Амилоидоз сердца: современные аспекты диагностики и лечения (клиническое наблюдение)

Резюме

Амилоидоз сердца - заболевание, характеризующееся отложением в межклеточном пространстве нерастворимого белка-амилоида. AL-амилоидоз - наиболее агрессивная форма системного амилоидоза с широким спектром клинических проявлений, но наиболее часто дебютирующая застойной сердечной недостаточностью. Длительное латентное течение и неблагоприятный прогноз при декомпенсации сердечной недостаточности делают крайне важной диагностику амилоидоза сердца на ранних стадиях заболевания, включающую био- и иммунохимическое исследование крови и мочи, комплекс инструментальных методов исследования и "золотой стандарт" верификации депозитов амилоида - биопсию различных органов и тканей. Благодаря регулярным модификациям химиотерапевтических схем применение ингибитора протеасом бортезомиба, используемого в лечении множественной миеломы, в последнее время отмечается улучшение прогноза пациентов с AL-амилоидозом сердца. Проведение трансплантации сердца при амилоидозе дискутабельно, это связано с рецидивом отложения амилоидных депозитов в трансплантате и прогрессированием недостаточности других органов. В то же время получены успешные результаты трансплантации сердца в комбинации с высокодозной химиотерапией и пересадкой костного мозга, что в дальнейшем может стать альтернативой в лечении больных с амилоидозом и сердечной недостаточностью. В данной статье приведен клинический случай, демонстрирующий успешное применение высокодозной химиотерапии у пациентки с AL-амилоидозом сердца и выраженными явлениями застойной сердечной недостаточности.

Ключевые слова:AL-амилоидоз сердца, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, рестриктивная кардиомиопатия

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2014. - 4. - С. 72-82.

Амилоидоз представляет собой группу состояний, связанных с отложением в различных органах и тканях амилоидных фибрилл, состоящих из нерастворимого патологического белка амилоида, образующегося вследствие избыточной продукции или мутации белка-предшественника. Современная классификация амилоидоза основана на различиях амилоидогенных белков-предшественников, согласно которой в название типа амилоидоза входит аббревиатура, обозначающая белок-предшественник: AL (L - легкие цепи иммуноглобулинов), ATTR (TTR - транстиретин), AA (A - SAA, serum amyloid A - белок) и т.д. [1]. Кроме того, классификация учитывает генерализацию процесса: при системном характере отложение амилоидных депозитов происходит одновременно в нескольких органах и тканях, при локальном процессе изолированно в одном органе.

Несмотря на то что в настоящее время по типу белка-предшественника выделяют более 50 форм амилоидоза, в клинической практике в основном встречаются следующие формы: AL - амилои- доз легких цепей, AA - амилоидоз (вторичный), IAA - изолированный предсердный амилоидоз, SSA - старческий системный амилоидоз, FAP - наследственный системный амилоидоз, амилоидоз, ассоциированный с гемодиализом.

AL-амилоидоз легких цепей, ранее известный как первичный амилоидоз, - наиболее распространенная и агрессивная форма системного амилоидоза. В результате мутации моноклональных популяций плазматических или В-клеток костного мозга происходит выработка амилоидогенных легких цепей иммуноглобулинов (чаще λ-, реже κ-типов), откладывающихся в виде нерастворимых амилоидных фибрилл во многих органах. AL-амилоидоз ассоциирован с различными видами моноклональных дискразий плазматических клеток, включая множественную миелому и другие моноклональные гаммапатии. Миелома может сопутствовать AL-амилоидозу в 10-15% случаев как отдельное параллельное заболевание плазматических клеток, предвещает плохой прогноз.

Учитывая системный характер процесса при AL-амилоидозе, отложение депозитов амилоида происходит во многих тканях. Основными органами-мишенями, поражение которых обусловливает плохой прогноз заболевания, являются сердце и почки. Амилоидоз почек обычно проявляется в виде протеинурии, что часто приводит к развитию нефротического синдрома и прогрессирующей почечной недостаточности.

Поражение сердца при AL-амилоидозе отмечается более чем в 90% случаев, при этом у 5% больных оно носит изолированный характер [2]. Амилоидные фибриллы непрерывно откладываются в межклеточном пространстве, способствуя постепенной атрофии кардиомиоцитов, что в итоге приводит сначала к нарушению диастолической функции сердца, а затем и к систолической дисфункции. Кроме того, амилоид откладывается в мелких сосудах миокарда, приводя к развитию ишемии. Недостаточность и стенозы клапанов сердца, поражение рецепторов и проводящей системы миокарда также обусловлены накоплением амилоида [3]. Таким образом, AL-амилоидоз сердца клинически проявляется быстропрогрессирующими признаками застойной сердечной недостаточности: выраженной одышкой в покое (у 80% пациентов), периферическими отеками (70%), гидротораксом и асцитом на более поздних стадиях заболевания. Дискомфорт в грудной клетке (25%) в основном связан с застойной сердечной недостаточностью и ишемией миокарда. У большинства больных основной ритм - синусовый, однако в 5-27% случаев развивается фибрилляция предсердий [4].

Достаточно часто отмечаются головокружения, приступы усиленного сердцебиения, синкопальные состояния, артериальная гипотония, в том числе ортостатическая, связанные с периферической амилоидной невропатией. На поздних стадиях заболевания наблюдается потеря веса, обусловленная проявлением сердечной кахексии, а также нарушением функции желудочно-кишечного тракта (68%).

Следует отметить и другие симптомы генерализации процесса: у 10% пациентов отмечается макроглоссия, периорбитальная кожная пурпура ("глаза енота") вследствие хрупкости сосудов наряду с более серьезными кровотечениями диагностируется примерно у трети пациентов с AL-амилоидозом [5].

FAP - наследственные системные амилоидозы объединяют генетически наследуемые аутосомно-доминантные заболевания, при которых амилоидные фибриллы образованы мутантными формами транстиретина (ATTR - транстиретиновый амилоидоз), аполипопротеина A1 (AApoAI), аполипопротеина A2 (AApoAII), лизоцима (ALys), цистатина C (ACys), альфа-цепями фибриногена (AFIB) и т.д. [6-8]. Обычно семейный амилоидоз проявляется только к середине жизни, однако после манифестации заболевания клинические проявления прогрессируют в течение 5-15 лет и приводят к развитию нейропатии, почечной, печеночной и сердечной недостаточности. ATTR и AApoAI - две формы наследственного амилоидоза при которых наиболее часто развивается поражение сердца. Амилоидная кардиопатия при наследственном ATTR-амилоидозе (более 80-100 известных мутаций транстиретина) протекает менее агрессивно, чем при AL-амилоидозе, но все же приводит к выраженной сердечной недостаточности. В то же время периферическая нейропатия является основным клиническим проявлением при ATTR- амилоидозе. Она характеризуется прогрессирующей периферической и автономной невропатией с повышением болевой и температурной чувствительности, мышечной слабостью, снижением глубоких сухожильных рефлексов, начинаясь с нижних конечностей [9].

IAA - изолированный предсердный амилоидоз: основной субъединицей белка амилоида является предсердный натрийуретический пептид. Это наиболее частый вариант амилоидоза, который встречается преимущественно в старческом возрасте - его распространенность превышает 95% среди людей старше 80 лет и, как правило, диагностируется как случайная находка при аутопсии. Обычно заболевание имеет доброкачественное течение и ассоциировано с фибрилляцией предсердий [10-12].

При SSA - сенильном системном амилоидозе белком-предшественником является немутантный дикий тип (wild type) транстиретина. Депозиты амилоида находят во многих органах, однако преимущественно он откладывается в сердце. Заболевание чаще встречается у мужчин и поражает до 25-36% людей старше 80 лет. Обычно клинически проявляется медленно прогрессирующей сердечной недостаточностью, при этом единственный признак экстракардиального поражения - карпальный синдром [13, 14].

Системный АА-амилоидоз, ранее известный как вторичный, развивается на фоне длительно текущих хронических воспалительных процессов (ревматоидный артрит, туберкулез, болезнь Бехтерева, псориаз, хронические воспалительные заболевания кишечника) путем отложения фибрилл, образованных сывороточным амилоидом А - белком острой фазы воспаления (SAA). Наиболее частое клиническое проявление - нефропатия с протеинурией или почечной недостаточностью, симптомы поражения желудочно- кишечного тракта, печени или селезенки. Сердце вовлечено в процесс достаточно редко, данная патология не приводит к развитию сердечной недостаточности [15].

Наиболее злокачественной формой амилоидоза сердца, протекающей в виде застойной сердечной недостаточности на фоне рестриктивной кардиомиопатии и рефрактерной к стандартной многокомпонентной терапии хронической сердечной недостаточности является AL-амилоидоз. Согласно данным Dubrey и соавт., медиана выживаемости у пациентов с AL-амилоидозом сердца составляет 1 год (диапазон - 0,83-1,25 лет). При наличии у пациентов явлений сердечной недостаточности медиана выживаемости от момента постановки диагноза составляет 0,75 года (диапазон - 0,59-1,00 лет). В 32,7% случаев причиной смерти является застойная сердечная недостаточность, в 33,7% - внезапная смерть [4].

Диагноз амилоидоза должен быть подтвержден гистологическим исследованием. При микроскопии амилоид представляет собой расположенные в межклеточном пространстве аморфные розовые массы, которые при окраске красителем конгорот приобретают красный цвет с яблочно-зеленым двойным лучепреломлением, заметным, если ткань рассматривается в поляризованном свете. Учитывая системный характер процесса, положительные результаты гистологического исследования подкожной жировой клетчатки и слизистой прямой кишки на наличие амилоидных фибрилл с высокой степенью вероятности подтверждают отложение амилоида в сердце, что позволяет избежать проведения эндомиокардиальной биопсии [16]. С целью определения типа амилоидоза проводят иммуногистохимический анализ [17].

В дополнение к гистологическому необходимо провести исследование по определению моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и мочи. Иммунофиксация - гораздо более чувствительный метод с порогом обнаружения концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов (κ-СЛЦ 1,5 мг/л и λ-СЛЦ 3 мг/л), он является неотъемлемым звеном верификации AL-амилоидоза и эффективным способом контроля гематологического ответа на проводимую химиотерапию [18].

Важным элементом дифференциальной диагностики формы амилоидоза является биопсия костного мозга. Пул моноклональных плазматических клеток регистрируют приблизительно у 84% пациентов с AL-амилоидозом при использовании иммунофлюоресцентного метода. Зна- чительное повышение числа плазматических клеток в пунктате (>20%) свидетельствует о наличии миеломы [19].

Несмотря на то что тканевая биопсия является "золотым стандартом" в диагностике амилоидоза сердца, первые признаки, характерные для отложения амилоида в миокарде, выявляются с помощью неинвазивных методов (ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ с гадолинием, сцинтиграфия с меченым сывороточным Р-компонентом амилоида).

Изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) встречаются у большинства пациентов, хотя они не являются специфичными. Наиболее характерный ЭКГ-признак тяжелого поражения миокарда - значительное снижение вольтажа (амплитуда QRS в стандартных отведениях <0,5 мВ, во всех грудных отведениях <1,0 мВ) [20]. В отличие от AL- амилоидоза, где данный признак характерен для большинства пациентов, при ATTR-форме низкий вольтаж наблюдается лишь у четверти больных [21-23]. Отношение амплитуды зубца R к толщине стенки левого желудочка при AL-амилоидозе ниже, чем при других формах амилоидоза, что объясняется цитотоксичным свойством свободных легких цепей иммуноглобулинов. Однако низкий вольтаж QRS регистрируется при ожирении, эмфиземе легких, что значительно снижает чувствительность и специфичность данного диагностического критерия. Другие признаки, характерные для амилоидоза сердца, встречаются реже и также имеют низкие чувствительность и специфичность: нарушения внутрижелудочковой проводимости, неполная блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса (20%), полная блокада правой ножки (4-19%) или левой ножки (2-7%), атриовентрикулярная блокада I степени (18-33%) [4].

Трансторакальная эхокардиография не является "золотым стандартом" в диагностике амилоидоза сердца - результаты, полученные при данном исследовании, необходимо трактовать в совокупности с данными других методов исследования. В то же время существует ряд эхокардиографических признаков амилоидоза сердца, обладающих высокой специфичностью и позволяющих заподозрить наличие данного патологического процесса. В большинстве случаев у пациентов с длительно протекающим амилоидозом сердца отмечается концентрическое симметричное утолщение стенок обоих желудочков без признаков дилатации, утолщение стенок значительно увеличенных в размерах обоих предсердий и межпредсердной перегородки, уплотнение клапанов, а также зернистая инфильтрация миокарда; периодически отмечается небольшой выпот в перикарде и плевральных полостях [4, 24]. Что касается описания морфологических изменений миокарда, правильнее говорить именно об утолщении стенок камер сердца, а не о гипертрофии миокарда, так как при амилоидозе наблюдается повышенное отложение амилоидного белка в межклеточном пространстве без гипертрофии кардиомиоцитов, приводящее к утолщению стенки. ЭхоКГ-признак зернистой инфильтрации миокарда при своей высокой специфичности (71-81%) обладает низкой чувствительностью (26-36%) [10]. Аналогичная зернистость миокарда на ЭхоКГ наблюдается при гликогенозах и других болезнях накопления, а также при терминальной стадии почечной недостаточности [25]. Стоит отметить, что амилоидоз - прогрессирующий процесс и на ранних стадиях заболевания многие вышеперечисленные признаки могут отсутствовать; при этом единственным характерным признаком, наблюдающимся на всех стадиях заболевания, является нарушение диастолической функции левого желудочка по рестриктивному типу. На протяжении основного периода болезни фракция выброса левого желудочка остается практически нормальной, при этом в терминальном периоде заболевания отмечается значительное снижение его сократительной способности.

Все большее внимание в дифференциальной диагностике различных форм амилоидоза (AL, ATTR), рестриктивной и гипертрофической кардиомиопатии уделяется методу векторного анализа движения миокарда. В своей работе Phelan и соавт. продемонстрировали различия в глобальной продольной деформации миокарда у пациентов с амилоидозом сердца и гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) [26], недавно опубликованы данные о снижении деформации правого желудочка при сердечном амилоидозе [27]. Однако в настоящее время данные методики используются сугубо в научных целях, ввиду отсутствия международных стандартизированных параметров они пока не нашли широкого применения в практике.

В последнее время большую значимость в неинвазивной диагностике амилоидоза сердца приобретает магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с гадолинием. Амилоид имеет свойство связывать и задерживать вводимый внутривенно гадолиний, что при исследовании проявляется усилением сигнала с трансмуральным или субэндокардиальным контрастированием. Данная особенность позволяет как дифференцировать амилоидоз сердца от других кардиомиопатий, так и выявить заболевание на ранних стадиях, когда еще нет значительного увеличения толщины стенки левого желудочка и выраженных нарушений рестрикции [28-30]. В своем исследовании Austin и соавт. показали, что МРТ сердца с гадолинием при амилоидозе, доказанным эндомиокардиальной биопсией, обладает высокой чувствительностью (88%), специфичностью (95%), положительной (93%) и отрицательной (90%) прогностической ценностью [31].

При амилоидозе сердца отмечается повышение уровней мозговых натрийуретических пептидов и маркеров повреждения миокарда. Выявление тропонина Т или I в сыворотке связывают с гибелью атрофированных кардиомиоцитов, вызванных агрессивным разрастанием амилоида в межклеточном пространстве, а также с обструкцией интрамуральных артерий [32]. Повышение уровня натрийуретических пептидов обусловлено как повышением конечного внутрижелудочкового давления, так и некрозом клеток [33, 34]. Увеличенное содержание натрийуретического пептида и определение тропонина у пациентов с амилоидной кардиопатией свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе заболевания. Результаты исследования Disperenzieri и соавт., наблюдавшими за пациентами с первичным системным амилоидозом и поражением сердца, продемонстрировали худшую выживаемость у пациентов с выявленным тропонином по сравнению с группой больных, у которых уровень тропонина был в пределах нормальных значений [18].

Плохой прогноз пациентов с амилоидозом сердца, находящихся без адекватной специфичной терапии, обусловлен несколькими факторами. Во- первых непрерывный процесс отложения нерастворимых амилоидных фибрилл в экстракардиальном пространстве способствует прогрессирующему утолщению миокарда (до 1,45-2,16 мм в месяц) и потере эластичности, что обусловливает развитие сердечной недостаточности рестриктивного характера и смерти в течение 6 мес [35]. Ситуацию усугубляет амилоидное поражение рецепторов и проводящей системы сердца, приводящее к возникновению серьезных нарушений ритма и проводимости. Более того, получены доказательства, свидетельствующие о кардиотоксичности легких цепей Ig, вызывающих снижение сократительной способности кардиомиоцитов и гибель клеток [36]. Подобными свойствами кардиоток- сичности обладает транстиретиновый белок при ATTR-амилоидозе, при этом гибель клеток запускает каскад воспалительных реакций и окислительного стресса [37, 38].

Основным принципом в лечении амилоидоза сердца является одновременное купирование явлений сердечной недостаточности с устранением синтеза патологических белков-предшественников. При AL-амилоидозе терапия направлена на ликвидацию ответственного клона плазматических клеток, вырабатывающих амилоидогенные легкие цепи иммуноглобулинов, с помощью внутривенного введения высоких доз цитостатиков и противоопухолевых препаратов с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток [39, 40]. Благодаря регулярным модификациям химиотерапевтических схем в последнее время отмечается улучшение прогноза пациентов. Кроме того, доказана эффективность бортезомиба (ингибитора протеасом) в лечении AL-амилоидоза, используемого в лечении множественной миеломы [41]. Однако присоединение застойной сердечной недостаточности и симптомной гипотонии на поздних стадиях заболевания в крайней степени ограничивает проведение химиотерапии и пересадки костного мозга в связи с высоким риском развития отека легких и нестабильной гемодинамики [2].

Основными препаратами, применяемыми для купирования явлений сердечной недостаточности при амилоидозе, остаются диуретки. Учитывая присоединение почечной недостаточности и выраженной гипотонии, достаточно часто развивается рефрактерность к мочегонным препаратам, что требует использования комбинации нескольких групп диуретиков на фоне постоянной инотропной поддержки. Ортостатическая гипотензия, облитерация амилоидом симпатических рецепторов в сердце, рестрикция миокарда резко ограничивают применение β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Использование антагонистов кальция у пациентов с амилоидозом сердца противопоказано из-за частого развития выраженного отрицательного инотропного эффекта [42, 43]. Дигоксин используют в крайне редких случаях из-за повышенного риска развития дигоксиновой интоксикации, обусловленной повышенной способностью дигоксина связываться с амилоидом [44, 45]. Применение постоянной электрокардиостимуляции у больных с нарушениями проводимости улучшает качество жизни, значимо не влияя на прогноз [46].

Использование трансплантации сердца при амилоидозе дискутабельно, что связано с рецидивом отложения амилоида в трансплантате и прогрессированием недостаточности других органов. Результаты выживаемости у пациентов с амилоидозом сердца, перенесших трансплантацию сердца, были значительно хуже по сравнению с пациентами, перенесшими трансплантацию сердца по другим причинам [47, 48]. В то же время получены успешные результаты трансплантации сердца в комбинации с высокодозной химиотерапией и пересадкой костного мозга, что в дальнейшем может стать альтернативой в лечении больных с амилоидозом и сердечной недостаточностью.

Описание клинического случая

Пациентка в возрасте 55 лет поступила в ФГБУ ГНИЦ ПМ МЗ с жалобами на слабость, одышку при минимальной физической нагрузке и в покое, приступы удушья по ночам, увеличение живота в объеме, массивные отеки нижних конечностей.

Из анамнеза известно, что считает себя больной с осени 2011 г., когда стала отмечать одышку при физической нагрузке. С начала 2012 г. снизилась толерантность к физической нагрузке на фоне сохраняющейся одышки. С декабря 2012 г. обратила внимание на появление отеков нижних конечностей. При проведении ЭхоКГ по месту жительства выявлена легочная гипертензия II ст. с сохраненной фракцией выброса (56%). Пациентке назначены β-блокаторы, статины, ацетилсалициловая кислота. В мае 2013 г. на фоне ухудшения самочувствия, усиления одышки и отеков, при проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) легких выявлены небольшое количество жидкости в правой плевральной полости, умеренная аденопатия внутригрудных и подмышечных лимфатических узлов. При МСКТ органов брюшной полости выявлены гепатоспленомегалия, асцит, уплотнение забрюшинных лимфатических узлов. При назначении диуретиков в таблетированной форме существенного эффекта не получено, в связи с чем на амбулаторном этапе начаты внутривенные инъекции фуросемида, которые проводились нерегулярно. На этом фоне отмечалось усиление одышки, что и потребовало госпитализации.

Из анамнеза жизни: образование - высшее; вредные привычки: курила на протяжении 35 лет, к моменту госпитализации 7 мес не курит. Перенесенные заболевания: гепатит А в возрасте 6 лет. Семейный анамнез: мать умерла в 86 лет, страдала гипертонической болезнью, отец умер в 66 лет после острого нарушения мозгового кровообращения, страдал гипертонической болезнью.

При физикальном осмотре: состояние средней тяжести. Сознание ясное. Телосложение гиперстеническое. ИМТ - 38,4 кг/м2. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС - 90 уд. в мин, АД на левой руке - 100/70 мм рт.ст., на правой - 100/70 мм рт.ст. В легких дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах справа. ЧДД - 20-22 в мин. Живот увеличен в объеме за счет асцита. Отеки голеней - выраженные до колена. Печень выступает на 3 см от края реберной дуги. При проведении теста с 6-минутной ходьбой пациентка прошла 250 м, что соответствует III функциональному классу (ФК) сердечной недостаточности по классификации NYHA.

В клиническом анализе крови выявлены небольшое снижение гемоглобина (до 116 г/л) и высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 30 мм/ч, остальные показатели в норме: эритроциты - 3,99×1012/л, лейкоциты - 4,9×109/л, тромбоциты - 182×109/л.

В общем анализе мочи: цвет светло-желтый, удельный вес - 1019, реакция 5,0, белок и глюкоза отсутствуют, лейкоциты - 2-3 в поле зрения, эритроциты отсутствуют.

В биохимическом анализе крови отмечено выраженное повышение общего белка, повышение общего и связанного билирубина, гамма-ГТ и щелочной фосфатазы: общий белок - 88 г/л, альбумин - 40 г/л, креатинин - 89 мкмоль/л, мочевина - 7,6 ммоль/л, мочевая кислота - 7,7 мг/дл, глюкоза крови - 5,5 ммоль/л, АЛТ - 27 ЕД/л, АСТ - 23 ЕД/л, общий билирубин - 21 мкмоль/л, связанный билирубин - 10,6 мкмоль/л, ГГТ - 173 ЕД/л, щелочная фосфатаза - 403 ЕД/л, амилаза - 39 Ед/л, ЛДГ - 448 Ед/л, КФК - 38 Ед/л, натрий - 140 ммоль/л, калий - 5,0 ммоль/л, желе- зо - 15,5 мкмоль/л. Скорость клубочковой фильтра- ции в норме - 86 мл/мин/1,73м2.

По данным липидограммы выявлены признаки дислипидемии за счет снижения липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), уровень липопротеина (а) в норме: общий холестерин - 3,7 ммоль/л, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) - 2,48 ммоль/л, холестерин ЛПВП - 0,86 ммоль/л, триглицериды - 0,73 ммоль/л, липопротеин (а) - 12 мг/дл (N<30).

Обращало на себя внимание значительное повышение уровней натрийуретического пептида (BNP - 1884 пг/мл) и С-реактивного белка (8,7 мг/л).

В коагулограмме отмечено некоторое повышение протромбинового и тромбинового времени на фоне снижения фибринолитической активности: АЧТВ - 27,7 с, протромбиновое время - 13,1 с, протромбин - 63%, МНО - 1,24, тромбиновое время - 19,2 с, фибриноген - 2,7 г/л, антитромбин III - 68,9%, D-димер - 260 нг/мл, фибринолитическая активность - 120 мин.

С целью исключения системных заболеваний соединительной ткани как причины кардиопатии проводили анализы крови на волчаночный антикоагулянт, антитела к двухспиральной ДНК, антитела к кардиолипинам и β2-гликопротеинам, которые оказались отрицательными.

На ЭКГ: ритм синусовый, правильный с ЧСС 87 в мин. Отмечаются низкий вольтаж и отсутствие нарастания зубца R в грудных отведениях (рис. 1).

Рис. 1. ЭКГ пациентки при поступлении. Низкий вольтаж и псевдоинфарктные изменения - характерные электрокардиографические признаки амилоидоза сердца

По данным эхокардиографии (рис. 2) выявлено расширение левого предсердия: ЛП - 4,7 см, признаки концентрической гипертрофии миокарда: ТМЖП - 1,2 см, ТЗСЛЖ - 1,2 см, индекс массы миокарда - 111 г/м2; признаки легочной гипертензии: СДЛА - 55 мм рт.ст.; ФВ (по Simpson) - 47%; повышение эхогенности миокарда, признаки нарушения диастолической функции миокарда по рестриктивному типу.

На рентгенограмме органов грудной клетки легочный рисунок усилен за счет сосудистого компо- нента. Корни легких малоструктурны, не расширены. Диафрагма четкая. В области синуса в правой плевральной полости определяется незначительное количество жидкости.

При УЗИ органов брюшной полости в брюшной полости определяются свободная жидкость, увели- чение размеров печени (13 см×18 см×8,4 см), увеличение размеров селезенки (13 см×9 см×6 см).

Учитывая жалобы, анамнез, клиническую картину, полученные данные обследований, рассма- тривались следующие концепции генеза сердечной недостаточности: болезнь накопления (амилоидоз?), рестриктивная кардиомиопатия.

С целью дифференциальной диагностики проводились следующие обследования:

1. МРТ сердца с контрастированием (гадолинием), по данным которого выявлены дилатация левого предсердия до 50 мм, умеренная концентрическая гипертрофия миокарда, умеренное количество жидкости в полости перикарда и в правой плевральной полости. Систолическая функция миокарда не снижена. После внутривенного введения контрастного препарата отмечалось диффузное неоднородное интрамуральное накопление в виде полукольца в передней, боковой и нижней стенках миокарда левого желудочка, а также в стенках обоих предсердий (рис. 3)

Рис. 3. МРТ сердца при поступлении: а - признаки концентрической гипертрофии

миокарда левого желудочка, дилатация предсердий, умеренный гидроперикард и правосторонний гидроторакс; б - в отсроченную фазу после внутривенного введения гадолиниевого контрастного препарата отмечается контрастирование стенок предсердий (стрелки) и интрамуральное контрастирование переднебоковой стенки левого желудочка в виде полукольца (пунктирная стрелка)

2. Биопсия из стенки прямой кишки и слизистой оболочки десны: в биоптате стенки прямой кишки выявлены крупные депозиты в стенках сосудов (красно-коричневого цвета). После обработки препаратов перманганатом калия, конго красным окрашивание депозитов сохраняется, что свидетельствует о наличии AL-амилоида (рис. 4).

Рис. 4. Биоптат стенки прямой кишки (а) и слизистой оболочки десны (б), окраска конго красным. Выявлены крупные депозиты амилоида в стенках сосудов (красно-коричневого цвета)

В дальнейшем проводили поиск причин амилоидоза, с этой целью были проведены следующие обследования:

1. Иммунохимические исследования белков сыворотки крови и мочи: выявлена моноклональная секреция парапротеина - глобулина λ (26 г/л) - амилоидогенные легкие цепи иммуноглобулинов. В моче определялась секреция белка Бенс-Джонса тип λ (миеломная болезнь?). Также обращало на себя внимание повышение уровня IgG и снижение уровней IgA и IgМ, что свидетельствовало о вторичном иммунодефиците (табл. 1, 2).

2. При стернальной пункции на фоне нормального гемопоэза отмечались очаговые скопления мономорфных клеток с широкой слабобазофильной цитоплазмой, округлыми ядрами. По результатам миелограммы, увеличено число плазматических клеток, гранулоцитарный росток сужен, снижено число мегакариоцитов. Полученные данные подтверждают диагноз миеломной болезни.

3. С целью верификации объема поражения костной ткани была выполнена остеосцинтиграфия, по результатам которой отчетливо визуализировался единичный очаг гиперфиксации индикатора в области крестцово-подвздошного сочленения слева.

Учитывая полученные данные, пациентка была консультирована гематологом, выставлен диагноз: "Множественная миелома IgGλ с секрецией белка Бенс-Джонса тип λ. Вторичный иммуноде- фицит. AL-амилоидоз сердца. Диастолическая дисфункция миокарда по рестриктивному типу. ХСН 2Б ст., III ФК (по NYHA). Легочная гипертензия. Приступы сердечной астмы. Гидроторакс. Асцит. Кардиальный фиброз печени. Ожирение II ст., экзогенно-конституциональное".

За время госпитализации в кардиологическом отделении проводилась многокомпонентная диуретическая терапия: фуросемид 60-120 мг в/в струйно с переходом на 80 мг/сут в таблетиро- ванной форме, спиронолактон 25 мг/сут, диакарб 250 мг - по 1 таблетке 3 раза в сутки курсами по 3 дня. На фоне указанной терапии уменьшился отечный синдром и несколько компенсировалась сердечная недостаточность, что позволило перевести пациентку в гематологическое отделение городской клинической больницы им. С.П. Боткина, где ей проводили курсовую химиотерапию. С августа по октябрь 2013 г. были проведены 3 курса химиотерапии велкейдом (бортезомиб) - 1,3 мг/м2 в/в струйно - 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни и алкераном (мелфалан) - 9 мг/м2 per os - 1-4-й день в сочетании с глюкокортикостероидами (преднизолон 90 мг в/в) с последующим контролем иммунохимического анализа белков сыворотки крови и мочи, по результатам которых отмечалась положительная динамика: значительно уменьшилась моноклональная секреция парапротеина (глобулина λ) до 4 г/л и секреция белка Бенс-Джонса до следового количества.

Учитывая положительную динамику и хорошую переносимость терапии, курсовая химиотерапия была продолжена с модифицированием схемы, и с ноября до начала января 2014 г. были проведены еще 3 курса химиотерапии велкейдом (бортезомиб) - 2,1 мг/м2 в/в струйно - 1-й, 4-й, 8-й, 11-й дни в сочетании с глюкокортикостероидами (дексаметазон, 20 мг в/в) также с последующим контролем иммунохимического анализа белков сыворотки крови, по данным которого продолжилась положительная динамика: уровень секреции парапротеина (глобулина λ) снизился до следового количества, в моче белок Бенс-Джонса не выявлен. После 6 курсов химиотерапии пациентка находилась на плановом осмотре в ГНИЦ ПМ. В клинической картине пациентки отмечалась значительная положительная динамика: улучшение общего самочувствия, уменьшение одышки, повышение толерантности к физическим нагрузкам, отсутствие застойных явлений, отеков и асцита.

Дистанция теста с 6-минутной ходьбой составила 430 м, что соответствует I ФК ХСН. Повышение ФК сердечной недостаточности сопровождалось снижением уровня натрийуретического пептида (до 709 пг/мл). После курсов проведенного химиотерапевтического лечения снизилась потребность в диуретической терапии (триампур - 2 таблетки утром, диувер - 10 мг/сут).

При контрольной эхокардиографии (через 10 мес от первичного осмотра) отмечались уменьшение легочной гипертензии (СДЛА - 42 мм рт.ст.) и небольшое увеличение фракции выброса, сохранялась повышенная эхогенность миокарда. При контрольном МРТ сердца с контрастированием сохранялась дилатация левого предсердия в прежнем виде, умеренная концентрическая гипертрофия миокарда. Систолическая функция миокарда не снижена (ФВ - 62%). Свободная жидкость в плевральных полостях и перикарде не определялась. После внутривенного введения контрастного препарата сохранялось его диффузное неоднородное интрамуральное накопление. При дальнейшем наблюдении через 1,5 года после курсов химиотерапии по данным иммунохимического анализа крови и мочи отмечаются стойкая ремиссия миеломной болезни и компенсация явлений сердечной недостаточности, что подтверждается снижением NT-proBNP до 200 пг/мл.

Заключение

Данный клинический случай демонстрирует положительный эффект современной высокодозной химиотерапии при своевременном начале, что делает крайне важной диагностику амилоидоза сердца на ранних стадиях заболевания, включающую био- и иммунохимическое исследования крови и мочи, комплекс инструментальных методов исследования и "золотой стандарт" верификации депозитов амилоида - биопсию различных органов и тканей. Кроме того, необходимо отметить эффективность противоопухолевого препарата нового поколения ингибитора протеасом бортезомиба, широко используемого при лечении множественной миеломы. Положительная динамика в клинических проявлениях сердечной недостаточности при отсутствии значимых ЭхоКГ изменений во многом обусловлена снижением выработки легких цепей Ig, обладающих доказанными кардио- и нефротоксическими свойствами.

В то же время диагностика амилоидоза сердца представляет значительные трудности в рутинной практике терапевта во многом из-за размытости клинических проявлений, которые могут быть характерны для других заболеваний. Учитывая, что основными признаками AL-амилоидоза сердца являются симптомы сердечной недостаточности, следует обратить внимание на некоторые клинические особенности течения заболевания, позволяющие выделить данных пациентов из общего пула больных с хронической сердечной недостаточностью. При длительном наблюдении пациентов обращает на себя внимание несоответствие тяжести клинических проявлений сердечной недостаточности и показателей систолической и диастолической функций по данным ЭхоКГ. Кроме того, в результате вовлечения в патологический процесс почек у большинства больных отмечается рефрактерность к диуретической терапии в виде необходимости применения высоких доз петлевых диуретиков, а также использования комбинации диуретиков из нескольких групп. Сочетание симптомов недостаточности кровообращения с признаками генерализации процесса (диспепсия, вегетативные расстройства, кожные и мышечные проявления) является важной особенностью, заставляющей задуматься о генезе заболевания.



Литература

1. Merlini G., Westermark P. The systemic amyloidoses: clearer understanding of the molecular mechanisms offers hope for more effective therapies // J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 255. - P. 159-178.

2. Shah K., Inoue Y., Mehra M. Amyloidosis and the heart: a comprehensive review // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166, N 17. - P. 1805-1813.

3. Hisaki R., Yutani C., Imakita M. et al. Histopathological study of valvular deposits of amyloid protein in cardiac amyloidosis // J. Cardiol. - 1996. - Vol. 27, suppl. 2. - P. 31-37.

4. Dubrey A., Anderson C., Chamarthi B. et al. The clinical features of immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis with heart involvement // Q. J. Med. - 1998. - Vol. 91. - P. 141-157.

5. Merlini G. Primary (AL) amyloidosis // Amyloid. - 2001. - Vol. 8. - P. 54-55.

6. Westermark P., Benson M.D., Buxbaum J.N. et al. Amyloid fibril protein nomenclature - 2002 // Amyloid. - 2002. - Vol. 9. - P. 197-200.

7. Buxbaum J.N., Tagoe C.E. The genetics of the amyloidoses // Annu. Rev. Med. - 2000. - Vol. 51. - P. 543-569.

8. Stangou A.J., Banner N.R., Hendry B.M. et al. Hereditary fibrinogen A - chain amyloidosis: phenotypic characterization of a systemic disease and the role of liver transplantation // Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 2998-3007.

9. Adams D. Hereditary and acquired amyloid neuropathies // J. Neurol. - 2001. - Vol. 248. - P. 647-657.

10. Falk R. Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 2047- 2060.

11. McCarthy R., Kasper E. A review of the amyloidoses that infiltrate the heart // Clin. Cardiol. - 1998. - Vol. 21. - P. 547-552.

12. Steiner I. The prevalence of isolated atrial amyloid // J. Pathol. - 1987. - Vol. 153, N 4. - P. 395-398.

13. Westermark P., Sletten K., Johansson B., Cornwell G. 3rd. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin // PNAS. - 1990. - Vol. 87. - P. 2843- 2845.

14. Dubrey S.W., Hawkins P.N., Falk R.H. Amyloid diseases of the heart: assessment, diagnosis, and referral // Heart. - 2011. - Vol. 97. - P. 75-84.

15. Falk R., Comenzo R., Skinner M. The systemic amyloidoses // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337, N 13. - P. 898-909.

16. Kyle R.A., Spittell P.C., Gertz M.A. et al. The premortem recognition of systemic senile amyloidosis with cardiac involvement // Am. J. Med. - 1996. - Vol. 101. - P. 395-400.

17. Vrana J.A., Gamez J.D., Madden B.J. et al. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens // Blood. - 2009. - Vol. 114. - P. 4957-4959.

18. Dispenzieri A., Lacy M.Q., Katzmann J.A. et al. Absolute values of immunoglobulin free light chains are prognostic in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation // Blood.- 2006.- Vol. 107.- P. 3378-3383.

19. Swan N., Skinner M., O’Hara C.J. Bone marrow core biopsy specimens in AL (primary) amyloidosis. A morphologic and immunohistochemical study of 100 cases // Am. J. Clin. Pathol. - 2003. - Vol. 120. - P. 610-616.

20. Carroll J.D., Gaasch W.H., McAdam K.P. Amyloid cardiomyopathy: Characterization by a distinctive voltage/ mass relation // Am. J. Cardiol. - 1982. - Vol. 49. - P. 9-13.

21. Murtagh B., Hammill S.C., Gertz M.A. et al. Electrocardiographic findings in primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - P. 535-537.

22. Sattianayagam P.T., Hahn A.F., Whelan C.J. et al. Cardiac phenotype and clinical outcome of familial amyloid polyneuropathy associated with transthyretin alanine 60 variant // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1120-1127.

23. Buxbaum J., Alexander A., Koziol J. et al. Significance of the amyloidogenic transthyretin Val 122 Ile allele in African Americans in the Arteriosclerosis Risk in Communities (ARIC) and Cardiovascular Health (CHS) Studies // Am. Heart J. - 2010. - Vol. 159. - P. 864-870.

24. Selvanayagam J., Hawkins P., Paul B. et al. Evaluation and management of the cardiac amyloidosis // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50, N 2. - P. 2101-2110.

25. Olson L.J., Reeder G.S., Noller K.L. et al. Cardiac involvement in glycogen storage disease III: Morphologic and biochemical characterization with endomyocardial biopsy // Am. J. Cardiol. - 1984. - Vol. 53. - P. 980-981.

26. Phelan D., Collier P., Thavendiranathan P. et al. Relative ‘‘apical sparing’’ of longitudinal strain using 2-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensi- tive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis // Heart. - 2012. - Vol. 98. - P. 1442-1448.

27. Bellavia D., Pellikka P.A., Dispenzieri A. et al. Comparison of right ventricular longitudinal strain imaging, tricuspid annular plane systolic excursion, and cardiac biomarkers for early diagnosis of cardiac involvement and risk stratification in primary systematic (AL) amyloidosis: A 5-year cohort study // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. - 2012. - Vol. 13. - P. 680.

28. Maceira A.M., Joshi J., Prasad S.K. et al. Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis // Circula- tion. - 2005. - Vol. 111. - P. 186-193.

29. Pennell D.J., Maceira A.M. Magnetic resonance imaging in cardiac amyloidosis // JACC Cardiovasc. Imaging. - 2009. - Vol. 2. - P. 1378-1380.

30. Syed I.S., Glockner J.F., Feng D. et al. Role of cardiac magnetic resonance imaging in the detection of cardiac amyloidosis // JACC Cardiovasc. Imaging. - 2010. - Vol. 3. - P. 155-164.

31. Austin B.A., Tang W.H., Rodriguez E.R. et al. Delayed hyper-enhancement magnetic resonance imaging provides incremental diagnostic and prognostic utility in suspected cardiac amyloidosis // JACC Cardiovasc. Imaging. - 2009. - Vol. 2. - P. 1369-1377.

32. Miller W.L., Wright R.S., McGregor C.G. et al. Troponin levels in patients with amyloid cardiomyopathy undergoing cardiac transplantation // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88. - P. 813-815.

33. Takemura G., Takatsu Y., Doyama K. et al. Expression of atrial and brain natriuretic peptides and their genes in hearts of patients with cardiac amyloidosis // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31. - P. 754-765.

34. Nordlinger M., Magnani B., Skinner M., Falk R.H. Is elevated plasma B-natriuretic peptide in amyloidosis simply a function of the presence of heart failure? // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96. - P. 982-984.

35. Kristen A.V., Perz J.B., Schonland S.O. et al. Rapid progression of left ventricular wall thickness predicts mortality in cardiac light-chain amyloidosis // Eur. J. Heart Fail. - 2007. - Vol. 9. - P. 617-624.

36. Mishra S., Guan J., Plovie E. et al. Human amyloidogenic light chain proteins result in cardiac dysfunction, cell death, and early mortality in zebrafish // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2013. - Vol. 305. - P. H95-103.

37. Dispenzieri A., Kyle R.A., Gertz M.A. et al. Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1787-1789.

38. Sorgjerd K., Klingstedt T., Lindgren M. et al. Prefibrillar transthyr et in oligomers and cold stored native tetrameric transthyretin are cytotoxic in cell culture // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 377. - P. 1072-1078.

39. Bird J., Behrens J., Westin J.; United Kingdom Myeloma Forum. Guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 125. - P. 681-700.

40. Saba N., Sutton D., Ross H. et al. High treatment-related mortality in cardiac amyloid patients undergoing autologous stem cell transplant // Bone Marrow Transplant. - 1999. - Vol. 101. - P. 766-769.

41. Sitia R., Palladini G., Merlini G. Bortezomib in the treatment of AL amyloidosis: targeted therapy? // Haematologica. - 2007. - Vol. 92. - P. 1302-1307.

42. Gertz M.A., Falk R.H., Skinner M. et al. Worsening of congestive heart failure in amyloid heart disease treated by calcium channelblocking agents // Am. J. Cardiol. - 1985. - Vol. 55, N 13. - Pt 1. - P. 1645.

43. Griffiths B.E., Hughes P., Dowdle R., Stephens M.R. Cardiac amyloidosis with asymmetrical septal hypertrophy and deterioration after nifedipine // Thorax. - 1982. - Vol. 37. - P. 711-712.

44. Rubinow A., Skinner M., Cohen A.S. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy // Circulation. - 1981. - Vol. 63. - P. 1285-1288.

45. Cassidy J.T. Cardiac amyloidosis: two cases with digitalis sensitivity // Ann. Intern. Med. - 1961. - Vol. 55. - P. 989-994.

46. Mathew V., Olson L.J., Gertz M.A., Hayes D.L. Symptomatic conduction system disease in cardiac amyloidosis // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 80. - P. 1491-1492.

47. Trulock E.P., Christie J.D., Edwards L.B. et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-fourth official adult lung and heart - lung transplantation report - 2007 // J. Heart Lung Transplant. - 2007. - Vol. 26, N 8. - P. 782-795.

48. Maurer M., Raina A., Hesdorffer C. et al. Cardiac transplantation using extended-donor criteria organs for systemic amyloidosis complicated by heart failure // Transplantation. - 2007. - Vol. 83. - P. 539-545.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»