Гепатобластома является самой частой первичной злокачественной опухолью печени у детей 0-14 лет. Максимальные значения показателя заболеваемости отмечаются у детей раннего возраста, составляя, по данным Surveillance, Epidemiology и End Results Program в США, 1,05 на 100 тыс. детского населения у детей в возрасте младше 1 года и 0,52 в возрастной группе 1-4 лет [1]. Случаи развития гепатобластомы у детей старше 8 лет исключительно редки. В последние годы исследователями в разных странах мира активно изучаются факторы риска развития гепатобластомы. Показано, что риск развития данного вида злокачественного новообразования (ЗН) выше в группе детей, родившихся с ультранизкой массой тела (<1500 г), а также у детей с врожденными пороками развития [1, 2]. Кроме того, описаны генетические синдромы, ассоциированные с повышенным риском развития гепатобластомы. Данные синдромы включают аденоматозный полипоз толстой кишки, трисомию по 18-й хромосоме и синдром Беквита- Видемана [1, 2].
В течение последних 20 лет достигнут значительный прогресс в лечении пациентов с гепатобластомой. Данные успехи связаны с организацией мультицентровых клинических исследований, направленных на оптимизацию терапии гепатобластомы у детей. В настоящее время общепризнанным является комбинированный метод лечения, сочетающий проведение полихимиотерапии и хирургического лечения. Полное удаление опухоли является основой терапии первичных злокачественных опухолей печени у детей и единственным реальным шансом к достижению длительной безрецидивной выживаемости [3]. Внедрение кооперативными исследовательскими группами эффективных режимов химиотерапии значительно увеличило показатели выживаемости детей с гепатобластомой как путем увеличения числа пациентов, у которых может быть проведена полная резекция опухоли, так и путем снижения числа послеоперационных рецидивов заболевания. В настоящее время 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов с небольшими инициально резецированными опухолями составляет 80-90%, в случае инициально нерезектабельных опухолей данный показатель снижается до 60-70% [4].
Ведущими группами по оптимизации терапии пациентов с опухолями печени являются Детская онкологическая группа (Children’s Oncology Group - COG) в США и международная группа, организованная в рамках Международного общества детских онкологов (Childhood Liver Tumors Strategy Group - SIOPEL). Подходы к срокам выполнения радикального хирургического вмешательства различаются. Группа COG рекомендует проведение первичного удаления опухоли во всех ситуациях, когда это возможно. Неоадъювантная химиотерапия зарезервирована для пациентов с инициально не резектабельными опухолями и для пациентов с доказанными отдаленными метастазами. Напротив, подход группы SIOPEL включает проведение на первом этапе неоадъювантной химиотерапии с последующим выполнением радикальной операции. Применения неоадъювантной терапии позволяет уменьшить размеры опухоли и риск развития инраоперационного кровотечения, добиться лучшей демаркации опухоли от нормальной паренхимы печени и, следовательно, повысить шансы на безопасную полную резекцию опухоли [3].
Для определения тактики терапии при первичных опухолях печени чрезвычайно важна оценка распространенности процесса на момент постановки диагноза. Экспертами группы SIOPEL была предложена и внедрена в текущие протоколы терапии система оценки распространенности процесса, названная PRETEXT (Pretreatment Extent of Dsease) [5]. Данная система основана на знаниях топогра- фической анатомии печени. В рамках данной системы стадия заболевания зависит от количества вовлеченных секторов печени (PRETEXT I-IV). Дополнительно оцениваемые критерии: мультифокальность, распространение за пределы паренхимы печени, вовлечение региональных лимфатических узлов, степень вовлечения магистральных сосудов печени, таких как воротная вена и ее ветви, печеночные вены и нижняя полая вена. Следует отметить, что прогностическая ценность системы PRETEXT была подтверждена независимыми экспертами североамериканской группы COG [6].
Объем химиотерапевтического лечения определяется резектабельностью опухоли, стадией заболевания и наличием или отсутствием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза. Цисплатин является базисным препаратом в терапии гепатобластомы независимо от стадии заболевания [7, 8]. У пациентов с локализованными стадиями гепатобластомы исследованиями группы SIOPEL показаны эффективность монотерапии цисплатином и возможность отказа от добавления в режимы химиотерапии доксорубицина, обладающего значимой кардиотоксичностью [7]. В группе пациентов со значительным вовлечением паренхимы печени (PRETEXT IV), магистральных сосудов печени (нижняя полая вена и/или 3 печеночные вены - V3, основной ствол портальной вены - P2) используется мультикомпонентная химиотерапии с добавлением доксорубицина [9].
Цель данной публикации - описание случая развития гепатобластомы у ребенка с синдромом Беквита-Видемана, потребовавшая проведения двухэтапной расширенной правосторонней гемигепатэктомии.
Описание собственного наблюдения
Мальчик В., 13 лет, поступил в ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с направляющим диагнозом "объемное образование правой доли печени".
Из анамнеза известно, что при рождении у ребенка выявлено пропорциональное увеличение правой половины лица, туловища, верхней и нижней конечностей. Ребенок консультирован генетиком, установлен диагноз "гемигипертрофия справа, спорадический случай". Рекомендовано диспансерное наблюдение в объеме ультразвукового исследования (УЗИ) внутренних органов 1 раз в год в связи с повышенным риском развития ЗН. Данные рекомендации в полном объеме не выполнялись. При проведении УЗИ внутренних органов в возрасте 5 лет патологии не выявлено. Ребенок в связи с сочетанной патологией наблюдался у целого ряда специалистов: невролога - по поводу резидуальной церебральной недостаточности с синдромом гиперактивности и дефицита внимания, дизартрии; у окулиста - по поводу содружественного сходящегося косоглазия, смешанного астигматизма OU; у ортопеда - по поводу сколиоза грудного и поясничного отдела позвоночника влево I степени, удлинения правой нижней конечности на 3 см. В возрасте 7 лет ребенку проведено оперативное вмешательство из пахового доступа по поводу крипторхизма справа, яичко в паховом канале не выявлено, установлен диагноз "монорхизм", выполнено пупочное грыжесечение. В возрасте 12 лет проводилось обследование в связи с увеличением в размере правой половины живота, по данным УЗИ выявлен только двусторонний гидронефроз. В возрасте 13 лет при контрольном обследовании по данным УЗИ выявлено значительно увеличение размеров печени за счет объемного образования правой доли с нечеткими контурами размерами 10×6 см. С подозрением на объемное образование печени ребенок направлен в ФГБУ ФНКЦ ДГОИ.
При поступлении состояние ребенка тяжелое по основному заболеванию, самочувствие выражено не страдает. Рост 160 см (10-25 перцентиль), вес 69 кг (75-90 перцентиль). При осмотре определяются пропорциональное увеличение в размерах правой половины лица, языка, туловища, верхней и нижней конечностей, абсолютное удлинение правой верхней и нижней конечностей на 3,0 см. Сколиоз грудного и поясничного отдела позвоночника влево I степени. Увеличение правой стопы на 2 размера по сравнению с левой стопой. Обращает на себя внимание макроглоссия. Печень пальпаторно увеличена за счет правой доли, размеры по среднеключичной линии справа +4 см, по парастернальной линии справа + 4 см, по срединной линии 0. Ребенок консультирован врачом-генетиком. На основании клинических данных установлен диагноз "синдром Беквита-Видемана". Пациенту проведено комплексное обследование. По данным КТ органов грудной клетки интраторакально в правом гемитораксе выявлено объемное образование неправильной округлой формы размерами 6×5×6 мм, исходящее из внутренней кортикальной пластинки переднего отрезка правого ребра 3-й пары на расстоянии 15 мм от места соединения костной и хрящевой частей ребер. Данное образование расценено как экзостоз. По данным КТ органов брюшной полости отмечено увеличение размеров печени, в паренхиме правой и квадратной долей печени (сегменты 4, 7, 8) определяется массивное объемное образование размерами 158×118×100 мм, преимущественно гиподенсивное по плотностным характеристикам. Контуры этого образования довольно четкие, бугристые. Структура образования неоднородная за счет наличия в центральных отделах гиподенсивного участка неправильной звездчатой формы, который не накапливает контрастное вещество. Кроме того, в структуре образования визуализируются множественные мелкие кальцинаты. Образование неравномерно накапливает контраст, степень насыщения контрастом практически равнозначна степени насыщения контрастом неизмененной паренхимы печени. Отмечено, что образование оттесняет ветви воротной и печеночные вены, интимно прилежит к нижней полой вене, деформируя ее просвет, но признаков инвазии в нижнюю полую вену не выявлено. Уровень альфафетопротеина в пределах возрастной нормы. Данных за наличие отдаленных метастазов не получено. Ребенку проведена открытая биопсия образования правой доли печени. Гистологически верифицирована гепатобластома с дивергентной дифференцировкой.
Первый этап лечения (полихимиотерапия)
На основании проведенного обследования установлен диагноз "Гепатобластома правой и левой доли печени, PRETEXT III C1E0F0H0M0N0P0V2". Стадия PRETEXT III установлена в связи с вовлече- нием 3 секторов печени, при этом непораженным оставался только левый латеральный сектор. Отмечено вовлечение в процесс магистральных сосудов печени - правая и общая печеночные вены. Учитывая распространенность процесса по паренхиме печени и взаимосвязь образования с магистральными сосудами, в рамках рекомендаций группы SIOPEL ребенку начата полихимиотерапия с использование цисплатина (курсовая доза 80 мг/м2) и доксорубицина (курсовая доза 60 мг/м2) (режим PLADO). Проведено 4 курса терапии по указанной схеме. На фоне проводимой терапии значимого сокраще- ния размеров образования не достигнуто. По результатам проведенного обследования, выполненного после 4 курсов терапии, распространенность процесса оценена как POSTTEXT III C1E0F0P0V1. С учетом распространенности опухолевого процесса и плохого ответа на проводимую терапию ребенок переведен в отделение трансплантации печени ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН для проведения хирургического этапа лечения.
Второй этап лечения (хирургическая гепатология)
Современная концепция многоплановой оценки эффективности лекарственной терапии при гепатобластомах и принципы своевременного хирургического лечения позволили госпитализировать пациента в оптимальные сроки [14]. При поступлении в отделение трансплантации печени состояние пациента средней тяжести, обусловлено явлениями онко- и экзогенной интоксикации смешанной этиологии после повторных сеансов полихимиотерапии, гипопластической нормоцитарной анемией II ст. При оценке соматического статуса с помощью лабораторных, инструментальных и дополнительных методов исследования все основные показатели гомеостаза, функционального резерва сердечно-сосудистой, респираторной и пищеварительной систем в пределах критериев операбельности. В результате комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению не выявлено, т.е. пациент признан операбельным. Для определения резектабельности опухолевого поражения печени использовали стандартный диагностический протокол, включающий комплексное абдоминальное ультразвуковое исследование (КАУЗИ), многофакторную спиральную компьютерную томографию с контрастным усилением. В связи с билобарным распространением гепатобластомы с поражением 4-го, 5-го, 7-го и 8-го сегментов печени были определены показания к расширенной правосторонней гемигепатэктомии. Относительным противопоказанием к выполнению операции был малый объем левого латерального сектора печени, который по данным МСКТ-волюметрии составлял всего 216 см3 при массе тела ребенка 60 кг. Накопленный опыт предельно допустимых резекций печени и трансплантации ее фрагментов в ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, а также эффективные методы УЗ мониторинга регенерирующей паренхимы [12, 13] позволили окончательно сформулировать хирургическую тактику. В условиях дефицита донорских органов ex consilio принято решение о выполнении двухэтапного хирургического лечения: первый - разделение паренхимы печени с перевязкой левой долевой воротной вены и сохранением артериального притока, без пересечения левого желчного протока (split in situ); второй - завершение расширенной правосторонней гемигепатэктомии с разделением билиарного дерева и пересечением левой долевой артерии. При этом основной целью первого этапа хирургического лечения, помимо изоляции опухоли от относительно здоровой паренхимы, было достижение регенераторной гипертрофии левого латерального сектора печени. Его достаточный расчетный объем должен был составлять не менее 400 см3 [15].
12 декабря 2012 г. пациенту был выполнен первый этап оперативного лечения. При интраоперационном осмотре печень увеличена в размерах, деформирована, ее висцеральная поверх- ность плотно спаяна с правым куполом диафрагмы (рис. 1).
)
Проведена мобилизация правой доли печени с иссечением фрагментов диафрагмы, спаянных с печенью (последние отправлены на срочное гистологическое исследование: опухолевых элементов не выявлено). Правая доля печени грубо деформирована, с неровными контурами, практически тотально поражена опухолью (за исключением VI сегмента печени). Кроме того, подтвердились дооперационные диагностические сведения о вовлечении в патологический процесс IV сегмента печени (рис. 2).
)
При интраоперационном УЗИ
Данных за опухолевое поражение левого латерального бисегмента печени (левый латеральный сектор) и зоны кавальной розетки не выявлено. В опухолевый процесс вовлечены правая и центральная печеночные вены, левая печеночная вена свободна. Лимфатические узлы печеночно-двенадцатиперстной связки не изменены (лимфодиссекция - гистологическое исследование лимфоузлов по cito: опухолевых элементов не найдено). Других патологических изменений органов брюшной полости не обнаружено. Согласно приятной концепции, принято решение о выполнении первого этапа хирургического лечения в следующем объеме: перевязка правой долевой воротной вены при сохранении артериального притока и венозного оттока с полным разделением паренхимы печени (split in situ). После мобилизации правой доли печени перевязаны, клипированы и пересечены множественные позадипеченочные кавальные коммуникантные вены. Проведено селективное выделение и обхождение турникетом правой и срединной печеночных вен. В области ворот печени после предварительно выполненной холецистэктомии селективно выделены правая печеночная артерия и правый долевой проток (рис. 3). Выделена правая долевая воротная вена, которая перевязана двумя лигатурами. Второй конец подвесного турникета проведен над бифуркацией воротной вены (рис. 4). Артериальный приток к правой доле печени сохранен. Сохранена целостность правого долевого желчного протока. Частично выделены, клипированы и пересечены портальные ветви к IV сегменту, отходящие от умбиликальной части левой воротной вены. Плоскость резекции проходит правее серповидной связки (рис. 5). Кровообращение левого латерального сектора печени не прекращалось. Гемостаз раневой поверхности. Для морфологической оценки структуры печени проведена краевая эксцизионная биопсия правой доли печени в пределах неизмененной ткани. В правое поддиафрагмальное пространство и пострезекционную фиссуру между культями печени подведены силиконовые дренажи, после предварительного укрытия правой доли перфорированной полиэтиленовой мембраной (рис. 6). Проведено послойное ушивание операционной раны. Продолжительность первого этапа хирургического лечения - 4 ч 50 мин. Кровопотеря составила 250 мл.
)
В послеоперационном периоде проводились двухкомпонентная гастропротективная терапия (блокаторы протонной помпы + Н2-блокаторы), коррекция водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния, спазмолитическая и обезболивающая терапия, парентеральное питание (растворы аминокислот), двухкомпонентная антибактериальная (ванкомицин + сульперазон) и профилактическая противогрибковая терапия. Осуществлялись ежедневные ультразвуковые осмотры с оценкой допплеровских характеристик кровотока по сосудам печени, в динамике оценивалось изменение объема левого латерального сектора печени (диаграмма 1).
)
Максимальный прирост объема левого латерального сектора печени наблюдался ко 2-м послеоперационным суткам (490 см3). В дальнейшем этот показатель несколько уменьшился, что связывали с уменьшением отека печени после резекции, и достиг плато 400 см3 без дальнейшего прироста объема ЛЛС в течение 3 дней, после чего было принято решение о выполнении второго этапа хирургического лечения.
20 декабря 2012 г., на 8-е сутки после первого этапа оперативного лечения, был выполнен второй (окончательный) этап расширенной гемигепатэктомии справа. После снятия послеоперационных швов и удаления перфорированной полиэтиленовой мембраны проведена ревизия органов брюшной полости. Поверхность правой доли печени с IV сегментом, укрытая при предыдущем вмешательстве перфорированной полиэтиленовой мембраной, покрыта толстым слоем фибрина сероватого оттенка, без признаков инфицирования (рис. 7). Патологического выпота и нитей фибрина в других отделах брюшной полости не определялось. Левый латеральный сегмент значительно гипертрофирован с момента предыдущего вмешательства (рис. 8). Разведены края печени, проведена ревизия области резекции. Последовательно перевязаны и пересечены правый долевой проток (после его предварительного надсечения с проведением зонда для предупреждения повреждения левого долевого протока). Перевязаны и пересечены правая печеночная артерия и правая ветвь воротной вены, а также оставшиеся портальные ветви к IV сегменту от умбиликальной части левой воротной вены (рис. 9-10). Культя левой воротной вены после пересечения поперечно ушита непрерывным швом (пролен 5/0). Отдельно отжаты, пересечены и ушиты непрерывными швами (пролен 5/0) правая и срединная печеночные вены (рис. 11). В связи с контактом левого долевого протока с опухолевым узлом он резецирован в средней трети в целях абластики. Для восстановления желчеотведения от левого латерального сектора печени сформирован билиобилиарный анастомоз на каркасном дренаже, выведенном через кулью пузырного протока (единичные узловые швы, PDS 6/0). Продолжительность операции - 5 ч 15 мин, объем кровопотери - 200 мл.
)
По данным патологогистологического исследования удаленного фрагмента печени с опухолью определена гепатобластома смешанного строения: опухолевый узел с некротизированной тканью, замещенной соединительной тканью, полями фетальных клеток с округлыми ядрами, формирующими солидные структуры (эпителиальный компонент). Местами в строме определяются микрокальцинаты различной величины. В опухолевой ткани очаги гиалинового хряща, а местами клетки вытянутой формы с веретенообразным ядром, напоминающими мезенхимальный компонент (патоморфоз III клеток опухоли). Размеры опухолевого узла на срезе 13×10×6 см. Прилежащая ткань печени с нормальной структурой строения. По данным патоло-гогистологического исследования удаленных лимфатических узлов опухолевых метастазов не обнаружено. Проводившаяся в послеоперационном периоде терапия не отличалась от таковой после первого этапа хирургического лечения. Ранний послеоперационный период осложнился развитием неполного наружного желчного свища, самопроизвольно закрывшегося на 38-е сутки послеоперационного периода. Дренаж удален на 40-е сутки. Пациент выписан из стационара домой.
В настоящее время пациент находится на амбу- латорном катамнезе в ФГБУ "Федеральный научно- клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева" Минздрава России и в ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН. В регламент клинического мониторинга включены клинический осмотр, рутинная лабораторная диагностика, определение уровня альфафетопротеина, комплексное абдоминальное УЗИ и МСКТ с контрастным усилением. Периодичность режима катамнеза 1 раз в 3 мес. Сроки безрецидивного выживания на момент написания статьи составляют 10 мес.
Таким образом, данное клиническое наблюдение является примером трансляции технологии родственной трансплантации печени в детскую онкологическую практику с возможностью существенного расширения понятий резектабельности и операбельности у больных с обширными поражениями печени. Показательно, что при исходном неоперабельном поражении печени и отсутствии возможности быстрого получения донорского органа для трансплантации печени двухэтапные резекции при гепатобластоме могут быть методом выбора в хирургическом лечении.