Миокардит при аритмогенной дисплазии/кардиомиопатии правого желудочка: частота, роль в формировании фенотипа, результаты лечения

Резюме

Хорошо известна высокая частота признаков воспаления в миокарде у больных с аритмогенной дисплазией/кардиомиопатией правого желудочка (АДПЖ/АКПЖ). Однако природа миокардита, характер его взаимоотношений с АДПЖ и влияние на формирование фенотипа, а также целесообразность и возможности лечения до сих пор не ясны.

Цель - изучить частоту миокардита у больных с различными клиническими формами АДПЖ, его роль в формировании фенотипа и эффективность базисной терапии.

Материал и методы. В исследование включены 54 больных (31 женщина, средний возраст -38,7±14,1 года, от 18 до 79 лет). В соответствии с модифицированными критериями 2010 г. достоверный диагноз АДПЖ поставлен 34 (63%) больным, вероятный - 18 (33,3%), возможный - 2 (3,7%). Обследование включало определение уровня антикардиальных антител методом непрямого иммуноферментного анализа, выполнение электро- (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, а также ЭКГ высокого разрешения (n=18), магнитнорезонансной (МРТ) (n=49) и мультиспиральной томографии (МСКТ) сердца с контрастным усилением (n=17), морфологическое исследование миокарда (n=4). ДНК-диагностика проводилась в панели генов, ответственных за развитие АДПЖ, методами секвенирования по Сенгеру или на платформе PGM IonTorrent. Средний срок наблюдения составил 21 [6; 60] мес. 

Результаты. Частота миокардита, в том числе вирусного, у больных АДПЖ, диагностированного на основании алгоритма неинвазивной диагностики и морфологического исследования миокарда, составила 70,4%. Частота миокардита отличалась при разных клинических формах АДПЖ: 74,0% при латентной и 36,4% при развернутой аритмической форме, по 87,5% при АДПЖ с бивентрикулярной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и АДПЖ в сочетании с некомпактным миокардом. Присоединение миокардита было наиболее значимо в формировании картины болезни у пациентов с менее грубыми генетическими предпосылками (в том числе с мутациями в генах SCN5A, FLNC), а также в развитии прогрессирующей ХСН. Больные АДПЖ с миокардитом и без него достоверно не отличались по исходным параметрам и их динамике. Иммуносупрессивная терапия (ИСТ; гидроксихлорохин, стероиды, азатиоприн) проводилась 65,8% больным с миокардитом, она привела к достоверному уменьшению количества желудочковых аритмий и снижению летальности в сравнении с группой без ИСТ (4,0 vs 30,8%, p<0,05). У больных АДПЖ и миокардитом без ИСТ отмечена близкая к достоверной тенденция к снижению фракции выброса левого желудочка (с 64,3±8,8 до 57,2±9,4%, p=0,058), в то время как в группе ИСТ она не менялась (52,1±14,8 и 52,4±13,5%).

Заключение. Миокардит у больных АДПЖ выявлен в 70% случаев. Он может иметь различную природу: первичный вирусный, инфекционно-иммунный, вторичный иммуноопосредованный. Независимо от своей природы миокардит вносит различный вклад в формирование разных фенотипов АДПЖ и требует активного выявления. Проведение ИСТ при миокардите достоверно снижает бремя желудочковых аритмий и летальность, предотвращает падение сократимости миокарда левого желудочка.

Ключевые слова:аритмогенная дисплазия/кардиомиопатия правого желудочка, миокардит, биопсия миокарда, антикардиальные антитела, иммуносупрессивная терапия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Благова О.В., Лутохина Ю.А., Коган Е.А., Недоступ А.В., Зайденов В.А., Куприянова А.Г., Кадочникова В.В., Донников А.Е., Шестак А.Г., Заклязьминская Е.В. Миокардит при аритмогенной дисплазии/кардиомиопатии правого желудочка: частота, роль в формировании фенотипа, результаты лечения // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2020. Т. 8, № 3. С. 59-72. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2020-8-3-59-72

Аритмогенная дисплазия/кардиомиопатия правого желудочка (АДПЖ/АКПЖ) - одна из самых своеобразных (клинически и морфологически) форм кардиомиопатий, суть которой состоит в фиброзно-жировом замещении миокарда преимущественно правого желудочка (ПЖ) с развитием угрожающих жизни желудочковых аритмий, а в ряде случаев в выраженной хронической сердечной недостаточности (ХСН). За 40 лет, прошедшие с момента первых описаний АДПЖ, установлена несомненная роль патогенных мутаций (наиболее типично - в генах десмосомных белков) в развитии заболевания.

Вместе с тем клиническая картина АДПЖ весьма полиморфна. В последнее время все чаще говорят об аритмогенных кардиомиопатиях - как правожелудочковых, так и в более широком смысле [1, 2]. Различия в клинических проявлениях болезни рассматривают либо как последовательно сменяющие друг друга стадии, либо как изначально разные формы заболевания, не склонные к взаимному переходу.

Описывают 4 фазы болезни: прегистологическую (до начала патологического процесса), преклиническую (латентное фиброзно-жировое замещение миокарда), пресимптоматическую (появление изменений на ЭКГ, дисфункции ПЖ) и симптоматическую [3]. При этом наиболее опасные желудочковые аритмии возникают в молодом возрасте, как считают, вследствие электрической нестабильности, а с возрастом прогрессируют структурные изменения.

В то же время наши многолетние (до 19 лет) наблюдения за пациентами с АДПЖ позволили выделить 4 стабильные во времени клинические формы болезни: относительно доброкачественную латентную аритмическую - основное проявление: желудочковая экстрасистолия (ЖЭ), возможна неустойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ) в отсутствие устойчивой; развернутую аритмическую (устойчивая ЖТ); АДПЖ с преобладанием бивентрикулярной ХСН и в сочетании с некомпактным миокардом [4-6]. Генетическая предопределенность фенотипа подтверждается выявлением при латентной форме мутаций в нетипичных генах (SCN5A, FLNC), при развернутой аритмической - в типичном гене PKP2.

Показано также, что у пациентов с поздним дебютом АДПЖ (и более благоприятным течением) доля недесмосомных мутаций достигает 59% [7]; так называемые леводоминантные формы болезни ассоциируются с не-миссенс мутациями в гене DSP [8]; развитие ХСН чаще наблюдается при мутации в гене PKP2 [9] и т.д. Однако в основе клинического полиморфизма, независимо от подходов к его классификации, лежит не только генотип, но и воздействие эпигеномных факторов, которые могут существенно влиять на формирование фенотипа у больных АДПЖ и являются потенциальной мишенью терапевтических воздействий [10]. Не вызывает сомнений роль физических нагрузок в прогрессировании АДПЖ [11], а также целесообразность как можно более раннего назначения β-блокаторов.

Однако не менее значимым, но гораздо менее изученным эпигеномным фактором, модифицирующим течение болезни, является миокардит. Почти четверть века назад C. Basso и соавт. сообщали о выявлении лимфоцитарных инфильтратов с очагами некроза в 67% аутопсий при АДПЖ, задаваясь вопросом о природе этого воспаления - первичной либо в ответ на спонтанную гибель клеток [12].

G. Fontaine подчеркивал роль миокардита в развитии ХСН [13]. Актуальным остается вопрос о дифференциальной диагностике изолированного миокардита и АДПЖ - в одной из работ после эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) клинический диагноз АДПЖ был пересмотрен в пользу миокардита в половине случаев [14].

В то же время систематических исследований роли миокардита у больных АДПЖ/АКПЖ практически не существует. Тем более отсутствуют исследования, в которых предпринимались бы попытки активного лечения миокардита с оценкой его результатов.

Все вышеизложенное делает настоящее исследование высокоактуальным.

Цель - изучить частоту миокардита у больных с различными клиническими формами АДПЖ, его роль в формировании фенотипа и эффективность базисной терапии.

Материал и методы

В исследование включены 54 больных, 31 женщина и 23 мужчины, средний возраст - 38,7±14,1 года (от 18 до 79 лет). В соответствии с модифицированными критериями 2010 г. (Task Force Criteria, 2010), достоверный диагноз АДПЖ поставлен 34 (63%) больным, вероятный - 18 (33,3%), возможный - 2 (3,7%). Согласно предложенной ранее классификации, пациенты разделены на 4 клинические группы: I (латентная аритмическая форма, n=27), II (развернутая аритмическая форма, n=11), III (АДПЖ с бивентрикулярной ХСН, n=8) и IV (АДПЖ в сочетании с некомпактным миокардом, n=8). Набор пациентов осуществлялся с 1997 по 2019 г. в Факультетской терапевтической клинике им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет).

Методы обследования включали определение уровня антител к различным антигенам сердца с использованием непрямого иммуноферментного анализа (лаборатории иммуногистохимии ФНЦ трансплантологии им. акад. В.И. Шумакова и НИИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева), электро- (ЭКГ) и эхокардиографию (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМ), а также ЭКГ высокого разрешения (n=18), магнитно-резонансную (МРТ, n=49) и мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) сердца с контрастным усилением (n=17), морфологическое исследование миокарда [n=4, в том числе 2 эндомиокардиальных биопсии (ЭМБ) и 2 аутопсии] с определением генома герпетических вирусов, аденовирусов, парвовируса В19 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ООО "ДНК-технологии), с окраской гематоксилином, эозином и пикрофуксином по Ван Гизону.

Генетическое обследование выполняли в лаборатории медицинской генетики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского в панели генов, ответственных за развитие АДПЖ: плакофиллина 2 (PKP2), десмоглеина 2 (DSG2), десмоплакина (DSP), десмоколлина (DSC2), плакоглобина (JUP), трансмембранного белка 43 (TMEM43), трансформирующего фактора роста β3 (TGFB3), фосфоламбана (PLN), ламина (LMNA), десмина (DES), αT-катенина (CTTNA3), эмерина (EMD), α-субъединицы натриевых каналов (SCN5A), LIM-связывающего домена (LDB3), кристаллина (CRYAB), филамина С (FLNC). Анализ выполняли методами прямого секвенирования по Сенгеру или высокопроизводительного секвенирования на платформе PGM IonTorrent.

Комплексную диагностику миокардита у большей части больных проводили неинвазивно, с использованием алгоритма, разработанного ранее в сопоставлении с данными морфологического исследования миокарда у 100 больных [5, 15]. В качестве критериев использовали наличие полной анамнестической триады (связь дебюта заболевания с перенесенной инфекцией; острое начало; давность заболевания менее года), системных иммунных проявлений, высоких титров антикардиальных антител, субэпикардиального отсроченного накопления контрастного препарата при МРТ/МСКТ сердца.

Лечение. Медикаментозное лечение включало подбор антиаритмической и кардиотропной терапии, хирургическое лечение - выполнение радиочастотной абляции (РЧА) аритмогенного фокуса, имплантацию кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), трансплантацию сердца. Лечение миокардита охарактеризовано в разделе "Результаты". В динамике оценивали результаты ЭхоКГ (n=28, 52%, в среднем через 30 [12; 59] мес) и ХМ (n=31, 57,4%, в среднем через 28 [12; 60] мес). Средний срок наблюдения составил 21 [6; 60] мес (1 мес - 19 лет).

Статистический анализ. Для анализа данных использовали программу IBM SPSS Statistics v.22. Дискретные данные представлены в виде распределения абсолютных значений и процентов. Непрерывные данные представлены в виде среднего арифметического + среднеквадратичное отклонение в случае нормального распределения или в виде квартилей 50 [25; 75] (при распределении, отличном от нормального). Для оценки различий использовали U-критерий Манна-Уитни и χ2 с расчетом точного критерия Фишера, а также критерий Вилкоксона для парных измерений. Различия считались статистически значимыми при p≤0,05.

Исследование одобрено локальным комитетом по этике университета. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

Частота и особенности миокардита при АДПЖ. Среди всех больных с АДПЖ миокардит диагностирован в 70,4% случаев (n=38). В 3 случаях диагноз миокардита в сочетании с АДПЖ был подтвержден морфологически (рис. 1), в 4-м, при ЭМБ, миокардит исключен. Для сравнения мы приводим еще 2 случая сочетания миокардита и АДПЖ, подтвержденного при ЭМБ ПЖ - у больной, оперированной по поводу мерцательной аритмии, и у пациентки с ЭхоКГ-признаками дилатационной кардиомиопатии; в обоих случаях также имелась частая ЖЭ, однако биопсия выполнялась для верификации миокардита (подозрений на АДПЖ не было).

Рис. 1. Морфологическое исследование миокарда у больных с различными клиническими формами аритмогенной дисплазии правого желудочка (АДПЖ) в сочетании с миокардитом

Аутопсийное исследование правого (А) и левого (Б-Г) желудочков больного с сочетанием АДПЖ, некомпактного миокарда, устойчивой желудочковой тахикардией (ЖТ), бивентрикулярной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и патогенной мутацией в гене TTN; в миокарде выявлен геном вирусов простого герпеса 1-го типа и герпеса человека 6-го типа; Д, Е - эндомиокардиальная биопсия ПЖ больной с пароксизмальной мерцательной аритмией, желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) (ЭМБ проведена одномоментно с криобаллонной абляцией; миокард для исследования предоставлен профессором К.В. Давтяном и Е.Н. Царевой, НМИЦПМ); Ж, З - ЭМБ ПЖ больной с признаками дилатационной кардиомиопатии, частой ЖЭ, неустойчивой ЖТ; фиброзно-жировое замещение миокарда (А, Д, Ж), диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация (Б, Е, З), некроз кардиомиоцитов (В), массивные поля фиброза (Г). Окраска гематоксилином и эозином (А-Г, Е-З) и по Ван Гизону (Д); ×100 (А), ×200 (Б, Г, Д, З), ×400 (В, Е).

Fig. 1. Morphological study of myocardium in patients with various clinical forms of arrhythmogenic right ventricular/ dysplasia/cardiomyopathy (ARVD/ARVC) in combination with myocarditis 

Autopsy of the right (A) and left (B-D) ventricles of the patient with a combination of ARVC, left ventricular non-compaction, sustained ventricular tachycardia (VT), biventricular congestiveheart failure and a pathogenic mutation in the TTN gene; the herpes simplex virus type 1 and herpes virus type 6 genomes were detected in myocardium; E, F - endomyocardial biopsy (EMB) in a patient with paroxysmal atrial fibrillation and frequent ventricular extrasystoles (VE) was performed in a single moment with cryoballon ablation; myocardium was provided by Professor K.V. Davtyan and E.N. Tsareva, NMICPM); G, H - right ventricle EMB of patient with signs of dilatated cardiomyopathy, frequent VE, nonsustained VT; fibro-fatty replacement of myocardium (A, E, G), diffuse lymphogystiocytic infiltration (B, F, H), cardiomyocyte necrosis (C), massive fields of fibrosis (D). Staining with hematoxylin and eosin (A-D, F-H) and Van Gizon staining (E); ×100 (А), ×200 (B, D, E, Н), ×400 (C, F). 

Вирусный геном выявлен у 6 больных в крови и у 2 в миокарде (вирус герпеса 6-го типа в одном случае и его сочетание с вирусом простого герпеса 1-го типа в другом).

Пациенты с сочетанием АДПЖ и миокардита не отличались от больных с изолированной АДПЖ по степени достоверности диагноза, количеству больших и малых критериев. Различия между этими подгруппами выявлены лишь в отношении связи дебюта заболевания с инфекцией и титров антикардиальных антител, которые служили критериями диагноза миокардита (табл. 1). У больных с миокардитом недостоверно реже отмечались обмороки в анамнезе и жировые включения при МРТ. Тенденция у более низкой фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и большему его размеру при наличии миокардита также не достигла степени достоверности.

Таблица 1. Клинические и структурно-функциональные параметры у больных с аритмогенной дисплазией правого желудочка (АДПЖ) и миокардитом в сопоставлении с больными с изолированной АДПЖ

Примечание. АТ - антитела; ЖЭ - желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФК - функциональный класс; КДР - конечно-диастолический размер; ПЖ - правый желудочек; ФВ - фракция выброса; ЛЖ - левый желудочек; ПЗР - переднезадний размер; ПП - правое предсердие; ЛП - левое предсердие; СДЛА - систолическое давление в легочной артерии; РЧА - радиочастотная абляция; ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.

В остальном пациенты с АДПЖ с миокардитом и без него достоверно не отличались ни по размерам камер сердца и систолической функции ЛЖ и ПЖ, ни по потребности в назначении антиаритмических препаратов (за исключением β-блокаторов), ни по частоте неблагоприятных исходов. Различий в частоте имплантации ИКД и его оправданных срабатываний, а также в потребности в выполнении РЧА и ее эффективности также не отмечено.

Вклад генетических и воспалительных механизмов в формирование различных клинических форм АДПЖ. Частота выявления миокардита оказалась различной при разных клинических формах АДПЖ: 74,0% (n=20) при латентной аритмической; 36,4% (n=4) при развернутой аритмической; по 87,5% (n=7) при АДПЖ с бивентрикулярной ХСН и некомпактным миокардом. Вирусный геном в миокарде выявлен при последних двух формах.

Патогенные мутации выявлены у 15 (28%) пациентов, еще у 4 обнаружены варианты с неизвестным клиническим значением (VUCs), их роль уточняется. Мутации были обнаружены в 6 генах, типичных для АДПЖ (PKP2, DSP, DSG2, FLNC, DSC2, TMEM43), а также в 3 нетипичных генах - SCN5A (n=1), в MYH7 в сочетании с MYBPC3 (n=1). VUCs были обнаружены в генах PKP2, JUP и LDB3, с их учетом мутации выявлены у 35% пациентов.

Соотношение воспалительных и генетических механизмов при различных клинических формах АДПЖ представлено на рис. 2. Особо отмечена частота одновременного выявления признаков миокардита и патогенных мутаций, которая была максимальной при АДПЖ с ХСН.

Рис. 2. Соотношение миокардита и патогенных мутаций при различных клинических формах аритмогенной дисплазии правого желудочка

Пояснения в тексте.

Fig. 2. The relation of myocarditis and pathogenic mutations in various clinical forms of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy

Explanations in the text.

Медикаментозное и хирургическое лечение в зависимости от наличия миокардита. Антиаритмическая терапия была представлена этацизином (назначен 44,4% больных), лаппаконитина гидробромидом (24,1%), пропафеноном (20,4%), амиодароном (57,4%) и соталолом (37,0%), а также β-блокаторами (78,7%). У большинства пациентов препараты неоднократно заменялись и комбинировались друг с другом. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) получали 37,0% больных (преимущественно с ХСН), спиронолактон - 22,2%, антикоагулянты - 34,4%.

Иммуносупрессивная терапия (ИСТ) миокардита проводилась 25 (66%) из 38 пациентов с сочетанием АДПЖ и миокардита. Неназначение ИСТ было связано с противопоказаниями, относительно невысокой активностью миокардита при стабильном течении АДПЖ или отказом пациента. Чаще всего ИСТ носила мягкий характер была представлена гидроксихлорохином (рис. 3). Метил-преднизолон получали 7 больных в средней дозе 16 [8; 26] мг, еще 2 пациента получали азатиоприн 150 мг/сут. Противовирусная терапия проведена 6 (75%) вирус-позитивным больным (5 - ацикловир, 1 - валацикловир).

Рис. 3. Базисная терапия миокардита у больных с аритмогенной дисплазией правого желудочка

ИСТ - иммуносупрессивная терапия; ГХ - гидроксихлорохин; ГК - глюкокортикоиды; ПВТ - противовирусная терапия.

Fig. 3. Immunosuppressive therapy of myocarditis in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy

ИСТ - immunosuppressive therapy; ГХ - hydroxychloroquine; ГК - glucocorticosteroids; ПВТ - antiviral therapy.

РЧА по поводу ЖЭ/ЖТ выполнена 14 (25,9%) пациентам, 4 (28,6%) из них повторно в связи с неэффективностью или быстрым рецидивом аритмии. В итоге стойкий антиаритмический эффект достигнут у 9 из14 больных (64,3%). ИКД были имплантированы 13 (24,1%) больным, оправданные срабатывания зарегистрированы у 9 (69,2%) из них. Неадекватных срабатываний или осложнений, ассоциированных с электродами, не отмечено.

Оценка влияния иммуносупрессивной терапии на течение аритмии и исходы АДПЖ. О непосредственной эффективности ИСТ свидетельствовала динамика титров антикардиальных антител, которая оценена у 13 больных. Отмечено достоверное снижение титров антител к антигенам эндотелия -c 1:160 [1:80; 1:160-1:320] до 1:80 [1:40; 1:80] (p=0,05) и волокон проводящей системы сердца - с 1:160 [1:80-1:160; 1:320] до 1:80 [1:80; 1:801:160] (p=0,018), а также тенденция к снижению антинуклеарного фактора (АНФ) и антител к антигенам кардиомиоцитов.

ХМ в динамике было выполнено 25 (65,8%) пациентам с сочетанием АДПЖ и миокардита (средний срок между первым и последним исследованием 23,5 [12; 59] мес) и 8 (50%) больным без миокардита (через 41 [12; 106] мес), ЭхоКГ - соответственно 20 (52,6%, через 26 [12; 59] мес) и 8 (50%, через 37,5 [15; 109] мес) больным. При сравнении пациентов с АДПЖ с миокардитом (независимо от наличия ИСТ) и без него не выявлено достоверных различий ни по количеству ЖЭ и неустойчивой ЖТ к концу срока наблюдения, ни по конечной ФВ (53,9±12,4 vs 59±12,8%, p<0,05). К концу срока наблюдения сохранялась исходная тенденция к большему конечно-диастолическому размеру (КДР) ЛЖ - 5,4±0,9 vs 4,8±0,4 см (p=0,087) и уровню систолического давления в легочной артерии (СДЛА) - 32,0±11,6 vs 22,8±8,4 мм рт.ст. (p=0,067) у больных АДПЖ в сочетании с миокардитом.

Основные различия в динамике выявлены внутри группы больных с миокардитом в зависимости от того, проводилась ли им ИСТ. Пациенты, получавшие ИСТ, исходно были тяжелее по ряду параметров: большей давности заболевания, размерам ПЖ и объему ЛЖ по данным МРТ, продолжительности комплекса QRS (табл. 2). Несмотря на это, смертность в группе ИСТ оказалась достоверно меньшей и носила аритмический характер по сравнению со смертями от ХСН в группе без ИСТ при среднем сроке наблюдения 22,5 [10,5; 60] мес.

Таблица 2. Исходные параметры и конечные точки у больных с аритмогенной дисплазией правого желудочка и миокардитом, получавших и не получавших иммуносупрессивную терапию (ИСТ)

Примечание. ИСТ+ - пациенты, получавшие ИСТ; ИСТ- - пациенты, не получавшие ИСТ; АТ - антитела; НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия; КСР - конечно-систолический размер; ПЖ - правый желудочек; ЛЖ - левый желудочек; МРТ - магнитно-резонансная томография; ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.

По потребности в имплантации ИКД, РЧА и их эффективности достоверных различий не выявлено.

Результаты суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ) и ЭхоКГ-параметры у пациентов с сочетанием АДПЖ и миокардита, получавших и не получавших ИСТ, представлены в табл. 3. По данным контрольного ХМ только в группе ИСТ отмечено достоверное снижение количества ЖЭ, неустойчивой ЖТ и полное подавление устойчивой ЖТ. В группе без ИСТ отмечалась лишь тенденция к улучшению течения аритмии. Достоверной динамики основных ЭхоКГ-параметров в группах больных, получавших и не получавших ИСТ, не выявлено, однако в группе без лечения отмечены отчетливая тенденция к снижению ФВ ЛЖ, а также достоверное увеличение соотношения КДР ЛЖ/ПЖ (2,2±0,4 vs 2,6±0,4; p=0,028) за счет размеров ЛЖ.

Таблица 3. Динамика параметров холтеровского мониторирования ЭКГ и ЭхоКГ у пациентов с сочетанием аритмогенной дисплазии правого желудочка и миокардита, получавших и не получавших иммуносупрессивную терапию (ИСТ)

Примечание. ИСТ+ - пациенты, получавшие ИСТ; ИСТ- - пациенты, не получавшие ИСТ; ЖЭ - желудочковая экстрасистолия; ЖТ - желудочковая тахикардия; КДР - конечно-диастолический размер; ФВ - фракция выброса; ЛЖ - левый желудочек; ПЖ - правый желудочек; ПЗР - переднезадний размер; ЛП - левое предсердие; ПП - правое предсердие.

Обсуждение

Возможность развития миокардита (который часто более осторожно называют воспалением) у больных с АДПЖ/АКПЖ сегодня ни у кого не вызывает сомнений. По данным разных авторов, частота обнаружения воспалительных лимфоцитарных инфильтратов в миокарде варьирует от 50 до 70% [12, 16]. Эта инфильтрация долгое время рассматривалась как вторичный (иммунный?) феномен, что априори предполагало отказ от какой-либо противовоспалительной терапии. Признаки активного воспаления в миокарде удается зафиксировать у значительной части больных (44%) с АДПЖ и при помощи позитронно-эмиссионной томографии [17]. Вместе с тем ни при каком другом генетическом заболевании миокарда взаимоотношения с миокардитом не носят столь интригующего характера.

АДПЖ является, по-видимому, единственной генетически детерминированной кардиомиопатией, для которой неоднократно показана возможность клинического дебюта после острого миокардита. Еще в 2000 г. был описан дебют заболевания в виде миокардита с дисфункцией ЛЖ и последующей трансформацией в типичную АДПЖ с дилатацией ПЖ и развитием фибрилляции желудочков [18]. Повышение уровня тропонина (в сочетании с болями в грудной клетке) при неизмененных коронарных артериях выявлено у молодого пациента с АДПЖ и множественными эпизодами ЖТ (авторы не решаются называть это миокардитом) [19]. В похожем случае у пациента с болезнью Наксоса авторы расценивают повышение тропонина с развитием устойчивой ЖТ именно как проявление острого миокардита [20]. В обоих случаях на ЭКГ не отмечено подъема сегмента ST.

Не так давно была выдвинута концепция миокардита как "горячей" фазы АДПЖ [21]. Об острой фазе АДПЖ в виде миокардита предлагают думать у пациентов с отягощенным по АДПЖ семейным анамнезом, частоту развития такого варианта течения оценивают на уровне 3,5%, а в качестве его генетической основы рассматривают мутации в генах DSP и LDB3 [22]. Меньшую частоту инфильтрации при бивентрикулярном поражении (44%) в сравнении ПЖ (83%) или ЛЖ (74%) форм рассматривают как более позднюю фазу АДПЖ со стиханием активности миокардита [23]. Вопрос о том, насколько исходные генетические дефекты (и какие именно) предрасполагают к развитию миокардита (в том числе острого), остается открытым.

В ряде случаев острый миокардит становился провокатором развития первого в жизни больного приступа устойчивой ЖТ с морфологией блокады левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ), при этом МРТ выявляла выраженную дилатацию ПЖ, которая не могла развиться так быстро и свидетельствовала о предсуществующей АДПЖ; одновременно при МРТ отмечены типичные для миокардита признаки отека и субэпикардиальное отсроченное контрастирование ПЖ [24]. Особенно убедительны описания таких случаев у детей, для которых ранняя манифестация АДПЖ вообще не очень характерна [25]. Можно предполагать, что у этих пациентов АДПЖ существовала до развития острого миокардита, но находилась в пресимптоматической стадии.

Еще более интересны случаи развития лимфоцитарного миокардита и клинической картины АДПЖ на выходе из него в отсутствие патогенных мутаций [26]. Авторы задаются вопросом: АДПЖ и миокардит - вариант течения или мимикрия? Действительно, в патогенезе миокардита и АДПЖ есть весьма сходные звенья, которые очень трудно разделить на первичные и вторичные. Одна из самых убедительных гипотез, объясняющих адипогенез при АДПЖ, говорит об активации стволовых клеток [27, 28]. Но и при аритмическом варианте миокардита мы наблюдали субэндокардиальный липоматоз, который может иметь тот же источник [5]. Генетически неполноценные белки десмосом могут выступать в роли антигенов, индуцируя выработку аутоантител и развитие вторичного иммунного воспаления.

В то же время описана способность протеазы 2А вирусов Коксаки В вызывать повреждение дистрофина с выработкой антидесмосомных антител [29], повреждение белков десмосом при гранулематозном миокардите, что может объяснять способность саркоидоза имитировать АДПЖ [30]. Независимо от наличия мутаций установлена высокая частота обнаружения и диагностическая значимость антител к десмоглеину в выявлении АДПЖ [31]. Антикардиальные антитела и антитела к вставочным дискам также выявлены у большинства пациентов с семейными формами АДПЖ и у половины со спорадическими, что подтверждает участие аутоиммунных процессов в патогенезе АДПЖ и при наличии несомненной генетической основы [32]. Авторы отмечают, что наличие аутоантител ассоциировалось с большей частотой аритмий и с более низкой ФВ обоих желудочков.

Однако эти данные не находят практически никакого выхода ни в диагностике, ни в лечении АДПЖ. Соображения о вторичной природе миокардита с точки зрения лечения и прогноза не имеют, на наш взгляд, принципиального значения. Наличие несомненного иммунного компонента (в том числе в семьях с патогенными мутациями) должно ставить вопрос о проведении ИСТ. Кроме того, наличие вируса в миокарде, выявленное нами и отмеченное другими авторами [33], четко указывает на возможность банальной этиологии и первичной природы миокардита. Предполагают, что вирус может быть просто свидетелем при АДПЖ [34], но одновременное наличие высокоактивного фатального миокардита (см. рис. 1) подтверждает активную роль вируса.

Среди больных АДПЖ, включенных в настоящее исследование, миокардит, в том числе вирусный, диагностирован в 70% случаев. Истинная доля вирус-позитивных форм наверняка выше, поскольку морфологическое исследование миокарда выполнено лишь в 4 случаях. В пользу первичной природы миокардита говорит и связь нарастания симптомов (аритмии и/или ХСН) с перенесенной инфекцией, отмеченная у 47% больных с миокардитом. Вместе с тем у части больных воспаление действительно может носить вторичный характер. Однако в обоих случаях маркером воспаления служили высокие титры антикардиальных антител, что стало основанием для назначения ИСТ, по европейским стандартам относительно мягкой.

В исследовании было установлено (вероятно, впервые), что проведение ИСТ оказывает достоверный положительный эффект на течение желудочковых аритмий (у больных с миокардитом без ИСТ достоверной динамики не было), статистически значимо снижает смертность (несмотря на большую исходную тяжесть больных) и, по всей видимости, предотвращает снижение систолической функции ЛЖ (ФВ), наблюдавшееся только в группе без ИСТ. При этом нами не выявлено различий между пациентами с АДПЖ с миокардитом и без него ни по исходным параметрам, ни по динамике внутри групп (независимо от факта ИСТ).

Этот факт позволяет сделать два принципиальных вывода.

1.    Миокардит, который в 2 раза чаще выявлялся при латентной аритмической форме в сравнении с развернутой, являлся необходимым дополнением к умеренным генетическим нарушениям, которых в чистом виде было бы недостаточно для развертывания фенотипа болезни. Именно у больных с латентной формой выявляли мутации исключительно в не самых типичных для АДПЖ генах, поэтому вклад миокардита в развитие этой формы как минимум не менее значителен. При развернутой форме были выявлены мутации в наиболее типичном для классической АДПЖ гене - PKP2, присоединения миокардита уже не требовалось для развития основного клинического проявления АДПЖ - устойчивой ЖТ.

В то же время при наиболее тяжелых формах болезни с высокой частотой выявления патогенных мутаций - АДПЖ с прогрессирующей бивентрикулярной ХСН и АДПЖ в сочетании с некомпактным миокардом ЛЖ - доля миокардита оказалась максимальной (почти 90%), и здесь можно говорить о дополнительном утяжеляющем действии миокардита, в отсутствие которого болезнь проявилась бы все равно, но, очевидно, в менее тяжелой форме. В целом можно говорить о пропорциональном вкладе генетической основы и воспаления в формирование фенотипа АДПЖ: у одних пациентов в большей степени миокардит, у других - первичный генетический дефект приводили к сопоставимым клиническим проявлениям.

2.    Своевременное лечение миокардита во многих случаях позволяет в значительной степени нивелировать то негативное влияние, которое он мог бы оказать на течение АДПЖ. В литературе отсутствуют данные, с которыми можно было бы сопоставить этот результат. Однако не вызывает сомнений необходимость продолжать исследования в заданном направлении.

Выводы

1. Частота сопутствующего миокардита у больных АДПЖ, диагностированного на основании алгоритма неинвазивной диагностики и данных морфологического исследования миокарда, достигает 70%.

2.    Воспаление при АДПЖ может иметь различную природу: выявление генома кардиотропных вирусов в миокарде подтверждает развитие первичного миокардита (сочетание двух заболеваний), высокие титры антикардиальных антител могут отражать как иммунный компонент инфекционно-иммунного (первичного) миокардита, так и вторичную воспалительную реакцию в ответ на гибель клеток.

3.    Частота миокардита существенно отличается при разных клинических формах АДПЖ и составляет 74,0% при латентной аритмической, 36,4% при развернутой аритмической форме, по 87,5% при АДПЖ с бивентрикулярной ХСН и АДПЖ в сочетании с некомпактным миокардом. Присоединение миокардита наиболее значимо в формировании картины болезни у пациентов с менее грубыми генетическими предпосылками (в том числе с мутациями в нетипичных для АДПЖ генах), а также в развитии прогрессирующей ХСН.

4.    Проведение иммуносупрессивной терапии миокардита у больных с АДПЖ позволяет достоверно уменьшить бремя желудочковых аритмий и летальность в сравнении с больными миокардитом без такого лечения (4,0 vs с 30,8%, p<0,05 при среднем сроке наблюдения 22,5 [10,5; 60] мес).

5.    Независимо от своей природы миокардит вносит определенный вклад в формирование различных фенотипов АДПЖ и требует активного выявления и лечения.

Благодарности. Авторы настоящего исследования приносят искреннюю благодарность всем специалистам по ультразвуковой (профессору B. П. Седову), а также лучевой диагностике сердца (в первую очередь кандидату медицинских наук Н.В. Гагариной, кандидатам медицинских наук C. А. Александровой и Е.А. Мершиной, а также профессору В.Е. Синицыну), которые выполняли визуализирующие исследования, необходимые для верификации диагноза АДПЖ.

Литература

1.    Protonotarios A., Elliott P.M. Arrhythmogenic cardiomyopathies (ACs): diagnosis, risk stratification and management // Heart. 2019. Vol. 105, N 14. P. 1117-1128. DOI: https://doi.org/10.1136/heartjnl-2017-311160

2.    Towbin J.A., McKenna W.J., Abrams D.J., Ackerman M.J., Calkins H., Darrieux F.C.C. et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy // Heart Rhythm. 2019. Vol. 16, N 11. P. e301-e372. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2019.05.007

3.    Corrado D., Zorzi A. Natural history of arrhythmogenic cardiomyopathy: redefining the age range of clinical presentation // Heart Rhythm. 2017. Vol. 14, N 6. P. 892893. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.02.031

4. Благова О.В., Недоступ А.В., Морозова Н.С., Коган Е.А., Гагарина Н.В., Седов В.П. т др. Аритмогенная дисплазия правого желудочка: полиморфизм клинических проявлений // Кардиология. 2012. Т. 52, № 4. С. 85-94.

5. Благова О.В., Недоступ А.В., Коган Е.А. Болезнимиокарда и перикарда: от синдромов к диагнозу и лечению. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 884 с.

6. Лутохина Ю.А., Благова О.В., Недоступ А.В., Шестак А.Г., Заклязьминская Е.В. Клинические формы (классификация) аритмогенной дисплазии правого желудочка: особенности диагностики и лечения // Российский кардиологический журнал. 2018. № 2. С. 19-31. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-2-19-31

7.    Bhonsale A., Te Riele A.S.J.M., Sawant A.C., Groe-neweg J.A., James C.A., Murray B. et al. Cardiac phenotype and long-term prognosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia patients with late presentation // Heart Rhythm. 2017. Vol. 14, N 6. P. 883891. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.02.013

8.    Castelletti S., Vischer A.S., Syrris P., Crotti L., Spaz-zolini C., Ghidoni A. et al. Desmoplakin missense and non-missense mutations in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: genotype-phenotype correlation // Int. J. Cardiol. 2017. Vol. 249. P. 268-273. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.05.018

9.    Vischer A.S., Castelletti S., Syrris P., McKenna W.J., Pantazis A. Heart failure in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: genetic characteristics // Int. J. Cardiol. 2019. Vol. 286. P. 99-103. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2019.01.065

10. James C.A., Syrris P., van Tintelen J.P., Calkins H. The role of genetics in cardiovascular disease: arrhythmogenic cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 14. P. 1393-1400. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa141

11.    Ruwald A.C., Marcus F., Estes N.A. 3rd, Link M., McNitt S., Polonsky B. et al. Association of competitive and recreational sport participation with cardiac events in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: results from the North American multidisciplinary study of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36, N 27. P. 17 3 5-1743. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv110

12.    Basso C., Thiene G., Corrado D., Angelini A., Nava A., Valente M. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Dysplasia, dystrophy, or myocarditis? // Circulation. 1996. Vol. 94, N 5. P. 983-991. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.94.5.983

13.    Fontaine G., Brestescher C., Fontaliran F., Himbert C., Tonet J., Frank R. [Outcome of arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Apropos of 4 cases] [Article in French] // Arch. Mal. Coeur Vaiss. 1995. Vol. 88, N 7. P. 973-979.

14.    Pieroni M., Dello Russo A., Marzo F. et al. High prevalence of myocarditis mimicking arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy differential diagnosis by electroanatomic mapping-guided endomyocardial biopsy // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53, N 8. P. 681689. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.11.017

15. Благова О.В., Осипова Ю.В., Недоступ А.В., Коган Е.А., Сулимов В.А. Клинические, лабораторные и инструментальные критерии миокардита, установленные в сопоставлении с биопсийным исследованием миокарда (алгоритм неинвазивной диагностики) // Терапевтический архив. 2017. Т. 89, № 9. С. 30-40. DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh201789930-40

16.    Campuzano O., Alcalde M., Iglesias A., Baraho-na-Dussault C., Sarquella-Brugada G., Benito B. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: severe structural alterations are associated with inflammation // J. Clin. Pathol. 2012. Vol. 65, N 12. P. 1077-1083. DOI: https://doi.org/10.1136/jclinpath-2012-201022

17.    Protonotarios A., Wicks E., Ashworth M. et al. Prevalence of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography abnormalities in patients with arrhythmogen-ic right ventricular cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 2019. Vol. 284. P. 99-104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.10.083

18.    Suzuki H., Sumiyoshi M., Kawai S. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with an initial manifestation of severe left ventricular impairment and normal contraction of the right ventricle // Jpn. Circ. J. 2000. Vol. 64, N 3. P. 209-213. DOI: https://doi.org/10.1253/jcj.64.209

19.    Kostis W.J., Tedford R.J., Miller D.L., Schulman S.P., Tomaselli G.F. Troponin-I elevation in a young man with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopa-thy // J. Interv. Card. Electrophysiol. 2008. Vol. 22, N 1. P. 49-53. DOI: https://doi.org/10.1007/s10840-008-9250-1

20.    Lazaros G.,Anastasakis A.,Tsiachris D.,Dilaveris P., Protonotarios N., Stefanadis C. Naxos disease presenting with ventricular tachycardia and troponin elevation // Heart Vessels. 2009. Vol. 24, N 1. P. 63-65. DOI: https://doi.org/10.1007/s00380-008-1082-5

21.    Patrianakos A.P., Protonotarios N., Nyktari E. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopa-thy/dysplasia and troponin release. Myocarditis or the "hot phase" of the disease? // Int. J. Cardiol. 2012. Vol. 157, N 2. P. e26-e28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.09.017

22.    Lopez-Ayala J.M., Pastor-Quirante F., Gonzalez-Carrillo J. et al. Genetics of myocarditis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia // Heart Rhythm. 2015. Vol. 12, N 4. P. 766-773. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2015.01.001

23.    Tavora F., Zhang M., Franco M. et al. Distribution of biventricular disease in arrhythmogenic cardiomyopathy: an autopsy study // Hum. Pathol. 2012. Vol. 43, N 4. P. 592-596. DOI: https://doi.org/10.1016/j.humpath.2011.06.014

24.    Ponsiglione A., Puglia M., Morisco C. et al. A unique association of arrhythmogenic right ventricular dysplasia and acute myocarditis, as assessed by cardiac MRI: a case report // BMC Cardiovasc. Disord. 2016. Vol. 16, N 1. P. 230. DOI: https://doi.org/10.1186/s12872-016-0412-2

25.    Rato J., Atafde R., Martins D., Moldovan O., Cavaco D., Anjos R. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy presenting as myocarditis in young patients: a concealed relationship // Rev. Esp. Cardiol. (Engl. Ed.). 2020. Vol. 73, N 5. P. 424-426. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rec.2019.10.007

26.    Tanawuttiwat T.,Sager S.J., HareJ.M., MyerburgR.J. Myocarditis and ARVC/D: variants or mimics? // Heart Rhythm. 2013. Vol. 10, N 10. P. 1544-1548. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2013.06.008

27.    Lombardi R., Marian A.J. Molecular genetics and pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a disease of cardiac stem cells // Pediatr. Cardiol. 2011. Vol. 32, N 3. P. 360-365. DOI: https://doi.org/10.1007/s00246-011-9890-2

28.    Sommariva E., Brambilla S., Carbucicchio C. et al. Cardiac mesenchymal stromal cells are a source of adipocytes in arrhythmogenic cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 23. P. 1835-1846. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv579

29.    Badorff C., Lee G.H., Lamphear B.J. et al. En-teroviral protease 2A cleaves dystrophin: evidence of cytoskeletal disruption in an acquired cardiomyopathy// Nat. Med. 1999. Vol. 5, N 3. P. 320-326. DOI: https://doi.org/10.1038/6543

30.    Asimaki A., Tandri H., Duffy E.R. et al. Altered desmosomal proteins in granulomatous myocarditis and potential pathogenic links to arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2011. Vol. 4, N 5. P. 743 - 7 52. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCEP.111.964890

31.    Chatterjee D., Fatah M., Akdis D. et al. An autoantibody identifies arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and participates in its pathogenesis // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39, N 44. P. 3932-3944. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy567

32. Caforio A.L.P., Re F., Avella A. et al. Evidence from family studies for autoimmunity in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: associations of circulating anti-heart and anti-intercalated disk autoantibodies with disease severity and family history // Circulation. 2020. Vol. 141, N 15. P. 1238-1248. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043931

33.    Bowles N.E., Ni J., Marcus F., Towbin J.A. The detection of cardiotropic viruses in the myocardium of patients with arrhythmogenic right ventricular dyspla-sia/cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 39, N 5. P. 892-895. DOI: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(02)01688-1

34. Corrado D., Basso C., Judge D.P. Arrhythmo-genic cardiomyopathy // Circ. Res. 2017. Vol. 121, N 7. P. 784-802. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.309345