Синдром ДКМП: нозологическая диагностика как основа дифференцированного лечения

Резюме

Цель - разработать комплексный клинико-морфологический подход к нозологической диагностике и дифференцированному лечению синдрома ДКМП. В исследовании принимали участие 130 больных с синдромом ДКМП (средний возраст - 46,89±12,50 года, 41 женщи- на и 89 мужчин), средний конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) - 6,6±0,9 см, фракция выброса (ФВ) - 29,2±10,7%, систолическое давление в легочной артерии - 44,8±16,5 мм рт.ст. В контрольную группу вошли пациенты с невоспалительными заболеваниями сердца (КДР <6,0 см, ФВ > 50%), которым проводилась операция на открытом сердце (n=35, средний возраст - 56,94±10,51 года), а также здоровые добровольцы и пациенты гастроэнтерологического профиля без заболеваний сердца (n=16, средний возраст - 36,63±8,71 года). Проводились серодиагностика вирусной инфекции и определение антикардиальных антител (АТ), 42 (32,3%) больным выполнено морфологическое исследование миокарда с использованием ПЦР-диагностики. На основании сопоставления данных морфологического обследования и неинвазивных исследований разработан алгоритм нозологической диагностики: изолированный миокардит диагностирован в 63% случаев, его сочетание с генетической патологией - в 17%, генетическая кардиомиопатия - в 9%, у 11% пациентов состояние расценено как первичная (идиопатическая) ДКМП. Уровень антикардиальных АТ в наибольшей степени коррелировал с данными биопсии. По индивидуальным показаниям проводили базисную терапию миокардита (ацикловир/ганцикловир, в/в иммуноглобулин, гидроксихлорохин 200 мг/сут, метилпреднизолон 32 [20; 40] мг/сут, азатиоприн 108,3±34,2 мг/сут, продолжительность приема стероидов 6 [4; 13] мес). Эффективность противогерпетической терапии (до отрицательной ПЦР крови) составила 79,3%. Только в результате иммуносупрессивной терапии достоверно повысилась ФВ, уменьшились размеры ЛЖ и СДЛА, по сравнению с больными миокардитом без терапии была достоверно ниже летальность [13,8 и 31,6%, р=0,032, ОР 0,63, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-1,05] и частота госпитализаций в год (0,69 и 1,29, р=0,001) при исходно несколько большей ФВ и меньшем функциональном классе сердечной недостаточности. Риск смерти вирус-позитивных больных с воспалительной ДКМП в 1,95 раза выше, чем у вирус-негативных (95% ДИ 1,36-2,79, летальность 33,3 и 8,3%, p<0,01), несмотря на отсутствие достоверных исходных различий. При этом стероидная терапия и у вирус-позитивных, и у вирус-негативных больных привела к достоверному увеличению ФВ, уменьшению размеров ЛЖ, СДЛА и тенденции к уменьшению летальности. Летальность среди больных с синдромом ДКМП составила 20,8% при среднем сроке наблюдения 12,0 [5; 22] мес. Применение комплексного клинико-морфологического подхода позволяет поставить нозологический диагноз большинству пациентов с синдромом ДКМП и провести эффективную про- тивовирусную и иммуносупрессивную терапию у больных с диагностированным миокардитом. Иммуносупрессивная терапия оправдана как у вирус-негативных, так и у вирус-позитивных пациентов с высокой степенью иммунной активности после максимально возможного подавления вирусной инфекции.

Ключевые слова:дилатационная кардиомиопатия, миокардит, эндомиокардиальная биопсия, антикардиальные антитела, ПЦР-диагностика, иммуносупрессивная терапия

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2014. - № 1. - С. 29-41.

Увеличение камер сердца со снижением сократимости миокарда - один из наиболее частых и тяжелых синдромов, диагностируемых у пациентов кардиологических и кардиохирургических стационаров. Вместе с тем причины данного состояния во многих случаях не ясны. С одной стороны, дилатация сердца может рассматриваться как следствие ишемии, длительной артериальной гипертонии, клапанных пороков сердца, с другой - при отсутствии этих факторов она нередко расценивается как идиопатическая; в этих случаях обычно ставится диагноз "дилатационная кардиомиопатия" (ДКМП). И в первом и, тем более, во втором случае истинные причины дилатации могут оставаться нераспознанными.

Принципиально важно и для выбора тактики лечения (в том числе хирургического), и для прогноза, что у значительной части больных с диагнозом ДКМП в основе дилатации сердца лежит воспалительный процесс в миокарде (миокардит), который сохраняет свою активность и является потенциально курабельным. Своевременно не распознанный латентный миокардит означает для пациента необоснованный отказ от возможного и нередко эффективного медикаментозного лечения (в том числе у больных, которые на определенном этапе болезни нуждаются в подключении устройств вспомогательного кровообращения), недооценку риска органосохраняющих операций на сердце и, в ряде случаев, превышение показаний к трансплантации сердца.

Далее мы будем различать понятия "синдром ДКМП" и собственно ДКМП. С нашей точки зрения, на сегодня наиболее правильно понимать под собственно ДКМП дилатацию камер сердца, как минимум, левого желудочка (ЛЖ), со снижением его сократимости неизвестной или генетической природы и не включать в данную нозологическую форму случаи дилатации сердца воспалительного, ишемического, гипертонического, метаболического, клапанного и пр. установленного генеза. До момента исключения или подтверждения роли перечисленных этиологических факторов целесообразна постановка входного диагноза "синдром ДКМП", который не является окончательным (подобно диагнозам "острый коронарный синдром", "лихорадка неясного генеза" и пр.) и подразумевает необходимость углубленного нозологического поиска.

Целью настоящего исследования, которое продолжается и носит проспективный характер, является разработка комплексного клинико-морфологического подхода к нозологической диагностике и дифференцированному лечению синдрома ДКМП.

Материал и методы

К настоящему времени проанализированы данные по 130 больным с синдромом ДКМП (средний возраст - 46,89±12,50 года, 41 женщина и 89 мужчин).

Критерии включения: возраст от 16 лет и старше, конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ>5,5 см и фракция выброса (ФВ) ЛЖ <50%.

Критерии исключения: инфаркт миокарда или острый коронарный синдром давностью <6 мес, врожденные и ревматические пороки сердца (кроме ДМПП без значимого сброса), инфекционный эндокардит давностью <6 мес, тиреотоксическое, гипертоническое сердце (гипертрофия ЛЖ>14 мм), гипертрофическая кардиомиопатия, диффузные болезни соединительной ткани, верифицирован- ные саркоидоз, амилоидоз, болезни накопления, системные васкулиты, лимфопролиферативные заболевания, состояние после химиотерапии антрациклиновыми препаратами, операция на сердце давностью <2 мес [включая стентирование и радиочастотную абляцию (РЧА)], отказ больного от участия в исследовании.

Следует отметить, что 46,2% больных были направлены в клинику из московских кардиохирургических стационаров, куда они обращались самостоятельно либо по рекомендации врачей.

У большинства пациентов были расширены все камеры сердца: средний КДР ЛЖ составил 6,6±0,9 см, конечный диастолический объем (КДО) - 202,2±85,1 мл, конечный систолический объем (КСО) - 122,5 мл [95,5; 180,0], ФВ - 29,2±10,7%, левое предсердие (ЛП) - 106,7±48,8 мл (4,8±0,7 см), правое предсердие (ПП) - 85,5±48,0 мл, правый желудочек (ПЖ) - 3,2±0,8 см, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) - 44,8±16,5 мм рт.ст., скорость нарастания давления в ЛЖ (dp/dt) - 729,8±323,3 мм рт.ст., линейный интеграл кровотока (VTI) - 10,9±4,5 см, Е/А - 2,0±1,1, митральная регургитация II ст. [1; 3], трикуспидальная регургитация I ст. [0,5; 2].

Средняя давность появления симптомов ДКМП составила 20,5 месяца [6,0; 61,8]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) отмечена у 129 (99,2%) больных: I, IIA, IIБ, III стадии - у 5,4; 40,0; 49,2 и 4,6% соответственно, I, II, II, IV функциональный класс (ФК) - у 6,9; 29,2; 46,2 и 16,9%; ФВ <20% отмечена в 20,8% случаев. Стенокардия как симптом выявлена у 36,2% больных (I, II, III ФК у 6,2; 18,5 и 6,2% соответственно), артериальная гипертония в анамнезе у 49,2% (II ст. у 15,4%, III ст. у 20,8%). Мерцательная аритмия (МА) имелась у 45,4% больных, желудочковая экс- трасистолия - у 73,8%, "пробежки" желудочковой тахикардии (ЖТ) - у 53,2%, устойчивая ЖТ - у 5,4%, блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ) - у 23,1%.

Контрольная группа была набрана для определения диагностической значимости серологических и морфологических маркеров миокардита. В нее вошли пациенты от 16 лет и старше с невоспалительными заболеваниямисердца,КДР<6,0см,ФВ > 50%, которым проводили операцию на открытом сердце (n=35, средний возраст - 56,94±10,51 года), а также здоровые добровольцы и пациенты гастроэнтерологического профиля без заболеваний сердца (n=16, средний возраст - 36,63±8,71 года.). У 20 больных определены вирусный геном в крови и миокарде, антикардиальные антитела (АТ), выполнено морфологическое исследование; у 16 исследованы вирусы в крови и антикардиальные АТ, у 35 вирусы в крови и миокарде.

Помимо стандартного обследования проводили исследования, направленные на уточнение природы заболевания. Серодиагностика вирусной инфекции и определение уровня антикардиальных АТ выполнены у абсолютного большинства больных (n=122, 93,8%). В лабораториях "МедБио- Спектр", Центра молекулярной диагностики (НИИ эпидемиологии), "ДНК-технология" определяли вирусный геном методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и IgM/IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА). Исследовались вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1,2), герпеса зостер, 6-го типа (HHV6), Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), парвовирус В19 (парвоВ19), в некоторых случаях адено/энтеровирусы, а также маркеры гепатитов В и С.

В лаборатории иммуногистохимии ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова непрямым методом ИФА с применением чистых АТ против IgG человека, меченных флуоресцеинизотиоцианатом (ФИТЦ), определяли титры АТ к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов, гладкой мускулатуры, волокон проводящей системы сердца (в норме 1:40), а также специфический антинуклеарный фактор (АНФ) с антигеном сердца быка (в норме нет). Как диагностически значимое расценивалось наличие АНФ в любом титре, прочих АТ в титрах 1:160-1:320. Отметим, что в более ранних исследованиях донорской крови на данные виды АТ высокоположительные реакции не были выявлены ни разу, слабоположительные выявлены в 15,6% [1].

Проводили также коронарографию (n=54; 41,5% больных), мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) сердца с внутривенным контрастированием (n=88; 67,7%), магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца (n=22; 16,9%), тредмил- тест (n=10; 7,7%), сцинтиграфию миокарда с 99mТс- МИБИ (n=32; 24,6%), чреспищеводную стимуляцию сердца (n=5; 3,8%), внутрисердечное электрофизиологическое исследование (n=4; 3,1%). Преиму- щественно в лаборатории медицинской генетики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН осуществлялись консультация генетика (n=35; 26,9%) и ДНК- диагностика методом прямого секвенирования по Сенгеру (n=29; 22,3%). Наконец, у 42 (32,3%) больных выполнено морфологическое исследование миокарда (эндомиокардиальная биопсия ПЖ у 16 пациентов, интраоперационная - у 16, исследование эксплантированного сердца у 3 и ау- топсия у 9) в сочетании с ПЦР-диагностикой вирусных инфекций в миокарде. В среднем каждому пациенту проведено по 4,5 дополнительных вида исследования.

Исследование одобрено Межвузовским комитетом по этике; пациенты подписывали разработанные информированные согласия, в том числе на биопсию и различные виды лечения. Данные обрабатывали с помощью программы SPSS 11.5 для Windows. Количественные признаки представлены как М±δ (среднее ± 1 стандартное отклонение) либо в виде медианы с указанием 1-го и 3-го квартилей. Различия считались значимыми при р<0,05. Для расчета относительного риска (ОР) использован сайтhttp://vassarstats.net.

Результаты

При неинвазивном обследовании были выявлены признаки, которые получили дифференциально- диагностическое значение при верификации природы синдрома ДКМП. Отягощенный семейный анамнез отмечен в 12,3% случаев, ангины - в 24,6%, системные иммунные проявления (наиболее часто бронхиальная астма) - в 10,0%, системные генетические маркеры (признаки миопатии и пр.) - в 6,9%, солидные опухоли - у 4,6% пациентов. Средний уровень употребления алкоголя составил 0,85 по 3-балльной шкале.

Давность заболевания <1 года отмечена у 36,2% больных, острое начало - у 33,1%, связь дебюта заболевания с инфекцией - у 33,1%; од- нако все 3 признака (анамнестическая триада) выявлены лишь у 14,6% пациентов. Связь дебюта/ обострения болезни с беременностью отмечалась у 17,1% пациенток. Острофазовые показатели выявлены в крови в 24,6% (умеренный лейкоцитоз у 5,4%, повышение уровня СРБ у 27,7%, фибриногена у 22,3%), отклонения от нормы иммунных показателей (РФ, АНФ, АТ к ДНК, кардиолипинам, γ-глобулинов, комплемента) в 18,5%, повышение уровня эозинофилов у 6,2%, анти-О-стрептолизина - у 18,5% больных. Как правило, выявлялось изолированное отклонение одного из показателей.

Наиболее специфичными изменениями на ЭКГ были ε-волна (у 3 больных), патологические зуб- цы Q/QS у 16,2%, синдром ранней реполяризации у 8,5%; имели значение синдром гипертрофии ЛЖ (36,2%), снижение вольтажа QRS и недостаточное нарастание амплитуды зубца R в грудных отведениях (по 14,6%). При эхокардиографии (ЭхоКГ) в 22,3% случаев отмечены локальные гипокине- зы, в 19,2% - некомпактный миокард/повышенная трабекулярность ЛЖ (23/2 больных), в 11,5% внутрисердечный тромбоз (в том числе в 7,7% тромбоз ЛЖ).

При МСКТ сердца отсроченное накопление контрастного препарата в миокарде выявлено у 45,5% больных (субэпикардиальное/транс- муральное у 77,5% из них), жировые включения в миокарде - у 3 больных, диагноз некомпактного миокарда верифицирован у 16 пациентов, еще у 2 исследование позволило поставить диагноз неспецифического аортоартериита и массивной тазовой артериовенозной мальформации (с гиперволемической ДКМП). При МРТ жир в ПЖ отмечен в 4,5%, некомпактный миокард - в 40,9%, отсроченное накопление - в 18,2% (из 13 исследований). При сцинтиграфии в покое диффузное неравномерное распределение радиофармпрепарата выявлено в 65,6%, очаговые нарушения - в 12,5%, их сочетание - в 9,4%.

Наибольшее значение имели исследования крови на кардиотропные вирусы и антикардиальные АТ. Повышение IgG к герпетическим вирусам в 2-4 и более раз выявлено в 50-80% случаев; IgG к парвоВ19 имелись у 64,1%; IgM выявлены у единичных больных. Частота обнаружения виремии оказалась достоверно выше при ДКМП по сравнению с контрольной группой (26,9 и 13,7%, p<0,001, рис. 1): наряду с ВЭБ и HHV6 в крови пациентов с ДКМП были выявлены ЦМВ и вирус гепатита В. У пациентов с ДКМП оказались достоверно выше, чем в контрольной группе, титры АТ к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов и волокон проводящей системы сердца, а также специфического АНФ с антигеном сердца быка (рис. 2).

Рис. 1. Частота обнаружения генома кардиотропных вирусов в крови (верхние диаграммы) и миокарде (нижние диаграммы) у больных с синдромом ДКМП и в контрольной группе



Рис. 2. Титры антикардиальных антител в крови. Верхний ряд - сравнение титров антикардиальных антител у больных с синдромом ДКМП (левые столбцы) и контрольной группы (правые столбцы). Синей горизонтальной линией обозначен уровень диагностической значимости. Нижний ряд - сравнение титров антикардиальных антител у вирус-позитивных (правые столбцы) и вирус-негативных (левые столбцы) больных с синдромом ДКМП. Зеленой линией обозначен нормальный уровень антител.

Наконец, при морфологическом исследова- нии миокарда у 67% из 42 больных была выявлена картина изолированного миокардита, еще у 21% - его сочетание с признаками той или иной генетической кардиомиопатии и лишь у 12% - изолированная генетическая/идиопатическая ДКМП (рис. 3). Подробнее результаты биопсии/аутопсии описаны в отдельной статье этого номера журнала. В контрольной группе морфологические признаки миокардита выявлялись достоверно реже (25,0%, p<0,001). В то же время частота обнаружения ви- русного генома в миокарде оказалась одинаково высокой (рис. 1). При этом пациентов с ДКМП, помимо наличия признаков миокардита, отличали большое разнообразие вирусов (включая ЦМВ) и высокая частота микст-инфекции (35,9%).

Рис. 3. Нозологическая структура больных с синдромом ДКМП

Все данные, полученные при неинвазивном обследовании, были сопоставлены с результатами морфологического исследования, что позволило установить диагностическую значимость вышеперечисленных признаков и разработать алгоритм неинвазивной диагностики. К базовымдля диагноза миокардита отнесены признаки со 100% специфичностью и положительной предсказательной ценностью, наличие любого из них само по себе позволяет ставить диагноз с той или иной степенью вероятности:

1) полная анамнестическая триада (см. ниже);

2) наличие специфического АНФ (чувствительность - 52,9%);

3) титры АТ к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов и проводящей системы 1:160-1:320, особенно в сочетании с АНФ (чувствительность - 82,4%);

4) вирусный геном в крови (отрицательная предсказательная ценность - 88%);

5) системные иммунные проявления.

В зависимости от количества дополнительных диагностических признаков диагноз миокардита рассматривался как вероятный или определенный (достоверным он становился после морфологической верификации); 5 и более дополнительных признаков позволяют ставить вероятный диагноз миокардита и при полном отсутствии базовых признаков (в том числе при нормальных титрах антикардиальных АТ). К дополнительным признакам отнесены:

-отдельные компоненты анамнестической триады (связь дебюта и/или обострения заболевания с инфекцией, давность менее года, острое/подострое начало); возраст старше 60 лет; ангины, герпес в анамнезе; иммунодефицит (частые инфекции); эффект от противовоспалительной (стероидной) терапии в анамнезе;

- наличие IgM или высоких титров IgG к кардиотропным вирусам; повышение уровня АСЛО, повышение уровня СРБ; острофазовые изменения (+ субфебрилитет); повышение неспецифических иммунных маркеров (γ-глобулинов, АНФ, РФ, АТ к ДНК, кардиолипину, снижение уровня комплемента);

- стенокардия/положительные нагрузочные тесты при нормальных коронарных артериях; локальные гипокинезы (ЭхоКГ); субэпикардиальное/трансмуральное отстроченное накопление контрастного препарата (КТ/МРТ); выпот в полости перикарда или перикардиальные спайки; любой, чаще диффузный неравномерный, тип нарушения перфузии (сцинтиграфия).

Отметим, что исследование коронарных артерий (МСКТ, коронарография) выполнено 80,8% больных с синдромом ДКМП: стенозы > 50% и выше выявлены у 17,1% обследованных. При этом признаки ишемии регистрировались у 32% из них, стенокардия - у 60%. Среди больных со стенокарди- ей II-III ФК стенозы выявлены лишь у 53,3%, что свидетельствовало о микроваскулярном характере стенокардии у остальных пациентов.

Базовыми для постановки диагноза генетической кардиомиопатии признаками были наличие кардиомиопатии у родственников, периферической мио-/нейропатии, выявление патогенной мутации, дополнительными - отягощенный семейный анамнез, системные генетические маркеры, возраст моложе 40 лет, повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК) или лактата в крови, синдромы ранней реполяризации, некомпактного миокарда, а также специфические признаки отдельных кардиомиопатий (нейтропения, лабораторные признаки болезней накопления, Бругада-паттерн на ЭКГ, жировые включения в миокарде и т.д.).

Оба диагноза (миокардит и генетическая кардиомиопатия) могли быть поставлены независимо друг от друга. В результате применения данных критериев 89% больных с синдромом ДКМП с той или иной степенью вероятности был поставлен нозологический диагноз (рис. 3). Лишь в 11% случаев ДКМП расценена как первичная (идиопатическая) - не получено данных за миокардит и генетическую кардиомиопатию. Частота основных нозологических форм (миокардит в 63%, генетические формы в 9%, их сочетание - в 17%) оказалась близка к данным биопсии, что доказывает значимость разработанных и использованных в исследовании диагностических критериев. В 41,2% отмечено первичное хроническое течение миокардита, существенно затруднявшее нозологическую диагностику.

Среди генетических форм наиболее частыми оказались синдром некомпактного миокарда (n=24, в 1 случае выявлена патогенная мутация в гене в гене MYBPC3, в остальных ДНК-диагностика продолжается), в 70,8% сочетавшийся с миокардитом, и аритмогенная дисплазия правого желудочка (n=5, в 1 случае выявлена мутация в генеDSG2). Были диагностированы также десминопатия (n=1, мутация в гене DES) и неуточненная генетическая миопатия (n=2), ТТR-амилоидоз (n=1), ДКМП, свя- занная с мутацией в гене α-дистобревина DTNA, и неуточненные генетические формы (n=2). На данный момент результативность ДНК-диагностики составила 17,2%.

Пациентам с воспалительной природой синдрома ДКМП наряду с кардиотропной проводилась базисная терапия миокардита (табл. 1), целями которой были купирование резистентных к стандартному лечению симптомов, подавление прогрессирования болезни, обеспечение стабильного состояния при необходимости выполнения хирургического этапа лечения и улучшение прогноза. Показания к базисной терапии определялись индивидуально. Кроме того, 75,4% всех больных получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), 73,8% - β-блокаторы, 60,8% - амиодарон, 10,0% - дигоксин, 86,9% - спиронолактон, 73,1% - петлевые диуретики, 80,0% - антитромботическую терапию (56,2% - варфарин) и 23,8% - статины. Хирургическое лечение включало имплантацию различных устройств (в том числе вспомогательного кровообращения), операцию обратного ремоделирования и трансплантацию сердца.

При наличии признаков активной герпетической инфекции (положительная ПЦР в крови/миокарде, IgМ или 5-10-кратное повышение титра IgG к вирусам) лечение начинали с назначения ацикловира и/или ганцикловира. Длительность внутривенного курса составляла 10-14 дней (с последующим переходом на пероральный прием), общая продолжительность начального курса составляла 3 нед. При сохранении положительной ПЦР лечение продлевали на 1 мес (с повторным контролем), в отдельных случаях продолжали до 3-4 мес и более.

Внутривенно иммуноглобулин назначали парвоВ19-позитивным пациентам либо при высокой активности миокардита, независимо от наличия вирусов. Эффективность противогерпетического лечения (достижение отрицательной ПЦР крови) составила 79,3% и была наименьшей в отношении HHV6 (25%). Рецидивы активной вирусной инфек- ции отмечены у 20% больных, они чаще развивались на фоне иммуносупрессивной терапии. Кро- ме того, у отдельных вирус-негативных пациентов положительная ПЦР на вирусы (в том числе ЦМВ) отмечена при повторных исследованиях, что могло быть связано как с реактивацией вируса, так и с инфицированием de novo (чаще, но не всегда на фоне иммуносупрессии).

Изолированный вирусный миокардит был диагностирован лишь в 4,9% случаев: у 39,8% больных миокардит носил характер вирусно-иммунного (сочетание ДНК вируса и высоких титров антикардиальных АТ) и у 55,3% - иммунного. По уровню антикардиальных АТ не отмечено различий между вирус-негативными и вирус-позитивными больными (рис. 2). Лишь у 5 больных с невысокими титрами АТ изолированная противовирусная терапия с элиминацией вирусов из крови сопровождалась достаточным клиническим эффектом; снизить высокие титры антикардиальных АТ обычно не удавалось. В связи с этим иммуносупрессивная терапия (ИСТ) назначалась не только при отсутствии, но и при наличии вируса после максимально возможного подавления его активности, хотя, безусловно, диагностированная вирусная инфекция была одним из главных факторов, ограничивающих агрессивность иммуносупрессивного лечения.

С учетом тяжести состояния, скорости прогрессирования симптомов, резистентности к лечению, иммунной и морфологической активности миокардита, наличия генетической кардиомиопатии, показаний к хирургическому лечению и противопоказаний к ИСТ выбирался один из режимов лечения: 1 - без ИСТ (36,9%), 2 - гидроксихлорохин (плаквенил, 13,6%), 3 - средние дозы метилпреднизолона (метипреда, 4-28 мг/сут), в том числе в сочетании с плаквенилом (15,5%), 4 - метипред 32-48 мг/сут, в том числе с плакенилом или аза- тиоприном (34,0%). Средняя доза плаквенила составила 200 мг/сут, метипреда - 32 [20; 40] мг/сут, 108,3±34,2 мг/сут, продолжительность приема стероидов 6 [4; 13] мес.

Непосредственные результаты и исходы лечения в различных подгруппах больных с миокардитом при среднем сроке наблюдения 12,0 [5.0; 17.75] мес представлены на рис. 4. Эффективность ИСТ доказана как у вирус-негативных больных (n=33), так и у вирус-позитивных (n=20): только применение ИСТ приводило к достоверному возрастанию ФВ, уменьшению камер сердца и СДЛА. В отсутствие ИСТ, как при наличии вирусов (n=15), так и без них (n=25), такой динамики не было. Закономерно, что наибольшие различия получены между вирус-негативными больными, получавшими ИСТ, и вирус-позитивными без ИСТ.

Рис. 4. Динамика функционального класса хронической сердечной недостаточности и параметров ЭхоКГ у вирус-позитивных и вирус-негативных больных миокардитом, получавших/ не получавших иммуносупрессивную терапию * - достоверность различий по отношению к исходному значению с вероятностью ошибки с p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001

При отсутствии исходных различий между вирус-позитивными и вирус-негативными больными наличие вируса в крови и/или миокарде достоверно ухудшало прогноз - повышало не только летальность, но и потребность в хирургическом лечении и частоту достижения суммарной конечной точки (летальность + хирургия, рис. 5). В то же время проведение ИСТ оказывало достоверное положительное влияние на летальность и частоту достижения суммарной конечной точки (рис. 6). При этом пациенты с миокардитом, которым не проводилась ИСТ, отличались несколько большим ФК ХСН и меньшей ФВ (их тяжесть отчасти ограничивала назначение агрессивной ИСТ). Следует также отметить смерть в раннем послеоперационном периоде 2 из 3 пациентов с миокардитом, перенесших трансплантацию сердца и не получавших до нее ИСТ. Таким образом, наличие вирусов и проведение ИСТ оказались двумя факторами, во многом определявшими исход лечения.



Рис. 5. Основные исходы лечения в зависимости от наличия вирусного генома в крови и/или миокарде



Рис. 6. Основные исходы лечения в зависимости от проведения иммуносупрессивной терапии

В табл. 2 оценено влияние на непосредственный результат лечения (прирост ФВ) у больных с различной этиологией синдрома ДКМП этих и других факторов, среди них благоприятными оказались наличие миокардита, особенно изолированного, и полной анамнестической триады, участие алкоголя в развитии ДКМП, иммунная (обнаружение специфического АНФ) и клиническая (микроваскулярная стенокардия) активность миокардита, т.е. наличие субстрата для базисного лечения.

Применяя противовирусную терапию всем пациентам с активной вирусной инфекцией, мы не имели группы сравнения (вирус-позитивных больных без лечения), но польза этого лечения была сопоставима с воздействием ингибиторов АПФ. Эффект ИСТ оказался максимальным при использовании среднего режима (метипред - 4-28 мг/сут, в том числе в сочетании с плаквенилом); менее выраженное влияние на эффективность лечения агрессивной ИСТ связано с тем, что она назначалась наиболее тяжелым больным; тем не менее и у них удалось достичь отчетливого эффекта.

Осложнения стероидной терапии прямо зависели от дозы, они развились у 30% больных (не считая кушингоидного синдрома), в большинстве случаев потребовали досрочного снижения дозы метипреда и были обратимы. Выраженная периферическая миопатия (в 30%) может указывать на генетическую неполноценность мышечной ткани.

Отчетливая смена ремиссий и обострений вследствие интеркуррентных инфекций, необоснованной отмены ИСТ или снижения доз препаратов отмечена в 21,1-29,2%. Для купирования обострения дозы стероидных препаратов увеличивались до 1/3-1/2 от исходной либо назначался второй препарат (плаквенил, азатиоприн). ИСТ обычно проводилась не менее года (до 3 лет и более, поддерживающая доза метипреда - 4-8 мг/сут) под контролем уровня АТ, вирусных маркеров. Показания к проведению различных видов базисной терапии миокардита (включая необходимость повторных противовирусных курсов), а также хирургического лечения переоценивались на каждом этапе болезни.

За время (год) наблюдения летальность составила 20,8%: в 48,1% причиной смерти стала терминальная ХСН, в 11,1% - внезапная аритмическая смерть, в 3,7% - тромбоэмболия легочной артерии; по 7,4% больных погибли от инсульта, печеночной недостаточности, пневмонии, 14,8% - в ранние сроки после операции. Повышенной смертностью сопровождались наряду с известными факторами возраст менее 40 лет (ОР 2,26), связь дебюта болезни с инфекцией (ОР 1,61), вирусный геном в крови/миокарде (ОР 2,10), геном HHV6 в миокарде (ОР 3,61), крупноочаговый кардиосклероз (ОР 2,98), отсутствие специфического АНФ (ОР 1,31), γ-глобулины <14,0% (ОР 2,39), блокада ЛНПГ (ОР 2,41), недостаточное нарастание амплитуды зубца R (ОР 3,43), синдром гипертрофии ЛЖ на ЭКГ (ОР 1,79), Е/А >2,0 (ОР 2,26), VTI <10 cм (ОР 2,35), субэпикардильное/трансмуральное контрастирование при МСКТ (ОР 2,31), прирост ФВ ЛЖ на лечении <5% (ОР 3,97).

Обсуждение

В ходе исследования получен большой объем фактических данных, среди них наиболее важными и заслуживающими обсуждения представляются следующие.

Едва ли не впервые в российской популяции пациентов с синдромом ДКМП (на употреблении этого диагноза мы настаиваем до выяснения этиологии болезни) изучена частота выявления морфологических признаков миокардита и вирусного генома в сопоставлении с контрольной группой. Неожиданно высокая частота обнаружения вирусов в контрольной группе (77,1% в сравнении с 67,3% в основной) может иметь несколько объяснений: старший возраст пациентов контрольной группы, больший объем исследуемого материала (забор миокарда проводился только интраоперационно), преобладание парвовируса В19, который рассматривают в качестве наблюдателя [2, 3]. Кроме того, у части больных контрольной группы диагностирован эндо-/миокардит, не заподозренный до операции и сочетавшийся с основной болезнью (ИБС, ГКМП и пр.).

Однако наиболее существенным кажется нам тот факт, что у большинства (75%) больных контрольной группы персистенция вируса в миокарде не сопровождалась морфологическими признаками миокардита: именно склонность пациентов с ДКМП к развитию и поддержанию хронической воспалительной реакции в ответ на вирусную инфекцию (запрограммированная, вероятно, генетически) обусловила у них развитие болезни. Достоверно более высокие титры антикардиальных АТ у пациентов с ДКМП подтверждают участие в развитии миокардита наряду с собственно вирусами патологических иммунных реакций: именно этот лабораторный маркер (особенно специфический АНФ с антигеном сердца быка) оказался наиболее чувствительным и специфичным в диагностике миокардита, что показало сопоставление с данными биопсии.

С учетом отсутствия воспаления у большинства вирус-позитивных больных контрольной группы самому факту обнаружения вируса в миокарде (как и его отсутствию) не должно придаваться решающее значение. В известной работе авторов из клиники Шарите было показано, что элиминация вируса из миокарда пациентов с ДКМП может происходить спонтанно [4]: проведенная на разных этапах болезни биопсия давала различные результаты. Кроме того, мы наблюдали появление вирусов в крови уже в процессе ИСТ, а также обнаруживали вирусы в миокарде пациентов, получавших ИСТ, что всегда заставляет предполагать возможность реактивации инфекции.

Мы считаем, что, с одной стороны, показания к противовирусной терапии (с учетом ее относительной безопасности) должны быть максимально расширены, а с другой - наличие персистенции вируса или невозможность ее исключить не должны становиться жестким противопоказанием к проведению ИСТ. В опубликованных в 2013 году первых рекомендациях 24 европейских экспертов по диагностике и лечению миокардита проведение агрессивной ИСТ (другие режимы не обсуждаются) рекомендуется лишь пациентам с вирус-негативным миокардитом [5]. Основания для этого следующие.

Какие-либо крупные рандомизированные исследования в области ИСТ миокардитов отсутствуют. В 2006 году была опубликована работа, в которой доказана эффективность ИСТ у половины из 41 больного с хроническим миокардитом [6]: четкими предикторами ответа на терапию оказались отсутствие вирусного генома в миокарде, за исключением гепатита С, и наличие антикардиальных АТ (у 90%). Эти данные соотносятся с проспективным исследованием A. Caforio и соавт. [7], в котором выявлены те же предикторы прогноза в отсутствие ИСТ. У пациентов, не отвечавших на ИСТ, исходная ситуация была противоположной (вирусы при отсутствии АТ). Вирус-позитивных пациентов с АТ к миокарду практически не было, что может объяснять отчетливую полярность результатов. В качестве непосредственных механизмов эффективности ИСТ выявлены подавление гибели клеток, активация клеточной пролиферации и увеличение количества миофибрилл за счет активации синтеза сократительных белков [8]. Наконец, эффективность ИСТ при вирус-негативном миокардите была доказана у 43 больных в рандомизированном исследовании TIMIC [9].

Сопоставляя эти исследования с нашей работой, необходимо отметить: 1) по объему она не уступает европейским исследованиям (анализ эффективности ИСТ проведен у 53 больных); 2) популяция наших пациентов с миокардитом, в 38% верифицированным морфологически, принципиально отличалась по механизмам развития миокардита: как уже было отмечено выше, среди вирус-позитивных больных абсолютно преобладал вирусно-иммунный вариант, при котором персистенция вируса в крови и/или миокарде сочеталась с высокими титрами антикардиальных АТ; 3) вероятно, следствием этого стала доказанная нами эффективность ИСТ у вирус-позитивных больных (достоверное возрастание ФВ, уменьшение размеров камер сердца и СДЛА).

Существуют и отражающие данные различия терминологические расхождения. Так, в европейской литературе принято выделять вирусный и иммунный миокардиты (под последним понимают только миокардит в рамках больших иммунных заболеваний - синдрома Черга-Стросс и пр.), остальные формы считать идиопатическими [10]. В нашем понимании идиопатическому миокардиту соответствует иммунный миокардит, чаще всего индуцированный вирусами, при котором определяются антикардиальные АТ в отсутствие вирусного генома и признаков системного заболевания. Таким образом, наиболее частой формой миокардита является вирусно-иммунный (по классификации Н.Р. Палеева и соавт. инфекционно-иммунный [11]), как с сохраняющимися признаками активной вирусной инфекции, так и без них.

Целесообразность и эффективность ИСТ, в том числе агрессивной, при заболеваниях с инфекционно-иммунным механизмом развития давно и убедительно показаны в ревматологии и других разделах внутренней медицины: в качестве примеров можно привести HBV-ассоциированный узелковый полиартериит, вирусные гепатиты В, С и ВЭБ-инфекцию с системными иммунными проявлениями [12-14] и даже органные поражения при туберкулезе [15]. Большой опыт противовирусной терапии у пациентов, находящихся на ИСТ, накоплен в трансплантологии, гематологии и т.д. [16]. Наконец, неоднократно показана эффективность ИСТ у пациентов с острым вирусным миокардитом, в том числе фульминантным и у детей [17-21].

Несомненно, определенной части вирус-позитивных больных с высокой иммунной активностью миокардита следует проводить ИСТ. Ряд авторов, активно занимающихся проблемами лечения миокардита, включил в свои алгоритмы проведение ИСТ одновременно с противовирусной терапиеи у вирус-позитивных больных с высокими титрами антикардиальных АТ [22]. Можно предполагать, что уже в ближайшее десятилетие будут выполнены специально спланированные исследования для оценки эффективности такого лечения. В их ряду следует рассматривать и настоящую работу.

Заключение

Синдром ДКМП - полиэтиологическое состояние, в основе которого в большинстве случаев лежит взаимодействие генетических (в том числе скрытых) и вирусно-иммунных механизмов. Применение комплексного клинико-морфологического подхода позволило уточнить нозологическую природу синдрома ДКМП у 89% больных; в 36,2% выявлено сочетание 2 и более его причин. Наличие вирусного генома в крови/миокарде оказывает достоверное отрицательное влияние на прогноз. Иммуносупрессивная терапия независимо от наличия вирусов приводит к достоверному возрастанию ФВ, снижению размеров ЛЖ, СДЛА, уменьшению летальности и потребности в хирургии (при исходно несколько меньшем ФК ХСН), что делает оправданным ее проведение у всех пациентов с высокой степенью иммунной активности после максимально возможного подавления вирусной инфекции. Наилучшие результаты комплексного лечения наблю- даются у вирус-негативных больных, получавших иммуносупрессивную терапию, наихудшие - у вирус-позитивных, ее не получавших.

Литература

1. Данилова Т.А., Куприянова А.Г., Куренкова Л.Г. и др. Гетерофильные антитела к антигенам интерстициальной соединительной ткани и эндотелия сосудов миокарда при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Вестн. трансплантологии и искусственных органов. - 2004. - No 3. - С. 5-8.

2. Koepsell S.A., Anderson D.R., Radio S.J. Parvovirus B19 is a bystander in adult myocarditis // Cardiovasc. Pathol. - 2012. - Vol. 21, N 6. - P. 476-481.

3. Kuethe F., Lindner J., Matschke K. et al. Prevalence of parvovirus B19 and human bocavirus DNA in the heart of patients with no evidence of dilated cardiomyopathy or myocarditis // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 49, N 11. - P. 1660-1666.

4. Kuhl U., Pauschinger M., Seeberg B. et al. Viral persistence in the myocardium is associated with progressive cardiac dysfunction // Circulation. - 2005. - Vol. 112, N 13. - P. 1965-1970.

5. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E. et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34, N 33. - P. 2636-2648.

6. Frustaci A., Chimenti C., Calabrese F. et al. Immunosuppressive therapy for active lymphocytic myocarditis: virological and immunologic profile of responders versus nonresponders // Circulation. - 2003. - Vol. 107, N 6. - P. 857-863.

7. Caforio A.L., Calabrese F., Angelini A. et al. A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, N 11. - P. 1326-1333.

8. Frustaci A., Chimenti C., Pieroni M. et al. Cell death, proliferation and repair in human myocarditis responding to immunosuppressive therapy // Mod. Pathol. - 2006. - Vol. 19, N 6. - P. 755-765.

9. Frustaci A., Russo M.A., Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30, N 16. - P. 1995-2002.

10. Maisch B., Richter A., Sandmoller A. et al. Inflammatory dilated cardiomyopathy (DCMI) // Herz. - 2005. - Vol. 30, N 6. - P. 535-544.

11. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Классификация некоронарогенных заболеваний миокарда // Кардиология. - 2008. - Т. 48, No 9. - С. 53-58.

12. Akimoto T., Otake T., Tanaka A. et al. Steroid treatment in patients with membranous nephropathy and hepatitis B virus surface antigenemia: a report of two cases // Clin. Exp. Nephrol. - 2011. - Vol. 15, N 2. - P. 289-293.

13. Morales J.M., Kamar N., Rostaing L. Hepatitis C and renal disease: epidemiology, diagnosis, pathogenesis and therapy // Contrib. Nephrol. - 2012. - Vol. 176. - P. 10-23.

14. Rafailidis P.I., Mavros M.N., Kapaskelis A., Falagas M.E. Antiviral treatment for severe EBV infections in apparently immunocompetent patients // J. Clin. Virol. - 2010. - Vol. 49, N 3. - P. 151-157.

15. Critchley J.A., Young F., Orton L. et al. Corticosteroids for prevention of mortality in people with tuberculosis: a systematic review and meta-analysis // Lancet Infect. Dis. - 2013. - Vol. 13, N 3. - P. 223-237.

16. Azuma N., Hashimoto N., Yasumitsu A. et al. CMV infection presenting as a cavitary lung lesion in a patient with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive therapy // Intern. Med. - 2009. - Vol. 48, N 24. - P. 2145-2149.

17. Aziz K.U., Patel N., Sadullah T. et al. Acute viral myocarditis: role of immunosuppression: a prospective randomised study // Cardiol Young. - 2010. - Vol. 20, N 5. - P. 509-515.

18. Baumgratz J.F., Vila J.H., Silva J.P. et al. Cardiogenic shock due to cytomegalovirus myocarditis: successful clinical treatment // Rev. Bras. Cir. Cardiovasc. - 2010. - Vol. 25, N 2. - P. 149-153.

19. Camargo P.R., Okay T.S., Yamamoto L. et al. Myocarditis in children and detection of viruses in myocardial tissue: Implications for immunosuppressive therapy // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 148, N 2. - P. 204-208.

20. Faria R., Pereira S., Santos W. et al. Fulminant myocarditis [Article in Portuguese] // Rev. Port. Cardiol. - 2012. - Vol. 31, N 7-8. - P. 503-507.

21. Moreels M., Delforge M.L., Renard M. Fulminant myocarditis with dramatic response to corticoids // Acta Cardiol. - 2010. - Vol. 65, N 1. - P. 97-99.

22. Dennert R., Crijns H.J., Heymans S. Acute viral myocarditis // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, N 17. - P. 2073-2082.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»