Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ) - одна из наследственных форм кардиомиопатии, которая до последнего времени считалась исключительно редким явлением. Заболевание характеризуется прогрессирующим фиброзным и жировым замещением кардиомиоцитов, ведущим к прогрессирующей сердечной недостаточности (преимущественно правожелудочковой, но нередки случаи бивентрикулярного поражения), желудочковым аритмиям и внезапной сердечной смерти (ВСС). Частота этого вида кардиомиопатии в разных этнических группах оценивается в 1:5000- 1:2000 населения [1]. Патоморфологические исследования молодых лиц, умерших внезапно, показали, что на долю недиагностированных случаев АКПЖ приходится значительная часть случаев ВСС: 12,5-25% в Италии, около 17% (возраст пациентов 25-40 лет) в США, 36% (внезапная периоперативная смертность) во Франции [1, 2].
Изучение полиморфизма генов, вовлеченных в патогенез заболевания, описание спектра мутаций при различных формах АКПЖ, развитие молекулярно-генетических методов диагностики дали возможность уточнить имеющиеся критерии и включить в них данные новых методов исследования [3].
В России крупные эпидемиологические исследования, направленные на изучение частоты встречаемости АКПЖ, не проводили. Отсутствие разработки и внедрения молекулярно-генетической диагностики этого типа кардиомиопатии практически лишало врачей возможности использовать один из больших диагностических критериев.
Клиническое наблюдение
В лаборатории медицинской генетики ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН разработана ДНК-диагностика основных известных генетических форм АКПЖ. Выполнен дизайн оригинальных олигопраймеров, ограничивающих кодирующие и прилежащие интронные области генов PКP2, DSG2, DSP, DSC2, TMEM43, TGFB3 и JUP2; синтез выбранных последовательностей осуществлен компанией "Евроген" (Москва, Рос- сия). Поиск мутаций в заинтересованных генах проводился с помощью ПЦР-опосредованного прямого секвенирования по Сенгеру (последовательности оригинальных олигопраймеров и протоколы оптимизации ПЦР могут быть предоставлены по запросу).
Пациент Х., 34 лет, поступил в отделение хирургического лечения сложных нарушений сердечного ритма и ЭКС ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН с жалобами на ощущение перебоев в работе сердца, одышку при незначительных физических нагрузках.
Из анамнеза: данных о состоянии здоровья родственников со стороны отца нет. Родная сестра умерла в раннем детстве (в возрасте 8 мес), причина смерти точно не известна. Двоюродный брат со стороны матери умер внезапно в возрасте 18-19 лет, в автобусе. Есть сын 1 года, жалоб на состояние ребенка нет, тщательного кардиологического обследования проведено не было.
Желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) регистри- ровалась на ЭКГ с 5-летнего возраста. Первый пароксизм ЖТ, сопровождавшийся синкопальным состоянием, возник в 15 лет на фоне физической нагрузки, длился несколько минут, купировался самостоятельно. В дальнейшем синкопальные и пресинкопальные состояния, обусловленные пароксизмальной желудочковой тахикардией (ЖТ), многократно рецидивировали. В 20-летнем возрасте пациенту проведена операция ЭФИ, РЧА аритмогенного очага в выводном тракте правого желудочка (ПЖ), не имевшая клинического эффекта. При мониторировании ЭКГ по Холтеру в сутки регистрировалось более 20 тыс. эктопических ЖЭ, в том числе пробежки ЖТ с частотой более 200 уд/мин. Через год, в 2001 г., в связи с отсутствием эффекта от операции РЧА и проводимой антиаритмической терапии, включавшей амиодарон, β-адреноблокаторы, препараты I и IV классов, проведена операция имплантации двухкамерного кардиовертера - дефибриллятора. Подобрана терапия сотагексалом и мекситилом, на фоне которой срабатываний ИКД не было, количество желудочковых экстрасистол не превышало 5-6 тыс. в сутки. В 2004 и 2010 гг. выполнены операции плановой смены ИКД в связи с истощением батареи. В 2010 г. проведена также операция ЭФИ, РЧА аритмогенной зоны переднепариетальной области ПЖ в области аневризматического расширения под клапаном легочной артерии с использованием на- вигационной системы Carto с кратковременным эффектом. В течение нескольких месяцев перед последней госпитализацией отмечалось нарастание одышки и снижение толерантности к физическим нагрузкам.
На ЭКГ (рис. 1) показано: ритм синусовый, ЧСС - 60 уд/мин, PQ - 180 мc, QRS V2 - 115 мc, QRST - 440 мc. За 10 лет наблюдения отмечается прогрессирующая инверсия зубца Т в грудных отве- дениях (V1-V6), наличие ξ-волны в правых грудных отведениях.
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру: при синусовом ритме ЧСС, уд/мин: максимальная - 118, минимальная - 52, средняя - 71. Зарегистрированы 2568 политопных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), в том числе 5 пробежек нестабильной ЖТ по 3-6 комплексам, длительные периоды бигеминии (рис. 2).
Также регистрировали поздние желудочко- вые потенциалы (фильтрованная длительность QRS > 114 мc, продолжительность конечной части QRS (длительность низкоамплитудного сигнала) > 38 мс, RMS (вольтаж конечной части QRS) < 20 мс) (рис. 3, а) и отсутствие корреляции частотной зависимости интервала сцепления ЖЭС от базового ритма (рис. 3, б).
На ЭхоКГ показано: левый желудочек (ЛЖ) оттеснен расширенным правым, КСР - 23 мм, КДР - 41 мм, сократимость не нарушена. ФВ ЛЖ - 62%. ПЖ значи- тельно расширен, КДР - 40 мм, стенка истончена до 1 мм, в полости визуализируется электрод. Фракция уменьшения площади ПЖ - 25-29% (норма - более 30); ЛП не расширено; ПП расширено - 3,5/4,6 см. Степень регургитации на МК - I; на ТК - II.
При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) сердца с контрастированием визуализируется дилатированный ПЖ, множественные аневризматические выбухания по контуру передней стенки ПЖ на уровне выводного тракта и в области верхушки (рис. 4).
При молекулярно-генетическом исследовании ДНК-диагностики у больного в кодирующей области гена PКP2, кодирующего белок плакофилин-2, выявлена делеция 16 нуклеотидов с.1523_1538del в гетерозиготном состоянии (рис. 5).
Делеции со сдвигом рамки считывания - функционально значимы, они ведут к появлению аномально укороченного транскрипта мРНК. Выявление такой мутации является молекулярно-ге- нетическим подтверждением диагноза АКПЖ.
Обсуждение
В настоящее время известны 12 генов, мутации в которых могут приводить к АКПЖ (см. таблицу). Большинство генов кодирует структурные белки десмосом миокарда, обеспечивающие клеточную адгезию и корректную коммуникацию между соседними кардиомиоцитами [4].
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероятность передачи заболевания потомкам - 50%. Как и при большинстве доминантных заболеваний, высок вклад мутаций de novo. Необходимо учитывать, что отсутствие отягощенного семейного анамнеза не исключает наследственной причины заболевания.
Первые диагностические критерии АКПЖ, опубликованные в 1994 г., базировались на морфологических, гистологических, электрокардиографических и семейных признаках заболевания. Однако некоторые критерии не обладали достаточной специфичностью (как, например, присутствие полной или неполной блокады правой ножки пучка Гиса), а критерии в целом не были достаточно чувствительны в отношении ранних или стертых форм заболевания.
Диагноз АКПЖ считают достоверным при наличии 2 больших критериев, либо 1 большого и 2 ма- лых, либо 4 малых из разных категорий; пограничным - при наличии 1 большого и 1 малого критериев либо 3 малых из различных категорий. Вероятным диагноз АКПЖ является при наличии 1 большого либо 2 малых критериев из разных категорий [5].
Модифицированные диагностические критерии с учетом пересмотра в 2010 г. оценивают категории признаков: глобальная и (или) региональная миокардиальная дисфунция и структурные изменения; гистологические характеристики миокардиальнои стенки; нарушения реполяризации; нарушения деполяризации и проводимости; нарушения ритма; семейные данные. Однако вклад отдельных клинических, функциональных и гистологических признаков в постановку диагноза и их значимость существенно пересмотрены. Принципиально новое добавление в диагностические критерии - включение результатов генетического исследования в категорию "семейные данные" как большого диагностического критерия.
В данном клиническом наблюдении у пациента выявлены следующие диагностические критерии АКПЖ:
- злокачественные желудочковые аритмии высокой градации по Lown, пробежки ЖТ с преобладанием правожелудочковой локализации (большой диагностический крите- рий), более 500 ЖЭС в сутки (малый диагно- стический критерий);
- инверсия зубцов Т в грудных отведениях при отсутствии БПНПГ (большой диагностический критерий);
- поздние желудочковые потенциалы (малый диагностический критерий);
- ξ-волна в правых грудных отведениях на ЭКГ (большой диагностический критерий);
- выявление дилатации выводного тракта и всего ПЖ со снижением его систолической функции (большой диагностический критерий): по данным ЭхоКГ - длинная ось ПЖ > 32 мм, короткая > 36 мм, по данным КТ сердца с контрастированием;
- множественные аневризмы передней стенки и верхушки ПЖ по данным МСКТ сердца с контрастированием (большой диагностический критерий);
- мутация в одном из генов, для которых показана этиологическая роль в развитии АКПЖ (большой диагностический критерий).
Выявление 6 больших и 2 малых диагностических критериев позволяет достоверно диагностировать у пациента АКПЖ с преимущественным поражением ПЖ. В данном наблюдении у пациента к возрасту 34 лет присутствовала полная клиническая картина заболевания, что позволяло уверенно поставить диагноз без использования молекулярно-генетических методов исследования. Однако такая развернутая картина при АКПЖ наблюдается далеко не всегда, особенно на ранних этапах развития болезни.
Даже в случае достоверного клинического диагноза проведение ДНК-диагностики является необходимым окончательным подтверждением диагноза наследственного заболевания, "золотым стандартом" обследования и позволяет перейти к следующему этапу - выявлению потенциальной патологии у членов семьи первичного пациента.
В конце 2011 г. вышло первое международное руководство, посвященное генетическому тестированию при наследственных кардиомиопатиях [6], в котором прописано согласованное мнение экспертов о том, в каких случаях ДНК-диагностика показана, а в каких (что очень важно) - не показана больным и их родственникам.
В отношении АКПЖ рекомендации следующие:
1. Полный или селективный поиск мутаций в генах (PКP2, DSG2, DSP, DSC2, TMEM43 и JUP2) может быть полезен больным, у которых выполняются диагностические критерии (2010) аритмогенной кардиомиопатии ПЖ.
2. Генетическое тестирование может быть предложено пациентам с диагнозом "вероятная АКПЖ" (т.е. тем, у кого выявляется 1 большой или 2 малых критерия, согласно диагностическим критериям 2010 г.).
3. Генетическое тестирование не показано пациентам, у которых выполняется лишь один малый диагностический критерий (согласно диагностиче- ским критериям 2010 г.).
4. Генетическое тестирование показано родственникам больных с уже выявленной мутацией.
Таким образом, ближайшими кандидатами на генетическое обследование в данный семье являются родственники первой степени родства - мать и сын. Семья обратилась с запросом о выполнении такой диагностики в ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН.
Заключение
Впервые в России разработано и внедрено молекулярно-генетическое исследование при АКПЖ, позволяющее проводить диагностику этого заболевания в соответствии с международными рекомендациями. Верификация генетической причины заболевания у пробанда обеспечивает подтверждающую, раннюю и пресимптоматическую диагностику заболевания (в том числе пренатальную, по запросу семьи) у всех родственников, доступных для обследования. Своевременное выявление носителей мутаций даже в случае асимптомных и малосимптомных вариантов течения позволит проводить своевременную первичную профилактику внезапной сердечной смерти.