Генетическое разнообразие причин гипертрофии миокарда

Резюме

Гипертрофическая кардиомиопатия - клинический феномен, часто наблюдаемый в популяции. Его распространенность составляет около 0,2% (1:500 человек). Около половины случаев гипертрофии миокарда имеют наследственную природу и представляют особый вид кардиомиопатии. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) характеризуется первичным (не связанным с другими заболеваниями) утолщением стенок левого желудочка (ЛЖ) и/или межжелудочковой перегородки (МЖП) с возможным вовлечением в процесс правого желудочка. Это заболевание является генетически гетерогенным. Известны более 20 генов, кодирующих саркомерные и структурные белки миокарда, мутации в которых могут привести к заболеванию. Однако существует большое число так называемых фенокопий (т.е. форм гипертрофии миокарда, имеющих другую патогенетическую природу), которые требуют тонкой дифференциальной диагностики. В настоящей статье обсуждаются современные представления о генетическом разнообразии ГКМП, а также об основных классах наследственных заболеваний, при которых может наблюдаться гипертрофия миокарда, возможностях ДНК-диагностики и использовании результатов в клинической практике.

Ключевые слова:генетика, гипертрофическая кардиомиопатия, гены саркомерных белков, MYH7, MyBPC3, миодистрофия, миотония, наследственные болезни накопления, синдром Нунан

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2014. - № 1. - С. 23-28.

Первичная гипертрофическая кардиомиопатия

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) характеризуется первичным (не связанным с другими заболеваниями) утолщением стенок левого желудочка (ЛЖ) и/или межжелудочковой перегородки (МЖП) с возможным вовлечением в процесс правого желудочка. Частота гипертрофической кардиомиопатии составляет около 0,2% в популяции [1]. Доля истинных наследственных форм неизвестна, но предполагается, что не менее половины случаев заболевания генетически детерминированы [2]. Это делает ГКМП одной из самых частых болезней человека.

Возраст начала заболевания, выраженность и морфологический вариант гипертрофии стенок ЛЖ, наличие обструкции выходного тракта ЛЖ, выраженность нарушений сердечного ритма при ГКМП сильно варьируют. В результате фиброза и снижения объема полости ЛЖ развивается диастолическая дисфункция. Как правило, систолическая функция при гипертрофии миокарда длительное время сохранена, однако у 5-10% пациентов заболевание прогрессирует до конечной стадии ГКМП, с усиливающимся снижением систолической функции и развитием сердечной недостаточности.

Как правило, первые признаки гипертрофии миокарда появляются в подростковом или раннем молодом возрасте. Манифестация заболевания может включать одышку, сердцебиение, нарушение толерантности к физической нагрузке, синкопальные состояния и/или внезапную сердечную смерть (ВСС). Детальные патофизиологические причины ВСС при ГКМП все еще требуют уточнения, однако наиболее вероятны остро развивающиеся нарушения сердечного ритма и гемодинамические нарушения [3, 4]. У части пациентов ГКМП в стадии декомпенсации приводит к дилатации камер сердца и конечной стадии сердечной недостаточности [5].

В большинстве случаев ГКМП носит семейный характер и наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу [6]. Как правило, причиной заболевания у всех членов семьи является одна и та же мутация, а вероятность ее передачи потомкам составляет 50%, без преимущественного поражения одного пола. По крайней мере часть спорадических случаев ГКМП, когда в семье нет больных родственников, развиваются в результате мутаций de novo. В этих случаях мутация, однажды возникнув, передается потомкам по законам менделевского наследования, с вероятностью 50%, и заболевание приобретает семейный характер.

Таким образом, семейные и спорадические случаи ГКМП зачастую характеризуются общими генетическими закономерностями, поэтому пациенты со спорадическими формами заболеваниями также нуждаются в медико-генетическом консультировании и проведении ДНК-диагностики.

Гистологическая картина при ГКМП однотипна и характеризуется увеличением размера и специфической дезорганизацией кардиомиоцитов, разрастанием межклеточных соединительнотканных структур, фиброза различной степени выраженности [7].

ГКМП является генетически гетерогенным за- болеванием. Известны более 20 генов, кодирующих 3 функциональные класса белков, мутации в которых могут привести к заболеванию: белки миофиламентов, Z-дисков, и вовлеченные в сигнальный путь регуляции Са2+-опосредованного высвобождения кальция (табл. 1) [8, 9]. Интересно отметить, что гипертрофическая, рестриктивная и дилатационная кардиомиопатии являются аллельными за- болеваниями. В большинстве указанных генов выявлены мутации, ведущие к различным вариантам ремоделирования сердца [10].

При полном скрининге всех известных генов, ответственных за ГКМП, удается выявить мутации в 60% семейных случаев. Такой же объем исследований у больных спорадическими формами ГКМП позволяет установить молекулярную причину заболевания не более чем у 30% больных [11].

Саркомерные белки миокарда представляют сложный комплекс толстых и тонких миофиламентов, циклическое движение друг относительно друга обеспечивает чередование мышечного сокращения и расслабления. Этот процесс очень чувствителен к изменению концентрации кальция и обеспечивается за счет энергии, освобождающейся при гидролизе АТФ [12].

Большинство генетических изменений в генах саркомерных белков, приводящих к ГКМП, способствует синтезу стабильного белка с точечными заменами одной аминокислоты на другую (миссенсмутации) [12]. Предположительно, большинство этих мутаций реализуются по доминант-негативному механизму: измененный белок синтезируется в достаточном количестве, встраивается в саркомер и нарушает его функцию. Гипертрофия миокарда и ремоделирование желудочков могут рассматриваться как компенсаторный ответ на биофизическую и механическую несостоятельность саркомерного комплекса [2].

Выделяют несколько структурно-анатомических вариантов гипертрофии миокарда. Наиболее частой является асимметричная гипертрофия МЖП, встречающаяся у 75-80% взрослых больных [13, 14]. Как показало исследование, проведен- ное в 2006 г. Mayo Clinic, и включившее 400 неродственных больных с ГКМП, именно при этом варианте гипертрофии миокарда вероятность выявления мутаций в генах саркомерных белков была наиболее высокой (рисунок) [10, 15]. Однако пока не ясно, каковы тонкие молекулярные механизмы, связывающие изменения в белках миофиламентов и анатомические особенности ремоделирования сердца.

Рисунок. Представлены наиболее частые структурные варианты гипертрофии миокарда. Вверху указана частота варианта ремоделирования в группе больных с гипертрофической кардиомиопатией. Внизу указана диагностическая эффективность ДНК-диагностики среди больных с различными вариантами гипертрофии (частота выявляемости мутаций в генах белков миофиламентов) [13, с изменениями]



Наиболее частые генетические формы ГКМП связаны с мутациями в генах миофиламентов. Мутации в 2 генах, MYH7 и MYBPC3, ответственны за 15-25% всех случаев заболевания. В настоящее время известны более 1000 мутаций, ассоциированных с ГКМП [2]. Несмотря на большое число выявленных мутаций и клинических описаний носителей, как изолированных, так и семейных, данных о прогностическом значении каждой конкретной мутации все еще недостаточно. Большинство мутаций редки, встречаются в малом числе семей, поэтому больных с конкретным генетическим вариантом недостаточно для достоверного анализа. Сроки манифестации и выраженность гипертрофии миокарда значительно варьируют даже в пределах одной семьи, что затрудняет клиническую интерпретацию генетических находок. Тем не менее известны некоторые мутации, ассоциированные с достоверно высоким риском ВСС и низкой выживаемостью, а также относительно мягкие, прогностически благоприятные варианты. Например, было показано, что предполагаемая продолжительность жизни пациентов - носителей мутаций p.Arg403Gln, p.Arg453Cys, p.Arg719Gln и p.Arg719Trp в гене MYH7 - составляет 40-45 лет, тогда как выживаемость носителей мутации p.Val606Met в том же гене прак- тически не изменена [2]. Мутации p.Glu451Gln в гене MyBPC3 и p.Arg92Gln в гене TNNT2 также имеют неблагоприятный прогноз и высокий риск внезапной смерти [2, 10]. Были предприняты попытки проводить генетический скрининг, направленный на выявление у больных только известных мутаций с неблагоприятным прогнозом, однако такой подход оказался неэффективным. Выбранные для анализа мутации были выявлены менее чем у 1% пациентов с ГКМП, а частота неблагоприятных исходов среди оставшихся 99% существенно не снизилась [16].

Однако, если речь идет о значительном снижении возраста проявления заболевания по сравнению с другими родственниками, а также быстром прогрессировании, нельзя исключать наличия 2 мутаций в генах, ответственных за ГКМП. По результатам молекулярно-генетических исследований доля больных с двумя мутациями в заинтересованных генах составляет около 5% [2]. Как правило, клиническая картина заболевания у пациентов, носителей 2 мутаций и более, отличается более ранней манифестацией по сравнению с другими членами семьи, быстрым прогрессированием и высоким риском жизнеугрожающих аритмий [17, 18].

На долю мутаций в генах белков Z-дисков и белков, регулирующих кальциевый метаболизм, приходится не более 1% мутаций [21], поэтому эти гены редко включают в программы диагностического скрининга.

В 2011 г. было опубликовано первое международное руководство по генетическому тестированию при каналопатиях и кардиомиопатиях, уточняющее рекомендации по ДНК-диагностике ГКМП [9].

Показания I класса. Расширенный или избирательный (MYBPC3, MYH7, TNNI3,TNNT2, TPM1) поиск мутаций в генах рекомендован всем пациентам, которым кардиолог поставил диагноз ГКМП, основываясь на данных персонального и семейного анамнеза, а также на электро- и эхокардиографических признаках.

Генетическое тестирование, направленное на выявление конкретной мутации, рекомендовано членам семьи и другим родственникам после идентификации генетической причины ГКМП у пробанда [10]. При семейном консультировании важен тот факт, что ВСС у родственников является значимым фактором риска для носителей мутации даже при минимальных признаках гипертрофии [19].

Значительное количество исследований было посвящено поиску клинических или анатомических маркеров, специфичных для разных генетических форм заболевания. При отсутствии частых мутаций, генетического разнообразия и большого размера генов такие маркеры могли бы оптимизировать поиск мутаций, сократить финансовые и временные затраты на ДНК-диагностику. К сожалению, достоверных различий между клиническими проявлениями мутаций в разных генах не выявлено [20], поэтому при классическом поэтапном подходе к ДНК-диагностике ("ген за геном") руководствуются только данными о популяционной частоте мутаций в разных генах (табл. 1).

В отсутствие генетического подтверждения ГКМП остается диагнозом исключения - при отсутствии известных причин утолщения стенок сердца (длительной стойкой артериальной гипертензии, врожденного аортального стеноза, синдрома спортивного сердца и т.д.). В последние годы все большее распространение получают новые технологии секвенирования (NGS, New Generation Sequencing), которые позволяют одновременно анализировать большое количество генов. Новые технологии генетического анализа позволяют решить часть затруднений, возникающих при использовании классическо- го капиллярного секвенирования (недиагностированные делеции и инсерции части генов и отдельных экзонов, высокая себестоимость исследования и длительность его исполнения), а также предоставить большой объем информации, относящейся к генетической структуре ГКМП, клиническому полиморфизму заболевания, потенциальным мишеням для геноспецифической терапии. Первые результаты использования NGS в диагностике ГКМП привели к появлению большого количества новых данных: неописанных генетических вариантов, генов-кандидатов, расширению представлений о клинической вариабельности заболевания [21-23].

Генетическое разнообразие фенокопий гипертрофической кардиомиопатии

В ряде случаев первичная ГКМП требует тонкой дифференциальной диагностики с другими группами наследственных заболеваний, которые могут сопровождаться или проявляться преимущественно поражением сердца. В результате анализа методами NGS расширенных панелей более сотни генов было показано, что не менее 5% больных с направляющим диагнозом ГКМП являются носителями мутаций в генах, отвечающих за другие группы заболеваний (так называемые фенокопии) [21].

Существует большое число наследственных болезней, при которых гипертрофия миокарда часто встречается как часть более широкого симптомокомплекса. В первую очередь к ним относятся многие прогрессирующие нервно-мышечные заболевания, наследственные болезни накопления и различные наследственные синдромы с вовлечением сердца (табл. 2). Дифференциальная диагностика этих заболеваний с ГКМП часто сложна и требует привлечения специфических инструментальных, биохимических и молекулярных методов обследования. Установление этиологического диагноза в этом случае имеет не только академический интерес, но и непосредственно влияет на течение, прогноз заболевания и тактику лечения.

Обследование и лечение больных с гипертрофией миокарда требует согласованной работы мультидисциплинарной команды врачей: кардиологов, хирургов, неврологов, генетиков, биохимиков, врачей инструментальной диагностики. Не исключено, что по мере лучшего ознакомления с редкими наследственными формами фенокопий ГКМП будет расти их выявляемость, и появятся реалистичные оценки их частоты встречаемости в популяции.

Литература

1. Maron B.J., Gardin J.M., Flack J.M. et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults // Circulation. - 1995. - Vol. 92, N 4. - P. 785-789.

2. McGrow Hill Online Education. OMMBID, The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease http:// ommbid.mhmedical.com/

3. Solomon S.D., Wolff S., Watkins H. et al. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993. - Vol. 22. - P. 498.

4. McKenna W., Deanfield J., Faruqui A. et al. Prognosis of hypertrophic cardiomyopathy Role of age and clinical, electrocardiographic and hemodynamic features // Am. J. Cardiol. - 1981. - Vol. 47. - P. 532.

5. Goto D., Kinugawa S., Hamaguchi S. et al.; JCARECARD Investigators. Clinical characteristics and outcomes of dilated phase of hypertrophic cardiomyopathy: report from the registry data in Japan // J. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, N 1. - P. 65-70.

6. Jensen M.K., Havndrup O., Christiansen M. et al. Penetrance of hypertrophic cardiomyopathy in children and adolescents: a 12-year follow-up study of clinical screening and predictive genetic testing // Circulation. - 2013. - Vol. 127, N 1. - P. 48-54.

7. Olsen E.G. Anatomic and light microscopic characterization of hypertrophic obstructive and nonobstructive cardiomyopathy // Eur. Heart J. - 1983. - Vol. 4. - P. 1.

8. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man) www. ncbi.nlm.nih.gov/omim

9. НRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies // Europace. - 2011. - Vol. 13. - P. 1077-1109.

10. Bos J.M., Towbin J.A., Ackerman M.J. Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Implications of Genetic Testing for Hypertrophic Cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54. - P. 201-211.

11. Ho C.Y. Genetic Considerations in Hypertrophic Cardiomyopathy // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2012. - Vol. 54, N 6. - P. 456-460.

12. Vikstrom K.L., Leinwand L.A. Contractile protein mutations and heart disease // Curr. Opin. Cell Biol. - 1996. - Vol. 8. - P. 97.

13. Maron B.J., Gottdiener J.S., Epstein S.E. Patterns and significance of distribution of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy 125 patients // Am. J. Cardiol. - 1981. - Vol. 48. - P. 418.

14.SemsarianC.,FrenchJ.,TrentR.J.etal.Thenatural history of left ventricular wall thickening in hypertrophic cardiomyopathy // Aust. N. Z. J. Med. - 1997. - Vol. 27. - P. 51.

15. Binder J., Ommen S.R., Gersh B.J. et al. Echocardiography-guided genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy: septal morphological features predict the presence of myofilament mutations // Mayo Clin. Proc. - 2006. - Vol. 81. - P. 459-467.

16. Ackerman M.J., Ommen S.R., Van Driest S.L. et al. Malignant Mutations in Hypertrophic Cardiomyopathy: A Rare Find Indeed // Pediatr. Res. - 2001. - Vol. 49, N 4. Pt 2. - P. 35a, Il.

17. Girolami F., Ho C.Y., Semsarian Ch. et al. Clinical Features and Outcome of Hypertrophic Cardiomyopathy Associated With Triple Sarcomere Protein Gene Mutations // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - P. 1444-1453.

18. Maron B.J., Maron M.S., Semsarian Ch. Double or compound sarcomere mutations in hypertrophiccardiomyopathy: A potential link to sudden death in the absence of conventional risk factors // Heart Rhythm. - 2012. - Vol. 9. - P. 57-63.

19. O'Mahony C., Tome-Esteban M., Lambiase P.D. et al. A validation study of the 2003 American College of Cardiology/European Society of Cardiology and 2011 American College of Cardiology Foundation/American Heart Association risk stratification and treatment algorithms for sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Heart. - 2013. - Vol. 99, N 8. - P. 534-541.

20. Lopes L.R., Rahman M.S., Elliott P.M. A systematic review and meta-analysis of genotype-phenotype associations in patients with hypertrophic cardiomyopathy caused by sarcomeric protein mutations // Heart. - 2013. - Vol. 99, N 24. - P. 1800-1811.

21. Lopes L.R., Zekavati A., Syrris P. et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing // J. Med. Genet. - 2013. - Vol. 50. - P. 228-239.

22. Mook O.R., Haagmans M.A., Soucy J.F. et al. Targeted sequence capture and GS-FLX Titanium sequencing of 23 hypertrophic and dilated cardiomyopathy genes: implementation into diagnostics // J. Med. Genet. - 2013.- Vol. 50, N 9. - P. 614-626.

23. Dames S., Durtschi J., Geiersbach K. et al. Comparison of the Illumina Genome Analyzer and Roche 454 GS FLX for resequencing of hypertrophic cardiomyopathy-associated genes // J. Biomol. Tech. - 2010. - Vol. 21, N 2. - P. 73-80.