Кристаллоидная гипотермическая и кровяная нормотермическая кардиоплегия

Резюме

Кровяная нормотермическая кардиоплегия демонстрирует преимущества перед кристаллоидной холодовой кардиоплегией. Сравнению подвергали кристаллоидный раствор Кустодиол и инновационный кровяной нормотермический раствор Нормакор.
Цель - оценить эффективность и безопасность кровяного нормотермического кардиоплегического раствора Нормакор, используемого при операциях на открытом сердце, в сравнении с гипотермическим кристаллоидным кардиоплегическим раствором Кустодиол.

Материал и методы. Проведено открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Нормакор в сравнении с препаратом Кустодиол. В исследование были включены 90 пациентов, которых рандомизированно распределяли в группы кардиоплегии Нормакором или Кустодиолом в соотношении 1:1. Из 90 пациентов исследование по протоколу завершили 85: 40 пациентов в группе Нормакора и 45 в группе Кустодиола. Для сравнительной оценки эффективности сопоставляли результаты клинических наблюдений при проведении операции и в послеоперационном периоде, показатели анализов артериальной и венозной крови, количество, длительность и тяжесть нежелательных явлений.

Результаты. При сопоставлении критериев эффективности показана разница между группами Нормакор и Кустодиол: остановка сердца через асистолию (не фибрилляцию) чаще наблюдалась в группе Нормакор (p=0,032), восстановление ритма самостоятельно без дефибрилляции чаще было в группе Нормакор (p<0,0001), кардиотоническая поддержка до вывода пациента в отделение реанимации требовалась реже в группе Нормакор (p=0,045). При анализе параметров артериальной и венозной крови показано, что при применении кардиоплегического раствора Нормакор метаболизм более физиологичен. По количеству, длительности, тяжести не- желательных явлений группы были сопоставимы. Препарат Нормакор показал свою хорошую переносимость и безопасность как в стандартных ситуациях, так и при развитии интраоперационных осложнений.

Заключение. Совокупность данных клинического исследования говорит о лучшей защите сердца препаратом Нормакор по сравнению с препаратом Кустодиол. В целом в клиническом исследовании препарат Нормакор продемонстировал хорошую безопасность и переносимость, сопоставимую с данными, полученными в группе препарата Кустодиол. Препарат Нормакор показал свою хорошую переносимость и безопасность как в стандартных ситуациях, так и в случае развития интраоперационных осложнений. Нормакор следует применять не только в стандартных ситуациях, но и у пациентов с высоким риском интраоперационных осложнений как со стороны сердечно-сосудистой системы, так и при наличии тяжелой сопутствующей патологии.

Ключевые слова:нормотермия, кардиоплегия, ишемия, аортокоронарное шунтирование, клиническое исследование

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Баяндин Н.Л. Кристаллоидная гипотермическая и кровяная нормотермическая кардиоплегия // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2020. Т. 8, No 1. С. 80-89. doi: 10.33029/2308-1198-2020- 8-1-80-89
Статья поступила в редакцию 26.11.2019. Принята в печать 05.02.2020.

Вмировой практике при проведении хирургических операций на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения применяются два метода кардиоплегии: холодовой и тепловой. Все зарегистрированные в Европе и США кардиоплегические растворы относятся к категории гипотермических. В Российской Федерации зарегистрированы гипотермические кардиоплегические растворы, относящиеся к категории кристаллоидных и коллоидных: Кустодиол (Германия) и Консол (Россия). На момент проведения исследования в мире не существовало зарегистрированных растворов для кровяной тепловой кадриоплегии. В 2012-2014 гг. в ГБУЗ г. Москвы "Городская клиническая больница No 15 им. О.М. Филатова" было проведено одобренное Минздравом России открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Нормакор (нормотермический кардиоплегический раствор, набор растворов для перфузий) в сравнении с препаратом Кустодиол (раствор для перфузий) при операциях аортокоронарного шунтирования.

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность кровяного нормотермического кардиоплегического раствора Нормакор, используемого при операциях на открытом сердце, в сравнении с гипотермическим кристаллоидным кардиоплегическим раствором Кустодиол.

Материал и методы

В исследовании принимали участие пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением коронарных артерий либо рубцовым постинфарктным поражением миокарда, сниженным коронарным и миокардиальным резервом. 90 пациентов, соответствующих критериям включения, были включены в исследование и рандомизированы в 2 группы кардиоплегии: Нормакором или Кустодиолом. Вследствие отзыва информированного согласия, противопоказаний к проведению операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и отклонений от протокола исследование завершили 40 пациентов в группе препарата Нормакор и 45 пациентов в группе препарата Кустодиол.

Пациентам было проведено АКШ в условиях искусственного кровообращения на остановленном сердце. Для сравнительной оценки эффективности между группами сопоставляли результаты следующих наблюдений при проведении операций: ответ на терапию (контролируемая остановка и восстановление ритма сердца на завершающем этапе операции); характер остановки и восстановления ритма сердца, длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), применение кардиотонической терапии, длительность нахождения пациента в отделении реанимации, длительность пребывания в кардиохирургическом отделении (КХО), наличие послеоперационных изменений миокарда, головного мозга, оценка показателей артериальной и венозной крови. Для сравнительной оценки безопасности нежелательные явления (и серьезные нежелательные явления) в группах препаратов Нормакор и Кустодиол сопоставляли по частоте, длительности и степени тяжести. Сопоставление по качественным признакам проводили с использованием критерия Фишера, сопоставление непрерывных данных - с использованием критериев Стьюдента или Манна-Уитни с предварительной проверкой на соответствие нормальному распределению по критерию Колмогорова-Смирнова. Никакие пропущенные данные не достраивали, в том числе отсутствующие данные по параметрам биохимии.

Исходные данные

При включении в исследование пациенты были распределены в группы Нормакор и Кустодиол в соотношении 1:1 (45:45). Исследование по протоколу завершили 40 пациентов в группе препарата Нормакор и 45 пациентов в группе препарата Кустодиол.

Пациенты в группах Нормакор и Кустодиол были сопоставимы по демографическим данным и исходному состоянию. Не зафиксировано статистически значимых отличий между группами по полу, расе, росту, возрасту и массе тела.

В отношении тяжести исходного состояния также не найдено статистически значимых различий между группами по функциональному классу стенокардии по классификации Канадской ассоциации сердца (ФК по CSS), по тяжести оперированных пациентов по классификации Нью-Йорской ассоциации кардиологов (тяжесть по NYHA), по фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), степени поражения коронарного русла по данным коронарографии. Не найдено статистически значимых различий между группами по частоте распределения недостаточности кровообращения (по классификации М.Д. Стражеско и В.Х. Василенко), инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, аневризмы левого желудочка (ЛЖ), гипертрофии миокарда, частоте гемодинамически значимых (>50%) поражений отдельных коронарных артерий (табл. 1-4).

Параметры операций

В целом группы Нормакор и Кустодиол были сопоставимы по объему проводимого вмешательства и технике проведения операций. В обеих группах операция АКШ выполнялась по стандартной методике. Применялся антеградный способ доставки кардиоплегического раствора, за исключением 1 пациента в группе Нормакор, которому осуществили антеретроградный способ доставки кардиоплегии. Сначала выполнялись дистальные анастомозы. Проксимальные анастомозы выполнялись после удаления поперечного зажима с аорты. Пациентам было установлено от 2 до 4 шунтов.

Значимым различием в методике проведения операции являлся температурный режим перфузии: нормотермия в случае Нормакор, гипотермия в группе Кустодиол. Это связано с механизмами действия препаратов.

Среди интраоперационных наблюдений (табл. 5) стоит отметить более предсказуемый характер и время остановки сердца в группе Нормакор (от 15 с до 3 мин) по сравнению с группой Кустодиол (от 25 с до 9 мин), хотя отличие по времени остановки сердца между группами не было статистически значимо. Статистически значимо различались группы по объему использованного препарата (среднее значение 596 мл в группе препарата Нормакор против 2056 мл в группе препарата Куст диол - см. табл. 6, р<0,001).

Результаты

При анализе результатов клинического исследования показано, что ответ на терапию препаратом Нормакор наступает так же часто, как и ответ на терапию препаратом Кустодиол. Характер остановки и восстановления сердечного ритма статистически значимо лучше при применении препарата Нормакор, а не препарата Кустодиол. Частота применения кардиотонической поддержки была статистически значимо ниже при использовании препарата Нормакор, а не препарата Кустодиол. Иными словами, по главным критериям оценки защиты сердца результаты в группе Нормакор оказались лучше, чем в группе Кустодиол.

Спонтанное восстановление работы сердца (табл. 7-8) в группе препарата Нормакор наступало в 39 случаях из 40 (97,5%) против 24/45 (53,3% случаев) в группе препарата Кустодиол (***p<0,001; вычисленное значение p<0,0001). В группе препарата Нормакор кардиотоническую терапию применяли в 19 из 40 случаев, т.е. в 47,5%, в группе препарата Кустодиол - в 32 из 45 случаев, т.е. в 71,1% (*p<0,05; вычисленное значение p=0,0452).

По длительности ИВЛ найдено статистически значимое отличие между группами в пользу группы Нормакор (табл. 9).

Средняя длительность ИВЛ в группе препарата Нормакор составила 9,68 ч против 10,72 ч в группе препарата Кустодиол (*p<0,05; p=0,0376). По другим критериям послеоперационной эффективности и безопасности статистически значимых различий между группами Нормакор и Кустодиол не показано (табл. 10).

Следует отметить существенно более физиологичный метаболизм в интраоперационном периоде в группе препарата Нормакор (рис. 1, 2).

Подробный анализ приведен в табл. 11, 12.

Статистически значимая разница между группами по показателю pOдля артериальной крови на основном этапе операции вкупе с отсутствием такой разницы в венозной крови говорит о том, что в целом транспорт кислорода в группе Нормакор происходит более физиологично, кислород усваивается лучше, в более полном объеме, поскольку требуемое насыщение артериальной крови кислородом, регулируемое анестезиологом и перфузиологом, при нормотермии меньше, чем при гипотермии (табл. 13-16).

По ряду параметров интраоперационные отклонения были существенно меньше в группе Нормакор, в частности электролитный баланс у пациентов в группе Нормакор существенно более физиологичен, чем в группе кустодил (табл. 17-22).

Так, по уровню Kотклонения от исходных значений на основном и завершающем этапах операции в группе Нормакор были выше (рис. 3, 4), чем в группе Кустодиол (разница между группами на этих этапах статистически значима - ***p<0,001 и *p<0,05 соответственно). Это обусловливается механизмом действия препарата.

При этом важно отметить, что даже данный параметр сразу после окончания операции в группе Нормакор чаще был ближе к исходному уровню, чем в группе препарата Кустодиол. На данном этапе (сразу после операции) статистически значимых различий между группами по уровню Kуже не выявлено, однако отмечена статистически достоверная разница ++ между начальным уровнем K и уровнем K сразу после операции в группе Кустодиол как в артериальной, так и в венозной крови (**p<0,01). В группе Нормакор не отмечено значимой разницы между начальным и конечным уровнями K+. Аналогичная картина наблюдалась и по уровню других электролитов: Na+ и Ca2+ (рис. 5-8).

На основном и завершающем этапах, а также сразу после окончания операция разница между группами Нормакор и Кустодиол по уровням Na+ и для Ca2+ статистически значима как в артериальной, так и в венозной крови (уровни статистической значимости для различий между группами приведены в табл. 19 - 22), при этом внутри группы разница между начальным и конечным значением уровней Na+ и Ca2+ была статистически значима в группе Кустодиол (***p<0,001 для Na+ в артериальной и венознозной крови и для Ca2+ в артериальной крови, **p<0,01 для Ca2+ в венозной крови), в то время как в группе препарата Нормакор разница между начальными и конечными уровнями оказалась статистически значимой лишь для Na+ в артериальной крови (*p<0,05), а это означает, что в группе Нормакор электролитный баланс артериальной и венозной крови к дооперационному уровню возвращается существенно лучше, чем в группе Кустодиол.

Сравнение данных безопасности в группах препаратов Нормакор и Кустодиол показало, что группы были сопоставимы по количеству, продолжительности и тяжести нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ).

При анализе данных безопасности статистически значимых различий не обнаружено. НЯ и СНЯ в ходе клинического исследования, связанных с исследуемым препаратом Нормакор, не зарегистрировано (табл. 23-26).

Частота летальных осложнений в группе препарата Нормакор (0 летальных случаев из 40) была сопоставима с группой препарата Кустодиол (2 летальных случая из 45 пациентов). При анализе не выявлено статистически значимого различия (р>0,05).

Зарегистрированные НЯ и СНЯ не были связаны с приемом исследуемого препарата или препарата сравнения, поэтому на данный момент нет зарегистрированных данных, вызывающих опасение в отношении приема препарата Нормакор в дозировке, необходимой для выполнения операции в условиях искусственного кровообращения.

Результаты данного исследования позволили доказать эффективность и безопасность кардиоплегического препарата Нормакор, получить регистрационное удостоверение лекарственного препарата для медицинского применения в Российской Федерации.

Заключение

Совокупность данных клинического исследования говорит о лучшей защите сердца препаратом Нормакор по сравнению с препаратом Кустодиол.

  • Характер остановки и восстановления сердечного ритма статистически значимо лучше при применении Нормакора, а не Кустодиола.
  • Частота применения кардиотонической поддержки статистически значимо реже при применении Нормакора, а не Кустодиола.
  • Метаболизм при Нормакоре более физиологичен, чем при Кустодиоле.

Группы пациентов на препаратах Нормакор и Кустодиол были сопоставимы по количеству, продолжительности и тяжести НЯ и СНЯ.

В целом в клиническом исследовании Нормакор продемонстрировал хорошую безопасность и переносимость, сопоставимую с данными, полученными в группе препарата Кустодиол. Нормакор показал свою хорошую переносимость и безопасность как в стандартных ситуациях, так и при развитии интраоперационных осложнений.

Нормакор следует применять не только в стандартных ситуациях, но и у пациентов с высоким риском интраоперационных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы или при тяжелой сопутствующей патологии. Это позволяет в максимальной степени поддержать естественный и физиологичный метаболизм, а значит, наиболее адекватно защитить организм больного в условиях операционной и в ближайшем послеоперационном периоде.