Результаты хирургического лечения первичного рака печени с инвазией в магистральные венозные сосуды

• О.Г. Котенко
• А.В. Гриненко
• А.О. Попов
• А.А. Коршак
• А.В. Гусев
• Д.А. Федоров
• М.С. Григорян

Резюме

В статье представлены результаты лечения больных гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) с опухолевой инвазией воротной вены (ВВ) и нижней полой вены (НПВ). В исследование включены группы: 1-я - 22 больных ГЦК с опухолевой инвазией ВВ II-III степени по J. Shi (2011), которым выполнены резекции печени с резекцией ВВ и портопластика; 2-я - 16 больных с опухолевой инвазией НПВ, которым выполнены презекции печени с резекцией и пластикой НПВ, и контрольная - 62 больных с опухолевой инвазией ВВ I степени по J. Shi, которым выполнены только резекции печени. Послеоперационная смертность составила (%) 9,1; 12,5; 8,1 в 1-й, 2-й и контрольной группах соответственно. В работе показано, что агрессивная хирургическая тактика при ГЦК с инвазией ВВ и НПВ позволяет увеличить отдаленную выживаемость больных.

Ключевые слова:гепатоцеллюлярная карцинома, резекция печени, воротная вена, портопластика, нижняя полая вена, кавапластика

Первичный рак печени - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований. Установлено, что гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) занимает 4-6-е место по распространенности среди раковых опухолей, 7-е место у мужчин и 9-е у женщин среди всех злокачественных новообразований [1-4]. Как минимум, около 1 млн человек ежегодно заболевает ГЦК и от 500 тыс. до 1 млн человек вследствие ГЦК умирает [1, 2, 5]. Несмотря на последние достижения в лечении ГЦК, смертность остается вы- сокой. В среднем 1-, 3- и 5-летняя выживаемость после радикального лечения составляет (%): 66,1; 39,7; 32,5 соответственно. Даже при выявлении ГЦК на ранней стадии 5-летняя выживаемость после радикального лечения составляет всего лишь 59,1% [1]. В общей популяции больных ГЦК 5-летняя выживаемость не превышает 5-15,9% [5-7]. Распределение заболеваемости ГЦК по регионам планеты крайне неравномерно и варьируется от 100 и 150 случаев на 100 тыс. населения в популяциях Китая и Тайваня до 2,6-9,8 случаев на 100 тыс. населения в США и странах Западной и Центральной Европы [1, 5, 8]. Современные эпидемиологические исследования указывают на рост заболеваемости ГЦК в развитых странах западного мира [8, 9]. К примеру, в США с 1975 по 2005 г.заболеваемость ГЦК утроилась [9]. Точные данные по заболеваемости ГЦК на Украине отсутствуют, однако, экстраполируя европей- ские данные, она составляет не менее 5-10 случаев на 100 тыс. населения.

В большинстве случаев (80-90%) ГЦК развивается на фоне цирроза печени [1, 10]. Установлено, что ГЦК - основная причина смертности при компенсированном циррозе печени [10].

Ключевыми этиологическими факторами ГЦК в мировом масштабе (75-80% случаев) являются вирусные гепатиты В (50-55%) и С (30-35%) [11]. При гепатите С ГЦК практически всегда возникает при сформированном циррозе печени [8, 12]. Риск возникновения ГЦК при гепатите С без цирроза составляет 0-1,8% в год, на фоне же цирроза он возрастает до 3,7-7,1% в год. При вирусном гепатите В частота возникновения ГЦК варьируется от 0,02-0,1% при безсимптомном носительстве до 2,2-4,3% при компенсированном циррозе [10, 13]. До 20% случаев ГЦК при вирусном гепатите В возникает на фоне нецирротической печени [12]. Другие факторы риска ГЦК - это интоксикация афлатоксином В, алкоголизм, неалкогольный стеатогепатит, сахарный диабет типа 2, гемохроматоз, недостаточность α1-антитрипсина, аутоимунный гепатит, первичный билиарный цирроз, гипотиреоз [2, 10, 14-17].

В большинстве случаев макроскопически ГЦК представляет собой мягкую опухоль, иногда с очагами некроза или кровоизлияния в центре [2, 18]. Согласно классификации Эггеля, выделяют три макроскопических типа ГЦК: узловой, массивный и диффузный [19, 20]. Несмотря на широкое распространение классификации Эггеля, она мало применима в хирургической практике, поскольку большинство оперативных вмешательств по поводу ГЦК выполняется при узловом типе [20, 21], поэтому японской группой по изучению рака печени предложена субклассификация узлового типа ГЦК. Выделяют простой узловой тип, узловой тип с внеузловым ростом и сливной мультиузловой тип. При простом узловом типе ГЦК прогноз заболевания значительно лучше, чем при двух других типах [21, 23].

Для гистологической оценки опухоли наиболее часто используют классификацию ВОЗ. При этом выделяют 4 типа ГЦК: высоко-, умеренно-, низко- и недифференцированный [20]. Различают следующие основные гистологические типы роста ГЦК: трабекулярный, псевдожелезистый и солидный [1, 20]. Также имеют место редкие гистологические варианты ГЦК: светлоклеточная, комбинированная с холангиокарциномой, саркоматозная, скиррозная, фиброламеллярная и ГЦК с лимфоцитарной инфильтрацией [1, 5, 20].

В ходе увеличения размеров ГЦК практически всегда происходит ее дедифференциация [24]. В опухоли появляются клоны клеток с умеренной или низкой степенью дифференцировки и более высокой скоростью пролиферации, которые замещают исходно высокодифференцированную ткань [24]. При диаметре ГЦК >3 см в подавляющем большинстве случаев она является или умеренно- или низкодифференцированной [20].

ГЦК представляет собой агрессивную, рано метастазирующую опухоль. Даже при размерах ГЦК 2-3 см микрометастазы ГЦК в окружающую паренхиму печени выявляются в 19-36% случаев [23, 25]. Фактор, обусловливающий внутрипеченочное метастазирование ГЦК, - ее ангиоархитектоника. Поскольку ветви воротной вены (ВВ) являются эфферентными сосудами для ГЦК, различные зоны печеночной паренхимы становятся дренажными для опухоли и опухолевые микросателлиты заносятся в них по ходу портального кровотока [25-27]. Также преимущественное возникновение метастазов ГЦК в печени в сравнении с другими органами связано с наличием в печеночной паренхиме благоприятного для опухолевых клеток микроокружения [28]. Лимфогенное метастазирование нетипично для ГЦК. Интраоперационно метастазы в лимфатические узлы выявляют у 1,7-7,45% больных [29, 30].

Кровоснабжение ГЦК в ранней и распространенной стадиях значительно отличается. Ранняя ГЦК (морфологически нечеткий узловой тип) кровоснабжается, подобно нормальной печеночной паренхиме, из ветвей ВВ и печеночной артерии. Отток крови от нее происходит в ветви печеночных вен. При прогрессировании ГЦК происходит перестройка ее ангиоархитектоники. Кровоснабжение распространенной ГЦК осуществляется исключительно из бассейна печеночной артерии. Тонкостенные печеночные вены в пределах капсулы заметно растущей опухоли быстро разрушаются [20, 31]. В таких условиях пограничные ГЦК ветви ВВ становятся сосудами оттока, что подтверждается как морфологическими, так и ангиографическими исследованиями [20, 25, 27]. Отрицательные последствия реверсивного портального кровотока от опухоли - внутрипеченочное метастазирование ГЦК и частое возникновение опухолевого тромбоза ВВ [20]. При диаметре ГЦК >5 см инвазия ветвей ВВ встречается более чем в половине случаев [32]. При инвазии ГЦК в крупные ветви печеночных вен возможен их опухолевый тромбоз с распространением в НПВ [33].

Лечение ГЦК - одна из самых сложных и актуальных проблем современной хирургической гепатологии. В связи с резистентностью опухоли к системной химиотерапии только радикальные резекционные вмешательства дают больным ГЦК шанс на долговременную выживаемость [34-36]. Совершенствование хирургической техники и периоперационной интенсивной терапии позволило значительно снизить риск послеоперационных осложнений и летальность [37]. В современных хирургических гепатологических центрах смертность после стандартных резекций печени по поводу ГЦК не превышает 10%, а отдаленная 5-летняя выживаемость больных достигает 40-50%. Однако вследствие значи- тельной распространенности опухолевого процесса, наличия отдаленных метастазов и опухо- левой инвазии магистральных сосудов брюшной полости резекция печени выполнима только у 30% больных [35, 38, 39].

Опухолевая инвазия ВВ и нижней полой вены (НПВ) - типичное осложнение ГЦК, оно встречается в 2 формах: в виде опухолевого тромбоза и инвазии (прямого прорастания опухоли в стен- ки сосуда). Опухолевый тромбоз ВВ - это специфическая особенность ГЦК, не характерная для других типов опухолей печени, как первичных, так и метастатических. Тромбоз ветвей ВВ 1-го порядка или ее бифуркации при отсутствии локального или отдаленного метастазирования развивается в 4,6-15,5% случаев [40, 41]. Тромбоз ВВ приводит к ухудшению функционального состояния печени, развитию синдрома портальной гипертензии, асцита, разрыву варикозных вен пищевода, массивному внутрипеченочному метастазированию (рис. 1, а, б) и в результате - к ранней гибели больных [1]. Если медиана выживаемости при ГЦК без макроваскулярной инвазии составляет 24,4 мес, то при ГЦК, осложненной тромбозом ВВ, - только 2,7 мес. До недавних пор считалось, что любая форма опухолевого поражения ВВ при ГЦК является противопоказанием к радикальному хирургическому лечению [40, 41]. Однако в последнее время отдельными авторами [37, 42] доказана возможность выполнения радикального вмешательства больным ГЦК с тромбозом ВВ.

При локализации опухоли в хвостатой доле или правой задней секции печени часто возникает ее инвазия в запеченочный сегмент НПВ. В связи с возникновением в данной ситуации синдрома НПВ вследствие множественных кава-кавальных венозных коллатералей резко возрастает риск массивных интраоперационных кровотечений. Также значительная техническая сложность резекции и пластики супраренального сегмента НПВ и зоны впадения печеночных вен заставляет хирургов воздерживаться от радикального оперативного вмешательства у данной категории больных.

Таким образом, очевидная неэффективность консервативных методов лечения и крайне неблагоприятный прогноз заболевания при ГЦК с инвазией ВВ и НПВ обусловливают высокую акту- альность проблемы и диктуют необходимость проведения дальнейших исследований.

Цель данного исследования заключается в улучшении результатов хирургического лечения больных ГЦК с опухолевым тромбозом ВВ и инвазией НПВ.

Материал и методы

В исследование включены 100 больных с ГЦК, которым с января 2003 г. по декабрь 2012 г. выполнены радикальные резекции печени (табл. 1). Пациенты с опухолевым поражением ствола, конфлюэнса или долевых ветвей ВВ 1-го порядка (22 чел.) составили 1-ю группу. У 16 больных имел место опухолевый тромбоз ВВ, у 6 - прямая инвазия ГЦК в ВВ. Для оценки распространенности опухолевого тромбоза ВВ использовали классификацию J. Shi (2011) (табл. 2) [43]. Пациенты с опухолевой инвазией НПВ (16 чел.) составили 2-ю группу, с опухолевым поражением ветвей ВВ 2-5-го порядка - контрольную группу (62 чел.). Исследование носило проспективный характер. Больных ГЦК включали в исследование по следующим критериям: а) функциональный класс А по Child-Pugh; б) ICG R15<30%; в) объем остающейся части печеночной паренхимы >30%; г) уровни АлАт и АсАт < 100 МЕ. Больных с отдаленными метастазами, метастазами в лимфатические лимфоузлы, инвазией или опухолевым тромбозом желчных протоков в исследование не включали.

Диагноз ГЦК устанавливали до операции на основании данных компьютерной томографии с трехфазным конрастированием и подтверждали послеоперационным гистологическим исследованием. Дооперационную биопсию опухоли рутинно не выполняли. Диагноз опухолевой инвазии ВВ и НПВ устанавливали с помощью мультидетекторной спиральной компьютерной томографии (КТ) с 2В и 3D-моделированием (рис. 2, а, б). В послеоперационном периоде контроль проходимости магистральных сосудов брюшной полости осуществляли при помощи допплеровского УЗИ- исследования на 1, 3 и 7-е сутки после операции. Функциональное состояние паренхимы печени до операции оценивали с помощью теста клиренса индоциангрина (ICG R15).

В послеоперационном периоде пациентам проводили УЗИ органов брюшной полости и опре- деляли уровнь α-фетопротеина 1 раз в 3 мес; 1 раз в 6 мес выполняли КТ органов брюшной полости и органов грудной клетки в условиях клиники.

Сравнительную оценку результатов исследования проводили между 3 группами больных с использованием программного обеспечения MS Exel 2008. Отдаленную актуариальную выживаемость вычисляли по методу Каплана-Мейера.

Хирургическая техника

В контрольной группе больных выполняли анатомические резекции печени по известным принципам. Хирургическая техника оперативных вмешательств в исследуемых группах имела ряд особенностей.

Резекция воротной вены и портопластика

При диссекции гепатодуоденальной связки ствол ВВ выделяли из окружающих тканей максимально в проксимальном направлении до конфлюэнса верхней брыжеечной и селезеночной вен. Во избежание фрагментации тромбов воротной вены с последующей их дислокацией и диссеминацией выделение элементов печеночно-двенадцатиперстной связки выполняли деликатно. Трансфиссурально выделяли конфлюэнс общего печеночного протока, желчные протоки удаляемой части печени лигировали и пересекали. После этого появлялась возможность доступа к бифуркации ВВ и ветви ВВ остающейся части печени, расположенной дистально по отношению к тромбу. После внутривенного введения 500 мг солюмедрола одновременно отжимали ствол и контралатеральную ветвь ВВ, затем вскрывали просвет ВВ для идентификации распространен- ности опухолевого тромба (рис. 3). ВВ пересекали выше и ниже уровня распространения тромба, препарат удаляли. При переходе опухолевого тромба на ветви ВВ остающейся части печени выполняли тромбэктомию из них (рис. 4). В 20 случаях портопластику проводили на сохра- ненном артериальном кровотоке в остающейся части печени. В 2 случаях в связи с короткой ветвью ВВ остающейся части печени и отсутствием возможности взять ее в зажим портопластику выполняли на фоне полного выключения печени из кровотока (рис. 5).

Поскольку портальные ветви, кровоснабжающие хвостатую долю печени, берут начало от ствола ВВ или ее бифуркации, при опухолевом поражении этих участков ВВ тотальная каудальная лобэктомия была обязательным элементом оперативного вмешательства. При прямой инвазии ГЦК в область бифуркации ВВ оперативное вмешательство проводили по тем же принципам.

Способы восстановления портального тракта

В 1-й исследуемой группе больных (22 чел.) (табл. 3) в зависимости от протяженности опухолевой инвазии использовали следующие варианты резекции ВВ и портопластики: резекция конфлюэнса с анастомозом "конец в конец" (см. рис. 5), клиновидное иссечение стенки ВВ с последующим поперечным швом, иссечение стенки ВВ с аутовенозной пластикой сегментом овариальной вены.

Резекция нижней полой вены и кавапластика

При инвазии ГЦК в НПВ менее чем на 90° ее окружности и менее чем на 5 см по длине выполняли краевую резекцию НПВ и пластику линейным швом. При инвазии ГЦК в НПВ более чем на 90°окружности НПВ протяженностью более 5 см производили резекцию запеченочного сегмента НПВ с последующим протезированием или аутовенозной пластикой. Стеноз или облитерация просвета НПВ приводит к формированию большого количества кава-кавальных коллатералей в забрюшинном пространстве, диафрагме и треугольных связках печени. В сочетании с большим размером опухоли это создает значительные технические трудности при выделении печени и НПВ, а также увеличивает риск массивной кровопотери. Для облегчения мобилизации печени и адекватной экспозиции НПВ в 8 случаях использовали доступ типа "мерседес", дополненный правосторонней торакофренотомией. В 4 случаях, при выраженном синдроме нижней полой вены избегали мобилизации печени от диафрагмы до разделения паренхимы печени, применяя передний доступ к НПВ. При опухолевом тромбозе НПВ тромб, исходящий из печеночных вен, приводит к внутрипеченочной венозной гипертензии и массивному кровотечению при разделении паренхимы печени. Для уменьшения кровопотери в 6 случаях использовали полное выключение печени из кровотока. В связи с инвазией опухолью коротких печеночных вен каудальной доли во всех случаях выполняли тотальную каудальною лобэктомию. При протяженной инвазии НПВ проводили резекцию пораженного участка с последующей кавапластикой, выполнянмой в 2 вариантах: ау- товенозная пластика с использованием сегмента общей подвздошной вены (рис. 6) и пластика с применением синтетического протеза (Gore-TEX, Vascutec) (рис. 7, а, б).

Результаты и обсуждение

У больных контрольной группы выполнены 42 обширные (более 3 сегментов), 14 расширенных (более 5 сегментов) резекций и 6 резекций 2 сегментов печени (табл. 4). У больных 1-й группы произведены 15 обширных и 8 расширенных резекций печени в сочетании с резекцией бифуркации ВВ (см. табл. 4). Из предложенных вариантов восстановления портального тракта наиболее часто (в 17 случаев) использовали портопластику анастомозом "конец в конец" (см. табл. 3). У больных 2-й группы выполнены 10 обширных и 6 расширенных резекций печени (см. табл. 4). В 7 случаях произведена краевая резекция с кавапластикой линейным швом; в 9 - резекция сегмента НПВ: с последующей реконструкцией сегментом аутовены - 3 случая и синтетическим протезом - 6 случаев. В 2 случаях распространения опухолевого тромба выше уровня впадения печеночных вен выполнена реимплантация левой печеночной вены в аутовенозную вставку (рис. 8). В табл. 5 представлены результаты, полученные в ходе исследования.

Увеличение объема кровопотери в исследуе- мых группах, по сравнению с контрольной связано с наличием у больных с опухолевым поражением ВВ и НПВ синдрома портальной гипертензии и синдро- ма НПВ, а также с повышенной кровоточивостью вследствие худшего функционального состояния печени. Характер и количество послеоперационных осложнений представлены в табл. 6. Достоверно более часто в исследуемых группах встречался синдром малой печени, что объясняется большим количество обширных и расширенных резекций печени. Синдром малой печени способствовал большей частоте инфекционных осложнений и сепсиса в исследуемых группах. Послеоперационная летальность была незначительно выше в 1-й и 2-й груп- пах по сравнению с контрольной. В контрольной группе умерли 5 больных (2 - инфаркт миокарда, 1 - геморрагический инсульт, 1 - перфорация острых язв толстой кишки, 1 - полиорганная недостаточность). В группе резекции ВВ умерли 2 больных (1 - тромбоз ВВ, 1 - сепсис). В группе резекции НПВ умерли 2 больных (1 - перфорация острых язв тонкой кишки, 1 - сепсис, полиорганная недостаточность). Тромбоз ВВ после портопластики имел место в одном случае и привел к распространенному некрозу печеночной паренхимы и смерти больного. Тромбоз НПВ после кавапластики имел место в 2 случаях, однако он не привел к значимым последствиям.

Общая выживаемость в течение 12 и 36 мес в группе больных без сосудистых реконструкций была выше по сравнению с больными, которым выполняли резекцию и пластику сосудов, - 59 и 26% соответственно (рис. 9). Общая выживае- мость в течение 1 года в группе больных с инвазией ВВ - 43%, с инвазией НПВ - 42,8%; в течение 3 лет - 19 и 14,3% соответственно. Безрецидивная выживаемость в течение 12 и 36 мес была выше у больных без сосудистых реконструкций - 27,8% (1 год) и 8,2% (3 года) соответственно (рис. 10); у больных с инвазией ВВ - 19 и 4,8% со- ответственно и была наименьшей в группе больных с инвазией НПВ - 14,3 и 0% соответственно.

До недавнего времени наличие опухолевой инвазии магистральных венозных сосудов брюшной полости при ГЦК считалось абсолютным противо- показанием к радикальному оперативному вмешательству. Авторы, имевшие начальный опыт комбинированных вмешательств - резекций печени с сосудистыми резекциями, отмечали, что данные вмешательства сопровождаются высоким хирургическим риском и летальностью. Неудовлетворенность низкой выживаемостью в отдаленном периоде послужила стимулом к поиску новых путей улучшения результатов лечения ГЦК, инвазирующей в магистральные венозные сосуды. В Нацио- нальном институте хирургии и трансплантологии им. А.А. Шалимова (Киев, Украина) принята агрессивная хирургическая тактика лечения данной категории больных. 40

Выполнение ортотопической трансплантации печени от живого родственного донора позволило накопить необходимые навыки оперативных вмешательств на ВВ и НПВ. Благодаря использованию трансплантационных технологий удалось сократить время оперативного вмешательства и минимизировать риски, связанные с сосудистым этапом оперативного вмешательства. Летальность в группах больных с сосудистой пластикой не намного превышала таковую в контрольной группе. Это обусловлено в первую очередь не резекцией и пластикой сосудов, а большим числом обширных и расширенных резекций печени по сравнению с контрольной группой. Ввиду большей распространенности опухолевого процесса в исследуемых группах отдаленная общая и безрецидивная выживаемость в них прогнозируемо ниже, чем в контрольной. Однако, учитывая, что продолжительность жизни неоперированных больных ГЦК с инвазией в магистральные венозные сосуды редко превышает 2-3 мес, достигнутый уровень отдаленной выживаемости можно считать приемлемым. Таким образом, агрессивная хирургическая тактика при ГЦК с опухолевой инвазией в ВВ и НПВ обеспечивает максимальную радикальность оперативного вмешательства при приемлемом количестве послеоперационных осложнений и позволяет существенно увеличить отдаленную выживаемость больных.

Литература

1. Lau W.Y. Hepatocellular Carcinoma. - World Scientific Pub Co Inc. 2008. - 841 p.

2. McMasters K.M., Vauthey J.-N. Hepatocellular Carcinoma. - Humana Pr. Inc, 2011. - 400 p.

3. Kemp W., Pianko S., Nguyen S. et al. Survival in he- patocellular carcinoma: impact of screening and etiology of liver disease // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 20 (6). - P. 873-881.

4. Thein H.H., Walter S.R., Gidding H.F. et al. Trends in incidence of hepatocellular carcinoma after diagnosis of hepatitis B or C infection: a population-based cohort study, 1992-2007 // J. Viral Hepat. - 2011. - Vol. 18 (7). - P. e232-241.

5. Carr B. Hepatocellular Cancer: Diagnosis and Treatment. - Humana Pr. Inc, 2005. - 298 p.

6. Montomoli J., Erichsen R., Norgaard M. et al. Survival of patients with primary liver cancer in central and northern Denmark, 1998-2009 // Clin. Epidemiol. - 2011. - Vol. 3, suppl. 1. - P. 3-10.

7. Schoniger-Hekele M., Muller C., Kutilek M. et al. Hepatocellular carcinoma in Central Europe: prognostic features and survival // Gut. - 2001. - Vol. 48 (1). - P. 103-109.

8. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, risk factors, and screening // Semin. Liver Dis. - 2005. - Vol. 25 (2). - P. 143-154.

9. Altekruse S.F., McGlynn K.A., Reichman M.E. Hepatocellular carcinoma incidence, mortality, and survival trends in the United States from 1975 to 2005 // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27 (9). - P. 1485-1491.

10. Fattovich G., Stroffolini T., Zagni I. et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Incidence and risk factors // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127 (5). - P. S35-S50.

11. Bosch F.X., Ribes J., Diaz M. et al. Primary liver cancer: Worldwide incidence and trends // Gastroenterol- ogy. - 2004. - Vol. 127 (5). - P. S5-S16.

12. Barazani Y., Hiatt J.R., Tong M.J., Busuttil R.W. Chronic viral hepatitis and hepatocellular carcinoma // World J. Surg. - 2007. - Vol. 31 (6). - P. 1243-1248.

13. Yang J.D., Kim W.R. Surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 10 (1). - P. 16-21.

14. Montella M., Crispo A., Giudice A. HCC, diet and metabolic factors: Diet and HCC // Hepat. Mon. - 2011. - Vol. 11 (3). - P. 159-162.

15. Blonski W., Kotlyar D.S., Forde K.A. Non-viral causes of hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16 (29). - P. 3603-3615.

16. Kowdley K.V. Iron, hemochromatosis, and hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127(5). - P. S79-S86.

17. Caballeria L., Pares A., Castells A. et al. He- patocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: similar incidence to that in hepatitis C virus-related cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96(4). - P. 1160-1163.

18. Clavien P. Malignant liver tumors: current and emerging therapies. - 2004.

19. Badvie S. Hepatocellular carcinoma // Postgrad. Med. J. - 2000. - Vol. 76 (891). - P. 4-11.

20. KojiroM.PathologyofHepatocellularCarcinoma.- Wiley-Blackwell; 2006. - 184 p.

21. Shimada M., Rikimaru T., Hamatsu T. et al. The role of macroscopic classification in nodular-type hepatocellular carcinoma // Am. J. Surg. - 2001. - Vol. 182 (2). - P. 177-182.

22. A M Hui TTKSKKMAKOMM. Predictive value of gross classification of hepatocellular carcinoma on re- currence and survival after hepatectomy // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 33 (6). - P. 975-979.

23. Okusaka T., Okada S., Ueno H. et al. Satellite lesions in patients with small hepatocellular carcinoma with reference to clinicopathologic features // Cancer. - 2002. - Vol. 95 (9). - P. 1931-1937.

24. Nakashima O., Kojiro M. Recurrence of hepatocellular carcinoma: multicentric occurrence or intrahepatic metastasis? A viewpoint in terms of pathology // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. - 2001. - Vol. 8 (5). - P. 404-409.

25. A. Toyosaka Pathologic and radiographic studies of intrahepatic metastasis in hepatocellular carcinoma; the role of efferent vessels // HPB Surgery. - 1996. - Vol. 10. - P. 97-104.

26. Shi M., Zhang C.-Q., Zhang Y.-Q. et al. Micrometastases of solitary hepatocellular carcinoma and appropriate resection margin // World J. Surg. - 2004. - Vol. 28 (4). - P. 376-381.

27. Sakon M., Nagano H., Nakamori S., Dono K. Intrahepatic recurrences of hepatocellular carcinoma after hepatectomy: analysis based on tumor hemodynamics // Arch. Surg. - 2002. - Vol. 137 (1). - P. 94-99.

28. Funaki N.O., Tanaka J., Seto S.I. et al. Hematogenous spreading of hepatocellular carcinoma cells: possible participation in recurrence in the liver // Hepatology. - 1997. - Vol. 25 (3). - P. 564-568.

29. Abe T., Furuse J., Yoshino M. et al. Clinical characteristics of hepatocellular carcinoma with an extensive lymph node metastasis at diagnosis // Am. J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 25 (3). - P. 318-323.

30. Xiaohong S., Huikai L., Feng W. et al. Clinical significance of lymph node metastasis in patients undergoing partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma // World J. Surg. - 2010. - Vol. 34 (5). - P. 1028- 1033.

31. Yamamoto T., Hirohashi K., Kaneda K. et al. Relationship of the microvascular type to the tumor size, arterialization and dedifferentiation of human hepatocellular carcinoma // Jpn J. Cancer Res. - 2001. - Vol. 92 (11). - P. 1207-1213.

32. Eguchi S., Takatsuki M., Hidaka M. et al. Predictor for histological microvascular invasion of hepatocellular carcinoma: a lesson from 229 consecutive cases of curative liver resection // World J. Surg. - 2010. - Vol. 34(5). - P. 1034-1038.

33. Yuki K., MD, Hirohashi S. et al. Growth and spread of hepatocellular carcinoma: a review of 240 consecutive autopsy cases // Cancer. - 1990. - Vol. 15.

34. Semela D., Dufour J.-F. Angiogenesis and hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 41 (5). - P. 864-880.

35. Poon R.T.-P., Fan S.T., Tsang F.H.-F. et al. Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma: a critical review from the surgeon’s perspective // Ann. Surg. - 2002. - Vol. 235 (4). - P. 466-486.

36. Rilling W. Multidisciplinary management of hepatocellular carcinoma // J. Vasc. Interv. Radiol. - 2002.

37. Ban D., Shimada K., Yamamoto Y. et al. Efficacy of a hepatectomy and a tumor thrombectomy for hepatocellular carcinoma with tumor thrombus extending to the main portal vein // J. Gastrointest. Surg. - 2009. - Vol. 13 (11). - P. 1921-1928.

38. Poon R.T., Ng I.O., Fan S.T. et al. Clinico-patho

logic features of long-term survivors and disease-free

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)