Отдаленные клинические результаты как индикатор фундаментальных проблем в кардиотрансплантологии

Резюме

Международный клинический опыт в области ортотопической трансплантации сердца уже имеет более чем 50-летнюю историю. В России первую успешную серию таких операций выполнил В.И. Шумаков. В настоящей публикации представлена хроника первого отдаленного результата данной операции, превышающего три декады жизни с пересаженным сердцем, с анализом вероятных причин успеха, а также диагностических и лечебных проблем.

Ключевые слова:дилатационная кардиомиопатия, кардиогенетика, ортотопическая трансплантация сердца, отдаленные результаты в трансплантологии, посттрансплантационная кардиомиопатия

Финансирование. Исследование выполнено при частичной поддержке гранта РНФ №16-15-10421.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Дземешкевич С.Л., Трекова Н.А., Бабаев М.А., Чаус Н.И., Локшин Л.С., Фролова Ю.В., Домбровская А.В., Заклязьминская Е.В. Отдаленные клинические результаты как индикатор фундаментальных проблем в кардиотрансплантологии // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2020. Т. 8, № 3. С. 22-26. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2020-8-3-22-26 

Первую технически успешную ортотопическую пересадку сердца в клинической практике выполнил C. Barnard в 1967 г. [1]. За эти полвека история сердечной трансплантации обросла множеством мелких историй, среди которых все труднее и труднее выделить истинные события, определившие направление научного прорыва. Безусловно, в ряду исторических достижений огромное место занимают исследования русского хирурга-экспериментатора Владимира Демихова (рис. 1) [2]. Уникальное значение в становлении современной трансплантологической эры сыграло открытие иммуносупрессивного эффекта циклоспорина, сделанное J. Basel в швейцарской лаборатории фирмы Sandoz в 1976 г. и экспериментально подтвержденное на модели гетеротопической пересадки сердца у крыс в 1978 г. Roy Calne [3]. Однако основоположником всей проблемы классической трансплантации сердца в ее современном виде является американский хирург из Стэнфорда Norman Shumway [4], который разработал базовый хирургический вариант ортотопической трансплантации сердца, выполнил серию многолетних успешных ортотопических трансплантаций на животных и завершил эти исследования успешным многолетним наблюдением за пациентами с пересаженным сердцем и комплексом "сердце-легкие".

Рис. 1. Историческая монография В.П. Демихова (1960)

Fig. 1. Historical monograph of Vladimir P. Demikhov (1960)

В России первую успешную серию таких операций выполнил В.И. Шумаков. В настоящей публикации представлена хроника первого отдаленного результата данной операции, составляющего три декады жизни с пересаженным сердцем, с анализом вероятных причин успеха, а также диагностических и лечебных проблем.

Клиническое наблюдение

Пациентка П., 19 лет, поступила в отдел хирургии сердца РНЦХ в сентябре 1990 г. с диагнозом "синдром дилатационной кардиомиопатии".

При поступлении: в тяжелом состоянии, с отеками на ногах, увеличенной печенью, жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке. За несколько месяцев до этого была оперирована с диагнозом "острый аппендицит", однако при операции был удален неизмененный червеобразный отросток, и в последующем боли в брюшной полости и в правом подреберье были объяснены как следствие декомпенсации кровообращения в связи с прогрессирующей сердечной недостаточностью.

Из семейного анамнеза: отец погиб в молодом возрасте (автомобильная травма), но известно, что у него в семье было еще 6 братьев и сестер, и 4 из них умерли в молодом возрасте от сердечных причин. Со стороны матери указаний на семейные заболевания сердца нет. При обследовании в отделе хирургии сердца был поставлен диагноз дилатационной кардиомиопатии (ДКМП): значительное увеличение всех полостей сердца без признаков ишемического повреждения, нормальное состояние коронарных сосудов при коронарографии (КАГ) и снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <20%.

Учитывая бесперспективность консервативной терапии, пациентке предложена ортотопическая трансплантация сердца.

Ортотопическая трансплантация была выполнена по методике N. Shumway 02.10.1990 (С.Л. Дземешкевич). Ранний послеоперационный период протекал без осложнений и признаков сердечной недостаточности. При морфологическом исследовании эксплантированного сердца реципиента признаков текущего воспалительного процесса в миокарде не выявлено.

В послеоперационном периоде получены данные о высокой генетической совместимости донора и реципиента (табл. 1).

Таблица 1. Параметры совместимости донора и реципиента, выявленные в послеоперационном периоде

При дальнейшем наблюдении были отмечены 3 эпизода обострения клеточной реакции отторжения: в течение первого месяца после операции очаговое умеренное (при биопсии выявлен очаг клеточной инфильтрации с повреждением кардиомиоцитов, но без участков некроза), и еще дважды в течение первых 10 лет также определялись признаки очагового легкого отторжения.

Иммуносупрессивная терапия. На протяжении всех 30 лет после операции проводили терапию по стандартной 3-компонентной схеме: уровень иммуносупрессии умеренный в связи с отсутствием эпизодов обострения иммунного процесса - сандиммун неорал 50-125 мг/сут, азатиоприн 50 мг, метипред 2 мг. Постоянный прием кардиомагнила, престариума, липолитическая терапия.

Коронарография и биопсия миокарда. В течение первых 3 лет после операции эти процедуры выполняли 2 раза в год, затем 1 раз ежегодно. В общей сложности выполнено около 50 биопсий миокарда правого желудочка. При анализе уровней холестерина и липопротеинов низкой плотности не отмечено превышения референсных значений на протяжении всего времени наблюдения.

Через 13 лет после трансплантации (в мае 2003 г.) впервые при КАГ выявлен 50-60% стеноз огибающей артерии без признаков ишемии миокарда. В дальнейшем при динамическом наблюдении (КАГ в этот период выполняли через каждые 6 мес) стенозирование артерии не прогрессировало. Более того, в 2006 г. степень стеноза уменьшилась до 20%, а в 2007 г. в этой зоне сохранились лишь неровности контура артерии с полным восстановлением просвета.

При электронной микроскопии биоптатов миокарда правого желудочка начиная с середины второго десятилетия отмечено нарастание выраженности интерстициального фиброза, появление гипертрофированных кардиомиоцитов и прогрессирующий апоптоз кардиомиоцитов; утолщение стенки интрамуральных сосудов, в околоядерной зоне кардиомиоцитов отмечено скопление мелких митохондрий, лишенных нормальной складчатости мембраны и инфильтрированных липидами. Это свидетельствует о прогрессировании процесса нарушения энергетического потенциала кардиомиоцитов.

Контроль артериального давления (АД). Через 12 лет после трансплантации (с 2002 г.) появилась тенденция к подъему АД до 140-150/80 мм рт.ст.

Эхокардиографическое    обследование. (ЭхоКГ) выполнялось каждый раз при плановом обследовании. Через 30 лет после ортотопической пересадки сердца сократительная систолическая функция сердца не нарушена (ФВ ЛЖ >70%), однако отмечается прогрессирующее нарушение диастолической функции ЛЖ.

Скрининг онкологических заболеваний. При ежегодном обследовании (начиная с 6-го года после операции) ведется поиск возможных признаков онкологических поражений (мультиспиральная компьютерная томография, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, осмотры гинекологом, ультразвуковое исследование брюшной полости и малого таза). Данных в пользу новообразований не получено.

Генетическое обследование. В 2015 г. пациентке выполнено полноэкзомное секвенирование. Известных мутаций, ответственных за первичные формы ДКМП, не выявлено. Были выявлены 2 редких генетических варианта в генах BAG3 (p.His212Asn) и RBM20 (p.Ser415Asn), оба в гетерозиготном состоянии. Оценка патогенности обоих вариантов по критериям ACMG2015 соответствует III классу патогенности (варианты с неизвестным клиническим значением), что не позволяет однозначно трактовать их как причину ДКМП у этой пациентки [5]. Дальнейший функциональный анализ необходим для уточнения патогенетической значимости этих находок.

В настоящее время состояние пациентки стабильное, она получает иммуносупрессивную и поддерживающую терапию, продолжается динамическое наблюдение.

Обсуждение

В настоящее время 20-летняя выживаемость после пересадки сердца составляет 20% [4]. Имеются единичные сообщения о более чем 30-летних позитивных результатах, однако всесторонний клинический, иммунологический, цитологический и генетический анализ таких отдаленных наблюдений представлен минимально. Между тем именно такие, пусть и единичные, отдаленные результаты несут в себе важную научную информацию. В 1968 г. одному из авторов настоящей публикации довелось присутствовать на внеплановом собрании Московского трансплантационного общества, заседавшего в аудитории на Абрикосовском переулке, где профессор Яков Раппопорт показывал гистологические препараты донорского сердца после первой в мире ортотопической трансплантации, присланные профессором М. Bota (морфолог из клиники С. Barnard) всем ведущим кардиоморфологам крупнейших кардиохирургических центров мира.

Такие уникальные наблюдения по своей значимости могут быть сопоставимы с крупными когорт-ными исследованиями.

Наша пациентка, историю которой мы представили в этой публикации, живет уже четвертую декаду жизни с пересаженным донорским сердцем. Этот на сегодня самый отдаленный результат в отечественной трансплантологии (рис. 2), венчает в целом успешную серию (Б.А. Константинов, С.Л. Дземешкевич) из 31 ортотопической пересадки сердца в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского [6].

Рис. 2. Октябрь 1990 г. Сергей Дземешкевич, пациентка Наталия Пискунова, Борис Константинов (публикация фото согласована)

Fig. 2. October, 1990. Dr. Sergey Dzemeshkevich, patient Nataliya Piskunovа, and Dr. Boris Konstantinov (photo publication agreed)

Исходя из нашего опыта приведем основные факторы, обусловившие этот результат.

•    Клинический диагноз некоронарогенной дилатационной кардиомиопатии. При некоронарогенном характере поражения миокарда мы видим только умеренные нарушения жирового и холестеринового обмена. Системные метаболические нарушения являются самостоятельным фактором развития посттрансплантационной кардиомиопатии у пациентов с исходным диагнозом "ишемическая болезнь сердца". На этот момент вопрос о генетической причине заболевания однозначно не решен. Выявленные через 25 лет после операции в генетической лаборатории Центра редкие и потенциально значимые изменения являются важным и интересным материалом для дальнейшего исследования. Затрудняет генетическое исследование и недоступность генетического и клинического материала отца и родственников с отцовской стороны.

•    Высокая степень совместимости пары донор-реципиент по HLA и молодой возраст донора -основные причины отсутствия эпизодов ин-трамиокардиальной реакции отторжения и, как следствие, отсутствие быстропрогрессирующего интерстициального фиброза миокарда.

•    Проведение стандартной и оптимальной по составу иммуносупрессии (циклоспорины, имуран, гидрокортизон) позволило очень точно реагировать на особенности морфологических изменений при биопсии миокарда и своевременно корректировать эту терапию, поддерживая умеренный уровень иммуносупрессии практически на протяжении всего периода наблюдения.

•    Отсутствие значимых нарушений выделительной функции почек и снижение риска онкологических заболеваний может быть позитивным следствием умеренной иммуносупрессии.

•    Молодой возраст пациентки и сохранная функция всех органов и систем - залог переносимости и снижения возможности побочных эффектов многолетней иммуносупрессии.

Несмотря на такой набор позитивных факторов, необходимо отметить, что прицельная и детальная диагностика изменений интерстициального пространства и внутриклеточных процессов в трансплантированном миокарде свидетельствует о постепенном, но неуклонном прогрессировании посттрансплантационной кардиомиопатии [7]. По результатам электронной микроскопии биоптатов через 15-20 лет работы трансплантированного сердца отчетливо выявляются признаки нарастающего энергодефицита кардиомиоцитов, накопление внутри клеток "биологического мусора" в результате снижения аутофагических процессов, истончение миофибрилл и их оттеснение к периферии кардиомиоцитов [8]. Такую морфологическую картину можно наблюдать и при ДКМП в стадии сердечной недостаточности.

Дальнейший путь совершенствования лечебного и диагностического процесса у пациентов в отдаленном периоде после трансплантации сердца нам представляется в сокращении числа биопсий с переходом на метод жидкостной биопсии (ранняя диагностика отторжения по циркулирующей внеклеточной ДНК) [9]; как следствие этого - своевременная корректировка иммуносупрессии и снижение ее последствий; разработка методов молекулярной терапии дисфункции кардиомиоцитов.

Литература

1.    Barnard Ch.N. The operation. A human cardiac transplant: an interior report of a successful operation performed at Groote Seheur Hospital Cape Town // S. Afr. Med. J. 1967. Vol. 41. P. 1271-1274.

2.    Демихов В.П. Пересадка жизненно-важных органов в эксперименте. Москва, 1960

3.    Calne Roy. A brief history of clinical organ transplantation // Сlinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal 2017. Vol. 3. P. 7-17.

4.    Kirklin J.K. Transplantation and mechanical support of the application // Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal2017. Vol. 3. P. 22-27.

5.    Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17, N 5. P. 405-424. DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

6. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Дисфункции миокарда и сердечная хирургия. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 317 с.

7.    Dzemeshkevich S., Ragimov A., Mikhaylov Yu. et al. Plasmapheresis in the treatment of posttransplant cardiomyopathy // Artif. Organs. 1998. Vol. 22, N 3. P. 197-202.

8. Дземешкевич С.Л, Цыпленкова В.Г., Фролова Ю.В. и др. Посттрансплантационная кардиомиопатия:    энергетический аппарат кардиомиоцитов в сроки до 25 лет после ортотопической трансплантации // Российский кардиологический журнал 2015. № 11 (127). С. 42-45.

9.    Khush K.K., Patel J., Pinney S. et al. Noninvasive detection of graft injury after heart transplant using donor-derived cell-free DNA: a prospective multicenter study // Am. J. Transplant. 2019. Vol. 19, N 10. P. 28892899. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.15339