Контраст-индуцированная нефропатия (КИН), вызванная внутрисосудистым введением контрастных веществ (КВ), привлекает все большее внимание кардиологов, нефрологов и рентгенологов. КИН - это третья по частоте причина развития острой почечной недостаточности в стационаре, на долю которой приходится 11% случаев [17]. КИН - важная клиническая проблема, поскольку при ее наличии могут увеличиваться продолжительность госпитализации и риск стойкого нарушения функции почек или даже смерти [5, 11, 27]. На риск возникновения КИН влияют факторы, связанные с самим пациентом (предшествующая почечная недостаточность, сахарный диабет, длительная гипотензия, пожилой возраст, прием нефротоксичных препаратов, артериальная гипертензия, анемия и др.) а также факторы, непосредственно cвязанные с КВ - осмолярность, объем (доза), способ введения (внутривенно или внутриартериально). Доказано, что свойства КВ, такие как осмолярность, влияют на вероятность развития и степень тяжести КИН [15]. В зависимости от осмолярности выделяют гиперосмолярные КВ (ГОКВ), низкоосмолярные КВ (НОКВ) и изоосмолярные КВ (ИОКВ).
Результаты ряда исследований показали, что НОКВ существенно снижают риск развития КИН по сравнению с ГОКВ [3]. В настоящее время для проведения коронарной ангиографии (КАГ) использовать ГОКВ не рекомендуется.
Результаты ряда рандомизированных исследований и метаанализов, указывают на достоверное снижение частоты развития КИН при использовании ИОКВ по сравнению с НОКВ. В одном из последних метаанализов, включавших 16 рандомизированных контролируемых исследований, было продемонстрировано, что использование ИОКВ йодиксанола сопровождалось меньшим приростом среднего значения сывороточного креатинина плазмы и меньшей частотой КИН по сравнению с НОКВ у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом [12]. Вместе с тем в других исследованиях было продемонстрировано отсутствие статистически значимых различий по риску КИН при использовании йодиксанола и НОКВ, хотя частота КИН при введении йодиксанола была ниже [7, 8, 19]. Результаты недавно проведенных метаанализов продемонстрировали, что риск развития КИН зависит от пути введения КВ. Установлено, что по сравнению с НОКВ риск развития КИН при использовании йодиксанола значительно меньше, особенно при внутриартериальном пути введения. Таким образом, йодиксанол может быть рекомендован к использованию в качестве препарата выбора для кардиологических пациентов [14].
Учитывая вышеизложенное и тот факт, что КАГ и чрескожные коронарные вмешательства в настоящее время выполняются все большему количеству пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, в том числе с нарушением функции почек, в ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН была выполнена настоящая работа, основной целью которой является сравнение нефротоксичности ИОКВ и НОКВ у пациентов с умеренным нарушением функции почек при проведении КАГ.
Задачи данного исследования:
1. Сравнить и оценить среднее увеличение сывороточного креатинина после проведения КАГ при использовании ИОКВ у пациентов с умеренным нарушением функции почек.
2. Сравнить и оценить частоту развития КИН у пациентов с умеренным нарушением функции почек при использовании ИОКВ и НОКВ у пациентов с умеренным нарушением функции почек.
Материал и методы
В ретроспективное нерандомизированное исследование были включены 137 пациентов с умеренным нарушением функции почек, которым проводили КАГ. В зависимости от типа использованного КВ пациенты распределялись в 2 группы. В 1-ю группу были включены 72 пациента, всем пациентам этой группы КАГ проводили с использованием ИОКВ (йодиксанол, Визипак 320 мг йода/мл, произведенного Джи И Хэлскеа, Ирландия). Во 2-ю группу (контрольную) были включены 65 пациентов, в этой группе использовались НОКВ. Контрольная группа была намеренно искусственно создана. Принцип включения пациентов во 2-ю группу - максимальное статистическое соответствие пациентам исследуемой группы (1-я группа). Обе группы были сопоставимы по основным клиническим и биохимическим характеристикам (см. таблицу).
)
Под умеренным нарушением функции почек подразумевалось снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до 59 мл/мин×1,73 м2, согласно классификации хронической почечной недостаточности (ХПН), основанной на СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, в соответствии с международными рекомендациями, предложенными в 2002 г. рабочей группой экспертов KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) [9]. Под КИН принимали нарушение почечной функции после внутрисосудистого введения КВ, определяемое как увеличение концентрации сывороточного креатинина более чем на 25%, или > 0,5 мг/дл (44,2 мкмоль/л) по сравнению с базовым уровнем при отсутствии альтернативной причины.
Критерии включения:
В исследование включали пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек (СКФ 30-59 мл/мин×1,73 м2, вычисленной по формуле MDRD), подвергшихся КАГ.
Критерии исключения:
- СКФ менее 30 и > 60 мл/(мин×1,73 м2);
- терминальная стадия ХПН, требующая гемодиализа;
- внутрисосудистое введение йодсодержащих КВ в течение месяца;
- прием метформина, НПВС (кроме аспирина), прием диуретиков (фуросемида и верошпирона) в течение 48 ч до или после процедуры;
- прием нефротоксичных препаратов (например, нефротоксичных антибиотиков);
- аллергия на КВ;
- гипертиреоз.
КАГ выполняли согласно протоколу, принятому в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, трансфеморальным доступом. Всем пациентам проводили профилактику развития КИН согласно протоколу.
Во-первых, определяли СКФ, риск возникнове- ния КИН и терминальной почечной недостаточно- сти, требующей гемодиализа (шкала Mehran) [13].
Во-вторых, все пациенты минимум за 3 ч до проведения КАГ получали внутривенную инфузионную терапию NaCl 0,9% со скоростью 1,0-1,5 мл/кг/ч (0,5 мл/кг/ч при фракции выброса (ФВ) <35%), которая продолжалась в течение 24 ч после проведения КАГ. Всем пациентам назначали пероральную гидратацию (2 л негазированной воды) в течение суток до и после КАГ.
В-третьих, рассчитывали максимально допустимую дозу КВ по формуле [30]:
РКВ (мл) = 5×вес пациента (кг) / уровень креатинина крови (мг/дл).
Кроме того, за 48 ч до и после исследования отменяли нефротоксичные препараты.
Уровень сывороточного креатинина измеряли утром в день КАГ, до начала гидратационной терапии (базовый уровень), а также через 24 ч (1-е сутки), 48 ч (2-е сутки) и 72 ч (3-и сутки) после проведения КАГ. У пациентов с КИН контрольный анализ биохимических показателей крови проводили на 7-е и 14-е сутки после КАГ. Наибольшии уровень сывороточного креатинина за 1-3-и сутки использовали для вычисления изменения уровня креатинина (δ креатинина) [23, 31].
Конечными точками нашего исследования выбраны среднее увеличение концентрации сывороточного креатинина в обеих группах (δ креатинина) и частота развития КИН, согласно определению (увеличение концентрации сывороточного креатинина на > 25%, или > 0,5 мг/дл (44,2 мкмоль/л) в течение 3 сут). Временной интервал (первые 3-е суток) выбраны не случайно, а в связи с тем, что для йодиксанола отмечена тенденция к более раннему увеличению (в первые 72 ч) сывороточного креатинина при развитии КИН, чем для НОКВ [21, 23].
Результаты
Для оценки нефротоксичности КВ определяли среднее (от пикового значения) увеличение концентрации сывороточного креатинина (δ креатинина) в обеих группах в течение первых 3 сут после КАГ. В группе ИОКВ среднее увеличение сывороточного креатинина составило 0,17 мг/дл (15 мкмоль/л), в то время как в контрольнои группе - 0,4 мг/дл (35,5 мкмоль/л), p=0,05 (рис. 1).
)
Развитие КИН в течение первых 3 сут после КАГ достоверно реже отмечалось у пациентов группы ИОКВ - 5 (6,9%) по сравнению с 13 (20%) у пациентов группы НОКВ (p =0,04) (рис. 2).
)
Обсуждение
Среди всех процедур с использованием КВ КАГ и чрескожные коронарные вмешательства ассоциируются с повышенным риском развития КИН [1]. Так, в метаанализе, опубликованном в 2011 г. в журнале "Cardiorenal Medicine", McCullough и соавт. установили, что при внутриартериальном введении токсичность КВ увеличивается, а соответственно возрастает и риск возникновения КИН [32]. Также было продемонстрировано, что использование ИОКВ по сравнению с НОКВ существенно снижает частоту развития КИН. Авторы сделали вывод, что йодиксанол может быть препаратом выбора для кардиологических пациентов, которым необходимо хирургическое вмешательство. Данный вывод согласуется с существующими клиническими и практическими руководствами, которые рекомендуют использование ИОКВ у пациентов с ХБП (класс рекомендации I, уровень доказательности A) [6].
В проведенных исследованиях было установлено, что у пациентов с нормальной функцией почек КИН развивается редко - от 0 до 5% случаев [16]. Однако у пациентов с изначально нарушенной функцией почек частота КИН после КАГ варьирует от 9-40% при незначительных нарушениях функции почек до 50-90% - при выраженных нарушениях функции почек [10, 22, 27, 29].
Известно, что осмолярность КВ может оказывать существенную роль в развитии КИН. Так, КВ первой генерации, или ионные высокоосмоляр- ные КВ (осмоляльность около 2000 мОсмоль/кг H2O, например, диатризоат), имеют самый высокий процент различных побочных реакций (10-12% у больных с неотягощенным анамнезом и до 50% у пациентов группы риска) [20, 25]. КВ второй генерации, или НОКВ (осмоляльность 600-800 мОсмоль/кг H2O, например, йогексол, йопромид, йопамидол), обладают меньшим количеством побочных реакций, меньшей острой токсичностью и широко используются в клинической практике. Различные побочные реакции отмечены у 1-3% больных с неотягощенным анамнезом и у 16% пациентов группы риска [20].
КВ третьей генерации, или ИОКВ (осмоляльность 290 мОсмоль/кг H2O эквивалент на осмоляльности крови), являются самым современным классом КВ (йодиксанол, Визипак).
В многоцентровом исследовании NEPHRIC был установлено, что у пациентов из группы риска (с почечной недостаточностью в сочетании с сахарным диабетом и без него) при введении йодиксанола вероятность развития нефропатии была в 11 раз ниже, по сравнению с НОКВ [2]. Это исследование продемонстрировало, что йодиксанол обладает более предпочтительным профилем безопасности у пациентов из группы риска.
Механизм развития КИН при введении КВ сложный и до конца не изученный, однако, известно, что осмолярность КВ играет ключевую роль. Так, в экспериментальных исследованиях было показано, что ГОКВ вызывают изменения по- чечной гемодинамики и оказывают прямое токсическое воздействие на почечные эпителиальные клетки.
Изменения почечной гемодинамики заключаются в вазоконстрикции со снижением почечного кровотока и СКФ. Этим изменениям сопутствует ряд других неспецифических механизмов: активация механизма канальцево-клубочковой обратной связи, обусловленного осмотическим диурезом, стимуляция ренин-ангиотензиновой системы, повышение гидростатического давления в канальцах, вызывающего компрессию интраренальной микроциркуляции. Пролонгированная вазоконстрикция афферентных артериол со снижением фильтрационного давления в клубочках неизбежно сопрово- ждается последующей ишемией мозгового вещества, приводящей к повышению уровня креатинина [1, 18, 26].
Токсические эффекты КВ связаны с их способностью оказывать прямое цитотоксическое действие на уровне клеток эпителия канальцев, независимое от гипоксии [4, 24].
Механизм более низкой нефротоксичности и меньшей частоты развития КИН при использовании ИОКВ, по всей видимости, связан с тем, что ИОКВ вызывают меньший осмотический диурез и соответственно меньший уровень медуллярной гипоксии и оказывают меньшее повреждающее действие на эпителий канальцев.
Результаты проведенного исследования согласуются с результатами последних рандомизированных исследований и метаанализов [12, 14, 32]. Различие с результатами метаанализа Reedetal, не показавшего преимущества ИОКВ по сравнению с НОКВ в отношении КИН, может быть объяснено отсутствием анализа нефротоксичности КВ в зависимости от пути его введения (внутривенного или внутриартериального) [19].
Важно отметить, что в последних руководствах (Fihnetal, 2012) по лечению стабильной стенокардии специалисты рекомендуют учитывать показатель клиренса креатинина при фармакотерапии и оценивать вероятность развития КИН по шкале риска совместно с мерами по защите почек: использовать ИОКВ при ангиографических вмешательствах [6]. Следует также отметить, что использование N-ацетилцистеина для профилактики КИН не рекомендовано (класс рекомендации III, уровень доказательности A). Не доказали свою эффективность и такие препараты, как допамин, маннитол, фуросемид, блокаторы кальциевых каналов и 0,45% физиологический раствор. В большинстве исследований достоверно подтверждается, что реальными методами профилактики и борьбы с КИН являются гидратация пациента и использование ИОКВ.
Результаты проведенного исследования показывают, что йодиксанол является более безопасным (менее нефротоксичным) КВ по сравнению с НОКВ у пациентов с умеренным нарушением функции почек и может быть рекомендован в качестве препарата выбора для кардиологических пациентов.
Заключение
У пациентов с умеренным нарушением функции почек при коронарной ангиографии ИОКВ обладают меньшей нефротоксичностью, чем НОКВ, в результате чего использование ИОКВ снижает частоту развития КИН.