Некомпактная кардиомиопатия: дополнительные предикторы жизнеугрожающих событий для отбора пациентов на имплантацию кардиовертера-дефибриллятора

Резюме

Цель - выявить предикторы жизнеугрожающих аритмических событий для идентификации пациентов высокого риска, нуждающихся в имплантации ИКД/CRT-D.

Материал и методы. В исследование включены 155 пациентов с некомпактной кардиомиопатией (НКМ): 59 (38,1%) женщин, 96 (61,9%) мужчин, медиана возраста - 39 (28; 51) лет. Помимо стандартного обследования, выполняли магнитно-резонансную томографию с отсроченным контрастированием (МРТ). Диагностические критерии МРТ для НКМ были подтверждены у всех пациентов. Медиана наблюдения составила 36 мес (6; 152).

Конечные точки исследования включали жизнеугрожающие аритмические события (устойчивая ЖТ/ФЖ), требующие имплантации устройств (ИКД/CRT-D).

Результаты. За период наблюдения жизнеугрожающие аритмические события (устойчивая ЖТ/ ФЖ) развились у 15 пациентов, из них имплантировано ИКД - 8, CRT-D - 7 в рамках вторичной профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС). Фиброз миокарда был обнаружен у 72 (46,8%) пациентов. 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 88±14%. При многофакторном анализе независимыми факторами, связанными с риском жизнеугрожающих событий, требующих имплантации ИКД/CRT-D, являются следующие характеристики: наличие синкопе [отношение рисков (ОР) 12,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 3,9-39,7; р<0,001], наличие неустойчивой желудочковой тахикардии (ОР 11,8; 95% ДИ 1,5-95,1; р<0,021) и объем фиброза ≥30% (ОР 3,23; 95% ДИ 1,01-10,4; р<0,048). На основе многофакторного анализа стратифицированы группы риска жизнеугрожающих событий. 3-летняя бессобытийная выживаемость группы высокого риска составила 77,8±5,8%, группа низкого риска не имела неблагоприятных событий на протяжении всего периода наблюдения (3-летняя бессобытийная выживаемость составила 100%). 

Заключение. Разработанная модель стратификации риска жизнеугрожающих событий позволяет идентифицировать пациентов высокого риска для своевременного проведения им профилактических мероприятий.

Ключевые слова:некомпактная кардиомиопатия, предикторы жизнеугрожающих событий, магнитно-резонансная томография сердца, отсроченное контрастирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Комиссарова С.М., Красько О.В., Ринейская Н.М., Гайдель И.К. Некомпактная кардиомиопатия: дополнительные предикторы жизнеугрожающих событий для отбора пациентов на имплантацию кардиовертера-дефибриллятора // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2020. Т. 8, № 3. С. 73-78. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2020-8-3-73-78 

Некомпактная кардиомиопатия (НКМ) впервые была описана в 1990 г., в последние два десятилетия ей уделяется все больше внимания [1]. И хотя в 2006 г. Американской ассоциацией сердца [2] НКМ была классифицирована как первичная кардиомиопатия генетического происхождения, ее определение, диагностические критерии и клиническое значение все еще обсуждаются. Европейское общество кардиологов и ряд исследователей высказывают точку зрения о том, что пока не ясно, чем является НКМ - самостоятельной кардиомиопатией, независимым морфологическим признаком или фенотипом, присущим и другим кардиомиопатиям. НКМ характеризуется выраженной гипертрабекулярностью желудочков в сочетании с глубокими выстланными эндокардом межтрабекулярными лакунами, не связанными с коронарным кровотоком и предрасполагающими к образованию тромбов. Результаты популяционных исследований, проведенных в различных странах, свидетельствуют о том, что распространенность НКМ в общей популяции составляет 1:5000 человек; от 3 до 4% взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (СН) [3]. Клинические проявления заболевания разнообразны и варьируют от бессимптомного течения до развития прогрессирующей СН, злокачественных аритмий, системных тромбоэболических осложнений и внезапной сердечной смерти (ВСС). Для более полного понимания гетерогенности фенотипа НКМ J. Towbin и соавт. (2015) предложили выделять его различные формы: изолированную (бессимптомный вариант с нормальной функцией левого желудочка, ЛЖ); изолированную НКМ с аритмиями; дилатационную, гипертрофическую, смешанную, рестриктивную формы; НКМ в сочетании с врожденными пороками сердца, правожелудочковую и бивентрикулярную [4].

Высокая частота желудочковых тахиаритмий при НКМ отмечалась во многих исследованиях. В метаанализе, проведенном E. Kayvanpour и соавт. [5] по данным 35 исследований, включивших 7598 пациентов с НКМ, было показано, что примерно у 1/5 пациентов с НКМ выявлены жизнеугрожающие аритмические события. На сегодняшний день в Европейском обществе кардиологов по НКМ никаких определенных рекомендаций нет, и показания для имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) следуют общему руководству стратегии для первичной и вторичной профилактики ВСС c использованием критериев для дилатационной кардиомиопатии [6]. В 2019 г. американскими экспертами разработаны специальные рекомендации в отношении НКМ, в которых освещается подход к имплантации ИКД у этой категории пациентов [7]. Указано, что пациентам с НКМ и желудочковыми тахиаритмиями, ассоциированными с синкопальными состояниями, или ВСС с успешными реанимационными мероприятиями при ожидаемой выживаемости более 1 года, рекомендована терапия ИКД для вторичной профилактики ВСС. Установка ИКД также целесообразна у пациентов с НКМ и доказанной неустойчивой желудочковой тахикардией при снижении систолической функции миокарда для первичной профилактики ВСС.

Критерии стратификации риска пациентов с НКМ, разработанные к настоящему времени, в основном были сосредоточены на клинико-инструментальных характеристиках, включая семейный анамнез, ЭКГ-характеристики и параметры ЭхоКГ-исследования. В настоящее время проведено немного исследований о прогностической ценности объема фиброза миокарда по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с отсроченным контрастированием у пациентов с НКМ, при этом анализировали небольшие выборки пациентов и не обсуждали различные пороговые значения этого показателя [8].

Цель - выявить предикторы жизнеугрожающих событий для идентификации пациентов высокого риска, нуждающихся в имплантации ИКД/CRT-D.

Материал и методы

В исследование включены 155 пациентов с НКМ, проспективно наблюдаемых в РНПЦ "Кардиология", не менее 6 мес от начала вступления в исследование. Пациентов не включали в исследование, если они: были младше 17 лет на момент включения в исследование; им были имплантированы ИКД/CRT-D до включения в исследование. Все участники дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследование. Клинико-инструментальное обследование: помимо стандартных методов обследования (осмотр, сбор индивидуального и семейного анамнеза, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ, выполняли МРТ с отсроченным контрастированием на томографе Magnetom Aera 1,5 Т (Siemens, Германия) с использованием катушек Body 18 и электрокардиографической синхронизацией. Протокол МР-сканирования включал градиент-эхо последовательности с яркой кровью в кино-режиме (True Fast Imaging with Steady-state Precession) для морфологической и функциональной оценки, градиент-эхо последовательности инверсия-восстановление (Phase-Sensitive Inversion Recovery) с отсроченным контрастированием через 10 мин после введения контрастного средства для тканевой характеристики. При контрастировании внутривенно вводили парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния Gd DTPA-BMA (омнискан, GE Healthcare Nycomed) в расчете 0,1 ммоль/кг. Изображения анализировали на удаленной рабочей станции с использованием оригинального программного обеспечения для МРТ-исследования сердца (Syngo. via - Siemens, Германия). Диагноз НКМ устанавливали на основании следующих критериев: ЭхоКГ-критериев Jenni и соавт. [9], включающих соотношение некомпактного (NC) и компактного (C) слоев NC/C >2,0 в конце систолы; многочисленных чрезмерно выдающихся трабекул и глубоких межтрабекулярных углублений; наличия >2 трабекулярных углублений, снабжаемых внутрижелудочковой кровью по данным цветного допплеровского анализа; МРТ-критериев (Petersen) при конечно-диастолическом соотношении NC/C ≥2,3 в одном из сегментов ЛЖ по длинным осям МРТ-изображения [10] и доли некомпактного миокарда >20%, согласно критериям А. Jaquier [11].

Конечные точки исследования включали неблагоприятные аритмические события (устойчивая ЖТ/ФЖ), требующие имплантации устройств (ИКД/CRT-D).

Статистический анализ

Количественные показатели исследования представлены медианой и квартилями в виде Me (LQ; UQ); качественные - частотами и процентами в группе в виде n (%).

Анализ выживаемости осуществлялся с помощью кривых Каплана-Майера, определялась кумулятивная 3-летняя вероятность дожития и стандартная ошибка оценки M±SD. Отношение рисков в однофакторном анализе определялось на основе оценки параметров регрессии Кокса с экспоненциальным преобразованием коэффициентов регрессии и соответствующих 95% доверительных интервалов (ДИ). При оценке неблагоприятного уровня процента объема фиброза миокарда использовали алгоритм оценки оптимально выбранных прогностических факторов [12].

Показатели, проявившие статистическую значимость в однофакторном анализе, включали в предварительную модель многофакторного анализа. Далее модель редуцировали, а также рассчитывали отношение рисков и 95% ДИ.

Все расчеты проводились в статистическом пакете R, версия 3.6 с использованием пакетов Survival.

При проверке статистических гипотез вероятность ошибки первого рода а была принята равной 0,05. Результаты анализа считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Исходная клиническая характеристика пациентов с НКМ, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая и инструментальная характеристика пациентов с некомпактной кардиомиопатией

Примечание. * - для 72 пациентов с фиброзом. Здесь и в табл. 2, 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Медиана возраста пациентов, вступивших в исследование, составляла 39 (28; 51) лет, преобладали мужчины (61,9%). Наиболее частым видом аритмии была желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) >500 в сутки - у 64 (41,3%), неустойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ) отмечена у 54 (34,8%), устойчивая ЖТ - у 22 (14,2%) и хроническая форма фибрилляции предсердий (ФП) с эпизодами неустойчивой ЖТ - у 34 (21,9%) пациентов. Симптомы ХСН III ФК NYHA обнаружены у 28 (18,1%) пациентов. По данным ЭхоКГ медиана фракции выброса (ФВ) ЛЖ составила 44% (34; 54); регистрировали дилатацию ЛЖ: медиана конечно-диастолического объема - 164 [126; 220] мл, медиана конечно-систолического объема - 88 [54; 143] мл. По данным МРТ с отсроченным контрастированием у 72 (46,8%) пациентов обнаружены зоны фиброза миокарда, медиана объема миокарда составила 13,2% (0,6; 58,5). Паттерны LGE распределялись следующим образом: линейный (субэндокардиальный) тип у 28 (38,9%) пациентов, очаговый тип у 40 (55,6%) пациентов и диффузный (трансмуральный) у 4 (5,5%) пациентов (рис. 1).

Рис. 1. Магнитно-резонансная томография cердца в проекции короткой оси левого желудочка на уровне средних сегментов. Трансмуральный тип LGE. NC/C>2,3

Fig. 1. CMR, short-axis view of the left ventricle at the level of the middle segments. Transmural extent of LGE. NC/C>2,3

За период наблюдения (медиана наблюдения -36 мес) из 155 пациентов у 15 развились жизнеугрожающие события (устойчивая ЖТ/ФЖ), из них имплантировано 8 ИКД, 7 CRT-D в рамках вторичной профилактики ВСС.

3-летняя бессобытийная выживаемость составила 88±14%.

С целью определения предикторов жизнеугрожающих событий с необходимостью имплантации ИКД/CRT-D (табл. 2) был проведен однофакторный регрессионный анализ. В качестве нового предиктора, направленного на выявление пациентов с риском развития неблагоприятных событий, проанализирован показатель объема фиброза миокарда по данным МРТ с отсроченным контрастированием.

Таблица 2. Однофакторный анализ риска развития жизнеугрожающих аритмических событий

Все показатели, статистически значимые в однофакторном регрессионном анализе, были включены в многофакторный анализ и определены их пороговые значения (табл. 3). Уровень объема фиброза, ассоциированного с жизнеугрожающими событиями, составил 30%. После редуцирования факторов окончательно выявлено 3 фактора, ассоциированных с высоким риском развития жизнеугрожающих событий, потребовавших имплантации ИКД/CRT-D (табл. 3).

Таблица 3. Многофакторный анализ риска развития жизнеугрожающих событий, потребовавших имплантации ИКД/CRT-D

На основе многофакторного анализа мы стратифицировали группы риска жизнеугрожающих событий. Установлено, что группа высокого риска определятся наличием хотя бы одного неблагоприятного фактора. 3-летняя бессобытийная выживаемость группы высокого риска составила 77,8±5,8%. Группа низкого риска не имела неблагоприятных событий на протяжении всего периода наблюдения, и 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 100% (рис. 2).

Рис. 2. Кумулятивная вероятность развития жизнеугрожающего события с необходимостью имплантации кардиовертера-дефибриллятора в группе пациентов высокого и низкого риска

Fig. 2. Cumulative probability of a life-threatening event requiring implantation of a cardioverter-defibrillator in a group of high-and low-risk patients

Результаты данного исследования согласуются с предыдущими исследованиями [8], в которых исследовали прогностическую значимость традиционных предикторов жизнеугрожающих событий - различных видов желудочковых тахиаритмий (неустойчивой ЖТ, ЖЭ >500 в сутки), параметров ЭхоКГ при идентификации пациентов с риском жизнеугрожающих событий в когортах пациентов с НКМ. К настоящему времени в литературе описано только 2 исследования, в которых изучали прогностическую значимость результатов МРТ в небольших когортах пациентов с НКМ и продемонстрировали ее ценность в идентификации пациентов, у которых наблюдалось 4-кратное увеличение неблагоприятных событий за 4 года наблюдения [13, 14].

В данном исследовании в когорте из 155 пациентов с НКМ наряду с традиционными предикторами риска развития жизнеугрожающих событий (наличие неустойчивой ЖТ, синкопальных состояний) показатель объема фиброза миокарда ≥30% является дополнительным независимым предиктором развития жизнеугрожающих событий, требующих имплантации ИКД/CRT-D. Выявленные в ходе настоящего исследования предикторы жизнеугрожающих событий могут быть применены для идентификации пациентов высокого риска при индивидуализированном отборе пациентов с НКМ на имплантацию ИКД/CRT-D.

Заключение

Анализ данной когорты пациентов с НКМ показал, что показатель объема фиброза миокарда, определяемый с помощью МРТ с отсроченным контрастированием, стал дополнительным инструментом, который позволяет улучшить стратификацию риска неблагоприятных событий, требующих имплантации ИКД/CRT-D пациентам с НКМ. Разработанная модель стратификации риска жизнеугрожающих событий позволяет идентифицировать пациентов высокого риска для своевременного проведения профилактических мероприятий.

Литература/References 

1.    Arbustini E., Weidemann F., Hall J. Left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy or a trait shared by different cardiac diseases? J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 1840-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.08.030

2.    Oechslin E., Attenhofer Jost C., Rojas J., et al. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol. 2000; 36 (2): 493-500. DOI: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(00)00755-5

3.    Finsterer J. Cardiogenetics, neurogenetics, and pathogenetics of left ventricular hypertrabeculation/ noncompaction. Pediatr Cardiol 2009; 30: 659-81. DOI: https://doi.org/10.1007/s00246-008-9359-0

4.    Towbin J., Lorts A., Jefferies J. Left ventricular noncompaction cardiomyopathy. Lancet, 2015; 386: 813-25. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61282-4

5.    Kayvanpour E., Sedaghat-Hamedani F., Gi W., et al. Clinical and genetic insights into non-compaction: a meta-analysis and systematic review on 7598 individuals. Clin Res Cardiol. 2019; 108 (11): 1297-308. DOI: https://doi.org/10.1007/s00392-019-01465-3

6.    Haugaa K., Dan G., Iliodromitis K. Management of patients with ventricular arrhythmias and prevention of sudden cardiac death-translating guidelines into practice: results of the European Heart Rhythm Association survey. Europace. 2018; 20: f249-53. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euy112

7.    Towbin J., McKenna W., Abrams D. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. HeartRhythm. 2019; 16(11): e301-72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2019.05.007

8.    Andreini D., Pontone G., Bogaert J., et al. Longterm prognostic value of cardiac magnetic resonance in left ventricle noncompaction. J Am Coll Cardiol. 2016; 68    (20):    2166-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.08.053

9.    Jenni R., Oechslin E., Schneider J., et al. Echocar-diographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart. 2001; 86 (6): 666-71. DOI: https://doi.org/10.1136/heart.86.6.666

10.    Petersen S., Selvanayagam J., Wiesmann F., et al. Left ventricular non-compaction: in-sights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005; 46 (1): 101-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.03.045

11.    Jacquier A., Thuny F., Jop B., et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction. Eur Heart J. 2010; 31 (9): 1098-104. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp595

12.    Lausen B., Hothorn T., Bretz F., et al. Assessment of optimal selected prognostic factors. Biometrical J. 2004; 46 (3): 364 - 74. 

13.    Mavrogeni S., Sfendouraki E., Theodorakis G., et al. Diagnosis, severity grading and prognosis of left ventricular non-compaction using cardiovascular magnetic resonance. Int J Cardiol. 2012; 167: 598-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.09.234

14.    Ashrith G., Gupta D., Hanmer J., et al. Cardiovascular magnetic resonance characterization of left ventricular non-compaction provides independent prognostic information in patients with incident heart failure or suspected cardiomyopathy. J Cardiovasc Magn Reson. 2014; 16: 64. DOI: https://doi.org/10.1186/s12968-014-0064-2