК - функциональный класс

ХВН - хроническая венозная недостаточность

PC - протеин C

PS - протеин S

________________________________________________________________________________________________________________

Возможности и резервы естественной реканализации в венах нижних конечностей после перенесенного тромбоза на сегодняшний день изучены недостаточно. В ряде случаев реканализация может иметь минимальную выраженность, приводящую к формированию хронической окклюзии венозных сегментов и к декомпенсированным формам венозной недостаточности. Восстановление просвета пораженной вены может наблюдаться в 36-96% случаев, а сам процесс реканализации может продолжаться до 36 мес [1, 2].

Воздействие антикоагулянтов на реканализацию глубоких вен тоже недостаточно изучено, что, вероятно, связано как с использованием разных способов инструментального обследования, так и с отсутствием общепринятых количественных критериев оценки степени реканализации и с некоторым субъективизмом ультразвуковых исследований (УЗИ).

Многие годы "золотым стандартом" для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний считался варфарин, блокирующий синтез витамин K-зависимых факторов свертывающей системы крови. Однако уже в первые дни от начала терапии он оказывает и негативное воздействие на активность важных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S (РС, РS), которые также являются витамин K-зависимыми. Это может стать причиной развития ретромбоза или замедления процессов реканализации. Среди особенностей, осложняющих прием данного препарата, выделяют узкое терапевтическое окно, множественное взаимодействие с характером пищи и другими лекарственными средствами, необходимость постоянного лабораторного контроля и регулярной коррекции дозы антагониста витамина К (АВК) для удержания международного нормализованного отношения (МНО) в пределах целевого диапазона [3]. Дозировка варфарина и индивидуальная реакция на его прием вариабельны. Более того, есть группа больных, не чувствительных к терапии варфарином [4]. Даже при приеме препарата в одинаковой дозе только 60% пациентов достигают целевых значений МНО, входящих в терапевтический интервал (2,0-3,0) [5]. Сразу после выписки из стационара рекомендации по применению антикоагулянтов выполняют 93% пациентов, далее эффективный регламент антикоагулянтной и компрессионной терапии соблюдают около половины больных [6]. Как это отражается на прогрессировании хронической венозной недостаточности (ХВН) в отдаленном периоде после перенесенного венозного тромбоэмболического осложнения (ВТЭО), нет ли у данной группы пациентов скрытых рецидивов ВТЭО? Этот вопрос определил цель данной работы.

Цель - выяснить частоту декомпенсированных форм венозной недостаточности у пациентов после перенесенного тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей, принимавших варфарин.

Материал и методы

В проспективное исследование включены 50 пациентов с тромботическим поражением глубоких вен нижних конечностей, лечившихся в отделении сосудистой хирургии Клиники общей хи- рургии им. А.А. Полянцева ФГБОУ ВО "ВолгГМУ" Минздрава России с 2007 по 2012 г. включительно.

Критерии включения: впервые возникший острый ТГВ системы нижней полой вены, идиопатический или минимально провоцированный (менее чем в 2 раза [7]): незначительная травма - ушиб, растяжение, прием комбинированных оральных контрацептивов, беременность, постельный режим более 3 сут, сахарный диабет, артериальная гипертензия, длительное положение сидя, малые операции, ожирение, варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей, тромбоз с вовлечением подвздошно-бедренного венозного сегмента (выше колена), возраст 18-65 лет, использование варфарина в качестве основного амбулаторного антикоагулянта.

Критерии исключения: впервые возникший провоцированный острый тромбоз (значительная травма - перелом крупных костей, оперативное лечение, роды, злокачественное онкологическое заболевание любой локализации), тромбоз берцовых венозных сегментов (из-за сложности интерпретации данных УЗИ, первично и в процессе наблюдения), операции на глубокой венозной системе с целью хирургической профилактики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) (тромбэктомия с перевязкой магистральной вены, пликация или установка кава-фильтра в нижнюю полую вену), дистальный тромбоз (берцовые вены), отсутствие приверженности лечению и наблюдению - отказ от приема рекомендованных препаратов (в том числе антикоагулянтов), противопоказания для антикоагулянтной терапии, тяжелые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.

При поступлении больным выполняли рутинные клинические и биохимические анализы крови и мочи и ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен системы нижней полой вены на аппаратах Aloca-630 (Япония), Philips HD 11 XE (Нидерланды). Во время УЗДС определяли локализацию и протяженность тромбоза, характер проксимальной части тромба (флотирующий или нефлотирующий, протяженность "языка" флотации).

При поступлении всем пациентам назначали антикоагулянтную терапию: гепарин в средней дозировке 30 тыс. ЕД/сут (дозировку корректировали по показателям активированного частичного тромбопластинового времени, АЧТВ), с последующим переводом на варфарин на 5-10-е сутки и титрованием дозировки под контролем МНО от 2 до 3. Амбулаторные рекомендации: прием варфарина под контролем МНО (2-3) в течение 6 мес, ежедневная эластичная компрессия (эластичный чулок II класса компрессии).

Точки наблюдения: первая промежуточная (через 6 мес после выписки) - оценивалась приверженность лечению варфарином (регулярность приема препарата и контроля МНО за рекомендованный период лечения), и последующие (конечная точка наблюдения 7 лет) - ежегодные визиты пациентов в клинику, при которых проводился клинический осмотр (оценка степени тяжести венозной недостаточности), оценка таких параметров качества жизни, как общее самочувствие пациента и имеющиеся симптомы ХВН с использованием опросника CIVIQ20 по сумме баллов, контроль УЗДС вен нижних конечностей. Приверженность соблюдению режима эластичной компрессии - качественный показатель, который мы также ранжировали по баллам: 1 - эластичный трикотаж практически не использовали (не приобретали, носили реже 1-2 раз в неделю, часть суток нерегулярно, или <2 мес после выписки); 2 балла - нерегулярное - трикотаж использовали ежедневно >2 мес после выписки или носили не более 4 дней в неделю и значительную часть суток; 3 балла - регулярное с погрешностями - трикотаж использовали регулярно, но с небольшими погрешностями - носили более года или погрешности допускались 1-2 раза в неделю; 4 балла - регулярно использовали трикотаж более 3 лет после выписки.

УЗДС вен нижних конечностей - неинвазивный метод, который можно выполнять многократно за весь период госпитализации и последующего наблюдения за пациентом. Однако он имеет ряд недостатков, и главный из них - субъективный, или человекозависимый (различная интерпретация данных УЗИ разными врачами), в меньшей степени аппаратозависимый (визуализация на аппаратах экспертного класса значительно превосходит другие). Стоит отметить, что изначально у всех пациентов отмечались разные распространенность и уровень первичного тромбоза (несмотря на то что у всех был проксимальный тромбоз), при которых реканализация в венах с разным потоком крови может различаться. Мы попытались уменьшить влияние указанных погрешностей следующим образом: оценивали только одинаковые участки вен (средняя треть вены каждого этажа, например средняя треть бедренной вены или наружной подвздошной и т.д.), >80% больных исследовал один специалист УЗИ на одном аппарате (Philips HD 11 XE). Для статистической обработки полученных данных выполнена балльная оценка реканализации вен после перенесенного тромбоза: 0 - вена не отличается от здоровой (контралатеральной); проходима полностью - 1 балл, стенка вены уплотнена (утолщение стенки и некоторая ригидность при компрессии по сравнению с контралатеральной здоровой веной, клапаны визуализируются, отмечается их недостаточность); проходимость нарушена незначительно - 2 балла (к описанным выше изменениям добавляются неравномерность контура вены не более 1/просвета, клапаны не визуализируются с тотальным рефлюксом по вене); частичная реканализация - 3 балла (вена проходима на всем протяжении, с утолщением стенки от 1/до 2/просвета); окклюзия - 4 балла (вена непроходима на всем протяжении или имеет участки просвета менее 1/окружности). Для точности измерения диаметра нативной вены проводили сравнение с контралатеральной здоровой веной.

Характеристика обследованных больных представлена в табл. 1. Время наблюдения за больными в среднем составило 8,6±1,8 года (максимальное время наблюдения - 12 лет, минимальное - 5 лет, медиана - 9 лет). Средний возраст пациентов на момент обращения составил 44±12,6 (max - 61 год, min - 18 года, медиана - 44,5) года. В исследовании принимали участие 32 (64%) мужчины и 18 (36%) женщин. Среди сопутствующей патологии хочется обратить внимание на тромбоэмболические заболевания в большом круге кровообращения, имевшиеся до ВТЭО, такие как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу и транзиторные ишемические атаки (ТИА) - у 3 (6%) пациентов, без значимых изменений в области каротидного синуса. У 5 пациентов с заболеваниями почек выявлены мочекаменная болезнь, гломерулонефрит (длительная ремиссия) и нетяжелые формы хронической болезни почек.

Проксимальная граница тромбоза на уровне выше паховой складки наблюдалась более чем у 35% больных. Распространенность тромботического процесса мы классифицировали по анатомическим зонам, т.е. поражение бедренной и подколенной вены расценивали как две анатомические зоны (более подробная информация представлена в табл. 1).

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программы Microsoft Excel для Windows, входящей в стандартный комплект Microsoft Office, и программной надстройки MegaStat for Excel, версия 1.0 beta.

Результаты

Через 6 мес после выписки (1-я промежуточная точка наблюдения) оценивали приверженность лечению варфарином. Данные представлены в табл. 2.

Рецидив ВТЭО при дальнейшем ежегодном наблюдении за данной группой пациентов отмечен в 13 (26%) случаях. Тромбоз в пораженной ранее конечности был отмечен у большинства пациентов - 9 (69% от числа с тромбозом и 18% всех пациентов), из них только у 2 (30% от числа пациентов с тромбозом и 4% всех пациентов) он располагался проксимальнее, у остальных - в прежних границах и дистальнее. В 3 случаях (46% от числа пациентов с тромбозом и 6% всех пациентов) тромботическому процессу были подвержены вены контралатеральной конечности и в 1 (2%) - системы верхней полой вены (подключичная вена). Среди этой группы пациентов ТЭЛА зарегистрирована у 2 (4%), в 1 (2%) случае со смертельным исходом на 8-м году наблюдения. Следует отметить, что пациенты с рецидивом ВТЭО в дальнейшем более дисциплинированно относились к антикоагулянтной терапии.

Регулярное соблюдение режима эластичной компрессии выявлено только у 5 (10%) человек, регулярное с погрешностями - у 12 (24%) человек, нерегулярно использовали эластичный трикотаж большая часть пациентов - 23 (46%) и не использовали совсем - 10 (20%) больных. При суммировании данных за весь период наблюдения медиана и мода равны 2, т.е. в целом группа больных нерегулярно использовала режим эластичной компрессии.

Результаты УЗИ системы нижней полой вены каждого этажа вен нижних конечностей представлены в табл. 3. Для полноты картины процессов реканализации в пораженных венах мы суммировали качественный показатель реканализации в виде медианы для каждого пациента, после чего сформировали некий интегральный показатель реканализации для каждого контрольного периода. Обращает на себя внимание отрицательная динамика проходимости вен ниже паховой складки в отдаленном периоде, причем в меньшей степени это связано с группой рецидива ВТЭО. У 8 (16%) пациентов наблюдалось ухудшение ультразвуковой картины в ранее проходимых венах, оценивавшихся на 1-2 балла, а у 3 (6%) в ранее интактной подколенной вене выявлены признаки посттромботической болезни. Клинически эти пациенты не отметили манифистации тромбоза, однако декомпенсация симптомов ХВН в дальнейшем наметилась более отчетливо.

Динамика клинического статуса ХВН представлена в табл. 4. Для полноценного отражения данного синдрома мы использовали классификацию СЕАР. Как и для критериев УЗИ, отмечается прогрессирование симптомов венозной недостаточности с течением времени наблюдения: к 5-му году >30% пациентов имеют декомпенсированные формы венозной недостаточности (С4 и выше по СЕАР).

Параметры качества жизни по опроснику CIVIQ20 при каждом контрольном осмотре представлены в табл. 5. Здесь тоже прослеживается отрицательная динамика, особенно при оценке ХВН к 5-му году наблюдения.

Обсуждение

В нашем исследовании привлекает внимание тот факт, что пациенты, лечившие ТГВ варфарином, получили значительное количество тяжелых форм венозной недостаточности - >30% пациентов к 5-му году наблюдения. Кроме того, отек продолжал беспокоить еще порядка 40% больных в отдаленном периоде после перенесенного тромбоза. Эти клинические данные отражаются в оценке качества жизни пациентами, где также к 5-му году наблюдения они не удовлетворены состоянием своих нижних конечностей примерно в 2 раза от абсолютного здоровья, а общее самочувствие на треть отличается от абсолютного. В литературе есть данные о развитии средней и тяжелой степени ХВН у 33,4% пациентов в течение года наблюдения [7]. Мы подвергли детальному анализу проходимость вен после перенесенного тромбоза или, точнее, качество реканализации по данным УЗДС вен нижних конечностей в отдаленном периоде после перенесенного тромбоза. Обращает на себя внимание изначально выраженная распространенность окклюзионно-стенотического поражения в венах ниже паховой складки. Возможно, это связано с преимущественным поражением тромботическим процессом именно этого венозного сегмента и более низким потоком крови в дистально расположенных венах. Однако в отдаленном пе- риоде явно заметна отрицательная динамика - к 5-му году наблюдения подколенная вена чаще обнаружена окклюдированной или с признаками неудовлетворительной реканализации. В литературе получены аналогичные данные о динамике процесса реканализации по данным УЗИ. В частности, отмечаются более низкая степень восстановления просвета венозных сосудов и более медленный прирост скорости кровотока в венах на фоне терапии варфарином по сравнению с альтернативными препаратами [8, 9].

По нашему мнению, есть несколько причин, приведших к столь неудовлетворительному состоянию пациентов с посттромботической болезнью.

Первая относится к фармакологическим свойствам самого варфарина: снижение активности антикоагулянтов - РС, РS, узкое терапевтическое окно, множественное взаимодействие с характером пищи и другими лекарственными средствами, необходимость регулярной коррекции дозы.

Вторая - низкая приверженность лечению (см. табл. 2), а также ошибки со стороны пациента, врачей амбулаторного звена, отсутствие адекватного контроля МНО, развитие геморрагических осложнений. В конечном итоге только 2 (4%) пациента принимали варфарин согласно рекомендациям, с регулярным и прозрачным контролем МНО, погрешности в приеме (нерегулярный контроль МНО, но в коридоре 2,0-3,0), одно- или двукратный перерыв в приеме) были у 11 (22%) человек - эти цифры на порядок хуже данных других российских авторов [6]. Сюда же стоит отнести несоблюдение режима эластичной компрессии - более половины группы больных носили трикотаж нерегулярно.

Третья - рецидив ВТЭО. Мы выявили достаточно большой процент рецидивов - 26%, что несколько отличается от данных литературы [10-12]. Однако в литературе есть и указания на 30% совокупную частоту рецидивов ВТЭО за 10 лет наблюдения, как в целом, так и только при ТГВ нижних конечностей по сравнению с ТЭЛА ± ТГВ [13]. Из числа пациентов с повторным ВТЭО тромбозом "больная" вена была поражена у трети пациентов (18% общего числа), что тоже привело к ухудшению клинической и ультразвуковой картины со стороны вен нижней конечности. У 16% больных мы выявили скрытые рецидивы тромботического процесса в "больных" венах - ухудшение ультразвуковой картины без явных указаний на клиническую картину рецидива ВТЭО. Важным фактором в развитии рецидива послужил остаточный тромбоз, что подтверждается многими авторами [1, 11, 14].

Заключение

Течение процессов реканализации в венах, пораженных тромбозом, зависит от нескольких составляющих, и основная их них - вид антикоагулянта: механизм его действия, эффективность используемой дозировки (или, как в случае с АВК, возможность ее удержания в терапевтическом коридоре) и приверженность пациента и врачей амбулаторного звена лечению. Серьезный недостаток варфарина: отсутствие профилактической дозировки и безопасной возможности длительного применения, создает проблему явных и скрытых рецидивов ВТЭО, что опасно для жизни больного и для состояния венозного оттока в посттромботически измененном венозном русле. Все перечисленное делает варфарин достаточно неудобным для использования в современных условиях. Новые оральные антикоагулянты могут быть более эффективными [15-19].

Литература

1. Prandoni P., Lensing A.W., Prins M.H. et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137, N 12. P. 955-960. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-137-12-200212170-00008.

2. Лобастов К.В., Баринов В.Е., Счастливцев И.Ви дрСовременные подходы к диагностике и терапии острого венозного тромбозаМ. : Триумф, 2016. 261 с.

3. Ansell J., Hirsh E., Hylek E. et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition) // Chest. 2008. Vol. 133, N 6. P. 160-198. doi: https://doi.org/10.1378/chest.08-0670.

4. Крылов А.Ю., Шулутко А.М., Серебрийский И.Ии дрКритерии эффективности антикоагулянтной терапии у больных тромбозами глубоких вен нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2015. Т. 21, No 1. С. 36-43.

5. Ansell J., Hollowell J., Pengo V. et al. Descriptive analysis of the process and quality of oral anticoagulation management in real-life practice in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation: the international study of anticoagulation management (ISAM) // J. Thromb. Thrombolysis. 2007. Vol. 23, N 2: 83-91. doi: https://doi.org/10.1007/s11239-006-9022-7.

6. Золотухин И.А., Юмин С.МЛеонтьев С.Ги дрАмбулаторное лечение пациентовперенесших тромбоз глубоких венкак выполняются врачебные рекомендации? // Флебология. 2010. Т 4, No 2. С. 24-28.

7. Суковатых Б.С., Суковатых М.Б., Перьков С.О. Результаты лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей оральными антикоагулянтами // Анналы хирургии. 2017. Т. 22, No 5: 278-283. doi: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9502- 2017-22-5-278-283.

8. Кузнецов М.Р., Леонтев С.Г., Сапелкин С.Ви дрРеканализация глубоких вен нижних конечностей как показатель эффективности лечения острого венозного тромбоза // Ангиология и сосудистая хирургия. 2016. Т. 22, No 3. С. 82-87.

9. Щеглов Э.А., Алонцева Н.НСтепень реканализации глубоких вен нижних конечностей в зависимости от выбранной схемы антикоагулянтной терапии // ХирургияЖурнал имН.ИПирогова. 2017. Т. 4. С. 56-60. doi: 10.17116/hirurgia2017456-60.

10. Простов И.И., Кательницкий И.И., Кательницкая О.ВОтдаленные результаты лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей и их осложнений //Кубанский научный медицинский вестник. 2013. Т. 4, No 139. С. 84-86.

11. Young L., Ockelford P., Milne D. et al. Post-treatment residual thrombus increases the risk of recurrent deep vein thrombosis and mortality // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4, N 9. P. 1919-1924. doi: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.02120.x.

12. Стоцкая Т.В., Васильева Е.В., Суханова Г.АСпособ лечения подострых венозных тромбозов различной локализации. 2014. Патент РФ No2530645, клА61К31/4439.

13. Heit J.A., Spencer F.A., White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. J. Thromb // Thrombolysis. 2016. Vol. 41, N 1. P. 3-14. doi: https:// doi.org/10.1007/s11239-015-1311-6.

14. Piovella F., Crippa L., Barone M. et al. Normalization rates of compression ultrasonography in patients with a first episode of deep vein thrombosis of the lower limbs: association with recurrence and new thrombosis // Haematologica. 2002. Vol. 87, N 5. P. 515-522.

15. Ageno W., Mantovani L.G., Haas S. et al. Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulation for the treatment of symptomatic deep vein thrombosis (XALIA): an international prospective non-interventional study // Lancet Haematol. 2016. Vol. 3, N 1. Р. e12-e21. doi: https://doi.org/10.1016/s2352-3026(15)00257-4.

16. The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363, N 26. P. 2499-2510. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1007903.

17. Кривощеков Е.П., Мигунов И.АСовременный подход в лечении острого тромбоза глубоких вен препаратом ривароксабан // Архивъ внутренней медицины. 2015. Т. 3, No 23. С. 75-78.

18. Ammollo C.T., Semeraro F., Incampo F. et al. Dabigatran enhances clot susceptibility to fibrinolysis by mechaninsms dependent of thrombinactivatable fibrinolysis ingibitor // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8, N 4. P. 790-798. doi: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.03739.x.

19. Agnelli G., Buller H. R., Cohen A. et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, N 8. P. 699-708. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1207541.