Особенности регенераторной гипертрофии фрагментов печени, полученных от родственных доноров

Резюме

В работе обсуждается динамика регенерации печеночного трансплантата в зависимости от исходного дефицита массы, возможность минимизации иммуносупрессивной терапии для реципиентов, перенесших трансплантацию печени. В исследование был включен 121 пациент в возрасте от 7 мес до 57 лет (медиана - 11 лет; 5-й и 95-й перцентили - 9 мес и 46 лет соответственно), которым трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора была выполнена с мая 2004 г. по октябрь 2013 г. Обобщены результаты трансплантаций долевых фрагментов печени, полученных в ходе анатомических резекций у живых родственных доноров. На основании интраоперационного измерения массы трансплантата, до- и послеопе- рационной ультразвуковой волюметрии изучена динамика регенераторных процессов в трансплантированных фрагментах печени на ранних (1 мес) сроках посттрансплантационного периода. Проведен сравнительный анализ протоколов иммуносупрессивной терапии в различные временные периоды развития программы родственной трансплантации печени в РНЦХ РАМН. Изучены особенности метаболизма ингибиторов кальциневрина [циклоспорин А (СуА) и такролимус (Тас)] на фоне регенераторной адаптации донорского фрагмента печени в зависимости от отсутствия или наличия дефицита массы трансплантата. Определены медианные значения доз такролимуса для реципиентов после родственной трансплантации фрагмента печени в зависимости от возраста и с учетом степени дефицита объема трансплантата. Для оценки состояния трансплантированного фрагмента печени использовали лабораторные и ультразвуковые методики. Установлено, что оптимизация протоколов иммуносупрессии может быть достигнута за счет снижения дозы кортикостероидов. При этом требуется дифференцированный подход в выборе дозы такролимуса с учетом возраста и объема трансплантата.

Ключевые слова:трансплантация печени, родственная трансплантация фрагментов печени, регенерация печени после трансплантации, иммуносупрессивная терапия после пересадки печени, пересадка печени, объем пересаженной печени, такролимус, циклоспорин, метилпреднизолон

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2014. - No 2. - С. 11-16.

На сегодняшний день трансплантация является единственно возможным методом лечения пациентов с инкурабельными заболеваниями печени. Активное развитие трансплантологии привело к неизбежной нехватке донорских органов. Это в свою очередь послужило толчком для раз- вития и активного использования прижизненного донорства, а также split-трансплантации от донора в состоянии смерти мозга.

Пациенты с трансплантированным органом пожизненно находятся на иммуноподавляющей терапии, которая может рассматриваться с двух позиций: первая и основополагающая роль - защита трансплантата от иммунологического конфликта в системе трансплантат-реципиент; обратная сторона медали - роль деструктивная, сопряженная с серьезными побочными эффектами длительного, фактически пожизненного приема иммунодепрессантов.

Наиболее значимы из побочных эффектов:

  • повышенный риск развития инфекционных осложнений;

  • нефротоксичность;

  • нейротоксичность;

  • атерогенность;

  • диабетогенность;

  • онкогенность.



Учитывая вышесказанное, одной из важнейших задач трансплантологии на сегодняшний день является рациональное снижение уровня иммуносупрессии организма.

Использовать фрагментарные трансплантаты можно в свете уникальной способности печени к регенерации, реализующейся после различного рода повреждений. Впервые данный феномен продемонстрировали G.M. Higgins и R.M. Anderson еще в 1931 г., частично удалившие в эксперименте печеночную паренхиму у крыс [1]. В исследовании было продемонстрировано, что после удаления 2/3 печеночной паренхимы у крыс регенерация до исходной массы происходит к 5-7-м суткам после оперативного вмешательства.

Изучение и понимание регенераторных возможностей печени, очевидно, имеет огромное значение при ее трансплантации. Регенераторная активность пропорциональна факторам, стимулирующим регенерацию, при условии, что удалению или повреждению подверглось до 70% печеночной паренхимы. За пределами указанных объемов активность регенераторных процессов значимо снижается, несмотря на усиление стимулирующих воздействий [2]. В ряде исследований авторы указывают, что при использовании фрагментарного трансплантата высокий уровень регенерации отмечается при недостатке объема паренхимы трансплантата либо у пациентов с исходной выраженной портальной гипертензией. В то же время повреждение ткани печени ишемического либо реперфузионного характера, вызванное высоким портальным давлением при дефиците массы трансплантата, приводит к серьезным изменениям в процессах регенерации трансплантата [5].

При трансплантации целого органа от доноров со смертью мозга гибель гепатоцитов сопряжена с ишемией и реперфузией трансплантата. Выраженность процессов регенерации в трансплантате определяется продолжительностью периода холодовой ишемии и степенью консервационно-реперфузионных повреждений, а также особенностями аллоиммунной реакции [3].

Использование фрагментарных трансплантатов у пациентов с большой массой тела, где объем трансплантата может составлять лишь 50-60% от требуемой идеальной массы печени, нередко сопряжено с проблемой развития синдрома, описанного в литературе как синдром малого по размеру трансплантата (small for size syndrome), основными звеньями патогенеза которого являются дефицит объема и исходное качество паренхимы трансплантата, венозная гиперперфузия, длительность тепловой и холодовой ишемии. В то же время при сохранности основных метаболических функций печени происходит быстрая регенерация частей печени как донора, так и реципиента.

Материал и методы

В рамках данной работы проведена комбинированная выборка пациентов после трансплантации, выполненной в отделении пересадки печени Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, начиная с мая 2004 г. Выделены 2 хронологические серии пациентов с учетом начатой в сентябре 2008 г. работы по минимизации дозы метилпреднизолона, вводимой интраоперационно, в момент венозной реперфузии.

Критерии включения:

1. Трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора.

2. Отсутствие перед трансплантацией лабора- торных признаков хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина >60 мл/мин).

3. Протокол иммуносупрессии, включающий индукцию антагонистом рецепторов интерлейкина-2 (базиликсимабом) и базовую схему с использованием одного из ингибиторов кальциневрина (циклоспорина или такролимус) и кортикостероидов.

Критерии исключения:

1. Злокачественные новообразования печени реципиента.

2. Тромбофильные состояния.

3. Не совместимая по группе крови трансплантация.

4. Одномоментная трансплантация части печени и почки.

5. Неблагоприятное течение раннего посттрансплантационного периода, ставшее причиной смерти на госпитальном этапе.

6. Гемодинамически и клинически значимые сосудистые осложнения.

7. Клинически значимые билиарные осложнения.

8. Любые хирургические осложнения, потребовавшие выполнения повторных вмешательств в ранние сроки (до 30 сут) посттрансплантационного периода.

С учетом указанных критериев в исследование был включен 121 пациент в возрасте от 7 мес до 57 лет (медиана - 11 лет; 5-й и 95-й перцентили - 9 мес и 46 лет соответственно), которым трансплантация фрагмента печени от живого родственного донора была выполнена с мая 2004 г. по октябрь 2013 г. Донорами фрагментов печени были кровные родственники, совпадавшие (или совместимые) с ними по группе крови. Для количественной оценки наличия или отсутствия дефицита массы трансплантата использовали коэффициент (К), равный отношению объема трансплантата к стандартному объему печени (СОП) данного реципиента. Объем трансплантата определяли непосредственно в операционной путем взвешивания трансплантата с учетом того, что плотность печеночной паренхимы близка к 1 г/см3. Расчет СОП проводили по общепринятой методике с использованием формулы [4]:

СОП = 706,2 × ППТ + 2,4,

где СОП - стандартный объем печени, ППТ - площадь поверхности тела.

Для оценки степени регенарции печеночного трансплантата всем пациентам исследуемой группы на 1, 4, 7-10, 14, 21, 30, 45-е сутки проводили комплексное абдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ), в ходе которого измеряли объем трансплантата. Всем пациентам в период госпитализации измеряли концентрацию ингибитора кальциневрина перед приемом следующей дозы препарата (Т0) не реже 2 раз в неделю.

Для проведения сравнительного анализа протоколов иммуносупрессии были выделены 2 хронологические серии наблюдений: I серия - пациенты, которым трансплантация печени выполнена с мая 2004 г. по апрель 2008 г.; II серия - пациенты, которым трансплантация печени выполнена с сентября 2008 г. по апрель 2013 г. Характеристика серий наблюдений представлена в табл. 1, из которой следует, что достоверным различием между сериями стал выбор базового иммунодепрессанта, в остальном достоверных различий не выявлено. На 1-компонентном протоколе иммуносупрессивной терапии находилось 11,6% пациентов, на 2-компонентном, включающем кортикостероиды, - 81%, включающем препараты микофеноловой кислоты - 2,5%, 3-компонентный протокол получали 5% пациентов.

Результаты и обсуждение

Особенности регенераторных процессов на ранних сроках посттрансплантационного периода

На основании результатов интраоперационного измерения массы трансплантата были рассчитаны исходные значения коэффициентов К в I и II сериях наблюдений. Выделены 3 группы пациентов:

1. К<0,6 (n=39);

2. 0,6<К<1,0 (
n=57);

3. К>1,0 (
n=25).

В 1-ю и во 2-ю группы вошли реципиенты,
имеющие какую-либо степень дефицита объема трансплантата, при значении К, приближающемся к 1 (критерием включения было значение нижнего квартиля). В 3-ю группу вошли реципиенты с избыточной массой трансплантата. Для указанных групп изучена динамика изменения объема трансплантата на ранних сроках посттрансплантационного периода (рис.). Из представленного графика видно, что во всех группах до 14-х суток посттрансплантационного периода имело место максимально быстрое увеличение значений коэффициента К.

При дальнейшем межгрупповом сравнении получена статистически достоверная разница значений коэффициента К во всех группах в первые 2 нед посттрансплантационного периода. В дальнейшем достоверные различия сохраняются между пациентами 1-й и 3-й и 2-й и 3-й групп, тогда как между группами с исходным дефицитом объема трансплантата различия нивелируются. Таким образом, можно говорить о достоверно большей скорости регенерации трансплантата в группах с исходным дефицитом массы.

При изучении динамики прироста объема трансплантата у взрослых и детей сравнительный статистический анализ показал значимую разницу (p<0,05) только в 1-ю неделю посттрансплантационного периода.

Особенности иммуноподавляющего лечения пациентов I и II серий наблюдения

Всем пациентам I и II серий наблюдений интраоперационно перед венозной реперфузией вводили метилпреднизолон. C сентября 2008 г. начата клиническая работа по минимизации доз метилпред- низолона, вводимых пациентам интраоперационно в момент венозной реперфузии трансплантата и на ранних сроках посттрансплантационного периода. В табл. 2 и 3 представлены данные по дозам метилпреднизолона, вводимым пациентам I серии наблюдений интраоперационно и на момент выписки. В табл. 4 и 5 представлены данные по дозам метилпреднизолона, вводимым пациентам II серии наблюдений интраоперационно и на момент выписки.

Таким образом, пациенты II серии наблюдений получали достоверно (p<0,05) более низкие дозы кортикостероидов как во время реперфузии, так и на момент выписки.

Проведенный статистический анализ показал отсутствие достоверной разницы (p>0,05) средних значений доз ингибиторов кальциневрина в I и во II сериях наблюдений. Данный факт указывает на то, что и в I, и во II сериях наблюдений доза препарата определялась значениями концентраций того или иного препарата, находящимися в общепринятом терапевтическом диапазоне. При оценке дозировок и значений концентраций такролимуса в группах пациентов по возрастному признаку (взрослые-дети) и типу трансплантата (правая доля-левый латеральный сектор и левая доля), выяснилось, что медианное значение дозы такролимуса для взрослых в 1-й месяц посттрансплантационного периода не превышало 0,1 мг/кг/сут и обеспечивало медианное значение концентрации данного препарата в пределах терапевтического диапазона. В процессе подбора оптимальной дозировки препарата ни у одного взрослого реципиента не возникла необходимость длительного пропуска такролимуса в связи с крайне высокими значениями концентрации иммунодепрессанта. Однако у детей после родственной трансплантации фрагментов печени медианные значения доз такролимуса, обеспечивающие терапевтический диапазон концентраций препарата, были в 1,5-2 раза выше (0,19 мг/кг/сут), чем у взрослых. Также обращает на себя внимание тот факт, что у детей приходилось прибегать к пропуску приема препарата вследствие скачков концентрации препарата до крайне высоких значений.

При анализе значений доз такролимуса и его концентрации в зависимости от того, какой вид трансплантата получал реципиент, установлено, что пациенты, которым была выполнена трансплантация правой доли печени, требовали назначения такролимуса в достоверно меньших дозах (p<0,05), чем пациенты, получившие в качестве трансплантата левый латеральный сектор печени или левую долю.

Представляет довольно серьезный интерес оценка значений доз такролимуса в группах пациентов с различными значениями коэффициента К. Так, в группе пациентов с коэффициентом К<0,6 ме- дианные значения дозы такролимуса были близки 0,1 мг/кг/сут, с коэффициентом К, варьирующим от 0,6 до 1, - 0,14-0,15 мг/кг/сут, а у реципиентов с коэффициентом К>1,0 медианные значения дозы такролимуса достигали максимальных значений и составили 0,25 мг/кг/сут.

Выводы

1. В ходе проведенного анализа было установлено, что наиболее интенсивное увеличение объема фрагментарного трансплантата печени приходится на первые 2 нед посттрансплантационного периода. При этом статистически достоверный прирост объема трансплантата отмечается в течение 1-й недели посттрансплантационного периода.

2. Разницы по частоте активации реакции клеточного отторжения в ранние сроки посттрансплантационного периода у II серии пациентов, со сниженной дозировкой глюкокортикостероидов, не было. Таким образом, можно констатировать факт достоверного снижения инициальной и поддерживающей доз метилпреднизолона, не требующего дальнейшего повышения дозировок ингибиторов кальциневрина.

3. Проведенный анализ показал статистически достоверную разницу (p<0,05) в дозе такролимуса между взрослыми и детьми на протяжении всего раннего посттрансплантационного периода вплоть до момента выписки.

4. В ходе проведенного анализа установлена прямая зависимость между медианными значениями доз такролимуса и степени дефицита объема трансплантата: чем меньше исходный дефицит массы трансплантата, тем выше дозировка такролимуса. Очевидно, с этим же связана достоверная разница дозировок ингибиторов кальциневрина в зависимости от вида трансплантата.

5. Не выявлена зависимость изменения дозы ингибиторов кальциневрина от интенсивности прироста объема трансплантата. Таким образом, не удалось выявить закономерность между потребностями в повышении или снижении иммуносупрессивной терапии и активностью регенераторных процессов.

Литература

1. Selzner M., Camargo C.A., Clavien P.A. Ischemia impairs liver regeneration after major tissue loss in rodents: protect ive ef fects of interleukin-6 // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - Р. 469-475.

2. Moser M.J., Gong Y., Zhang M.N. et al. Immediateearly protooncogene expression and liver function following various extents of partial hepatectomy in the rat // Dig. Dis. Sci. - 2001. - Vol. 46. - Р. 907-914.

3. Debonera F., Aldeguer X., Shen X. et al. Activation of interleukin-6/STAT3 and liver regeneration after transplantation // J. Surg. Res. - 2001. - Vol. 96. - Р. 289-295.

4. Urata K., Kawasaki S., Matsunami H. et al. Cal- culation of child and adult standard liver volume for liver transplantation // Hepatology. - 1995. - Vol. 21. - Р. 1317-1321.

5. Shimamura T., Taniguchi M., Jin M.B. et al. Excessive portal venousinflow as a cause of allograft dysfunction in small-for-size livingdonor liver transplantation // Transplant. Proc. - 2001. - Vol. 33. - Р. 1331.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»