Трансляционная медицина сегодня - это динамично развивающееся направление, нацеленное на преодоление барьеров, препятствующих широкому использованию достижений фундаментальной науки в реальной клинической практике. То, что вчера казалось далекой клинической перспективой, сегодня стремительно меняет наши представления о механизмах развития заболеваний, решительно влияет на клинические протоколы обследования и лечение многих заболеваний. В этом и есть особенность трансляционного подхода в науке, когда формирование научной гипотезы, исходя из потребностей клиники, изначально нацелено на решение важной клинической проблемы. Для кардиологии трансляционная медицина - площадка реального взаимодействия с представителями других специальностей - прежде всего со специалистами по интервенционной диагностике и лечению, кардиохирургии, когда командный подход становится необходимым условием не только эффективного лечения пациента, но и важнейшим элементом современного последипломного образования. Поэтому современная модель инновационного развития здравоохранения на основе достижений фундаментальной науки, базирующаяся на концепции трансляционной медицины, предусматривает:
- выполнение фундаментальных медико-биологических научных исследований в зависимости от потребностей здравоохранения в новых высокоэффективных лечебно-диагностических технологиях и лекарственных средствах;
- быстрое внедрение научных результатов в широкую медицинскую практику;
- целенаправленную подготовку специалистов, способных обеспечить создание новых биомедицинских технологий прорывного характера и их активное внедрение в медицинскую практику, обеспечить внедрение научных достижений.
Нужно подчеркнуть, что наиболее актуальные мировые тренды научных исследований в области биомедицины в основе своей базируются на трансляционных принципах: это прежде всего поиск новых факторов риска, биомаркеров и генетических предикторов развития сердечно-сосудистых заболеваний в рамках предиктивной стратегии и персонализированной медицины. Сегодня клеточные и генные технологии являются основой поиска молекулярных мишеней для новых классов лекарственных препаратов на основе антисенс-технологий.
Без технологий молекулярной визуализации, биоинформатики, математического моделирования патологических процессов невозможно представить современные трансляционные исследования в кардиологии. Наконец, создание и внедрение информационных технологий в области обработки и передачи биосигналов, их использование в управлении организацией медицинской помощью, системах слежения и реабилитации - это важнейшие компоненты структуры трансляционных исследований в современном исследовательском центре.
Схематично реализация научных проектов в рамках трансляционной медицины предполагает своеобразный замкнутый цикл, где идея и ее внедрение в реальной клинической практике - это движение с постоянным мониторингом текущего результата по отношению к запланированному. И в этом движении биоинформатика и математическое моделирование являются ключевыми факторами достижения успеха (рис. 1)
)
Для успешного развития трансляционной медицины, реализации ее главного постулата - от эксперимента к клинической практике в рамках единого проекта - критичным представляется реализация трансляционных исследований в научно-клинических объединениях. Подобные комплексы смогут организационно обеспечить:
- проведение исследований с позиции доказательной медицины;
- сосредоточение клинических исследований в специально оборудованных для этого подразделениях;
-интеграцию клинических подразделений с подразделениями, где проводятся фундаментальные исследования;
- создание системы биобанкирования.
Совершенно очевидно, что в дополнение к единству научного и клинического процесса необходимым условием становится подготовка кадров высшей квалификации. Таким образом, концепция трансляционной медицины наиболее успешно может реализовываться в крупнейших научно-клинических учреждениях, имеющих достаточные условия для фундаментальных исследований и образования (рис. 2).
)
Подобное интеграционное образование должно быть нацелено на инновационную деятельность, что должно быть закономерным результатом любого трансляционного исследования (рис. 3), будь то создание новых подходов в диагностике и лечении либо изменение порядков и протоколов оказания медицинской помощи.
)
Сегодня заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения во многих развитых странах, в том числе и в Российской Федерации. И в рамках концепции трансляционной медицины изменение этой ситуации предполагает переход к персонализированной медицине. Поиск новых механизмов прогрессии заболеваний, маркеров исходного риска и подбор оптимальной терапии возможен при использовании методов стационарной (определение полиморфизмов и секвенирование генов) и динамической (определение экспрессии генов, использование методов протеомики и метаболомики) геномики, что наряду с фармакогенетикой и составляет суть персонализированной медицины.
Для кардиологии концепция персонализированного подхода на основе трансляционной медицины наиболее эффективно может быть реализована при изучении таких заболеваний, как врожденные пороки сердца, кардиомиопатии, некоторые формы нарушений ритма, включая внезапную смерть, идиопатической легочной гипертензии, а также патологии аорты и выходного тракта левого желудочка. Однако сегодня еще недостаточно широко представлены технологии установления молекулярно-генетических поломок, и на этой основе не налажена система ранней диагностики. Медико- генетическое консультирование носит зачастую эмпирический характер, который не обеспечивает ни раннего выявления патологии в группах риска, например, родственников, ни надежных методов профилактики. Наряду с этим уже существуют научно-клинические центры, которые располагают определенным опытом и методическими возможно- стями для выполнения подобного рода диагности- ческих исследований, но эти центры не ориентированы в достаточной степени на профилактическую медицину и не в полной мере внедряют результаты своих разработок в практическое здравоохранение. Зачастую выполняются диагностические исследования с применением индивидуальных неавтоматизированных молекулярных технологий, тогда как для массового использования необходим совершенно иной уровень технологического подхода, а именно использование секвенирования нового поколения, а также единых баз данных и регистров.
Сегодня совершенно очевидно, что риск развития большинства полигенных заболеваний определяется не только собственно геномом, но и целым рядом эпигенетических факторов и воздействием окружающей среды. Эти факторы включают модификацию самой ДНК и хроматина, модификацию гистонов, посттранскрипционные изменения РНК, посттрансляционные изменения белков, регуляторные РНК молекулы - длинноцепочечные и микроРНК, и многое другое. В связи с этим понимание генетических рисков и механизмов реализации связи между генетическим маркером и фенотипом невозможно при создании лишь банков ДНК. Для полного типирования заболеваний необходимо создать возможность изучения не только генома, но и транскриптома, протеома и метаболома. Это предполагает, наряду с созданием банков ДНК и определением структуры генетической гетерогенности популяций, создание банков заболеваний с хранением образцов тканей и биологических жидкостей.
В рамках концепции персонализированных подходов в диагностике и лечении заболеваний особое внимание при планировании и проведении клинических исследований уделяется оценке биомаркеров. Нужно подчеркнуть, что биомаркеры должны рассматриваться не только как диагностические показатели, позволяющие с большой точностью выявлять то или иное патологическое состояние (например, оценка уровня тропонинов позволяет диагностировать инфаркт миокарда), но и, что не менее важно, обязаны использоваться как специфические биомаркеры для стратификации риска, прогнозирования исходов и оценки потенциальной эффективности проводимых лечебных мероприятий. Крайне перспективным представляется определение новых генетических маркеров и микроРНК, использование высокотехнологичных подходов, применяемых в протеомике и метаболомике. Именно на сбор большого количества данных и определение взаимосвязей между множеством показателей сегодня возлагаются большие надежды в отношении возможности прогностической оценки эффективности и безопасности проводимой терапии и развития индивидуальных подходов к оказанию медицинской помощи. А их решение предполагает осуществление сбора и хранения биообразцов в специально созданных банках, как в рамках крупных клинических исследований, так и в рутинной медицинской практике. Только применение самых последних достижений в области анализа подобного объема информации сможет приблизить нас к решению задач персонифицированной медицины.
С позиций трансляционного подхода выяснение молекулярных основ развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, в том числе при наличии сахарного диабета типа 2, является одной из актуальных проблем современного здравоохранения. В данном аспекте рассматриваются различные генетические предикторы: носительство различных генотипов гена β3-адренорецептора, S1S1, S1S2 и S2S2 генотипов гена аполипопротеина СIII, ассоциация генотипов гена аполипопротеина Е с этими нарушениями липидного обмена, носительство 19W аллеля гена аполипопротеина AV, L162V генотипа гена рецепторов активаторов пролиферации пероксисом, A603G и G603G генотипов гена тканевого фактора и др. Однако, несмотря на современный научный прорыв, диагностика доклинического атеросклероза затруднена из-за отсутствия специфических и достоверных биомаркеров заболевания. Скорость прогрессирования атеромы непредсказуема и зависит от индивидуальных генетических особенностей и разной степени воздействия факторов риска. Более того, существующие методы профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений недостаточно эффективны, и существует угроза стремительного роста заболеваемости уже в молодом возрасте. Метаанализ нескольких широкогеномных исследований выявил 40 генетических вариантов, связанных с развитием ишемической болезни сердца, что объясняет только 6% наследственной передачи заболевания. Некоторые из этих вариантов связаны с метаболизмом липидов, артериальной гипертензией, воспалительными реакциями, что подтверждает важность этих механизмов в патогенезе ишемической болезни сердца. Можно предположить, что выявление генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний позволит повысить мотивацию пациентов к модификации образа жизни и лечению, а также откроет дополнительные возможности для становления персонализированной медицины.
Решение задачи дальнейшего снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний невозможно без учета индивидуальности фармакологического ответа, биоритмов и многих других персонализированных факторов. Поэтому совершенствование персонализированного подхода в диагностике и лечении позволит не просто внедрять рекомендации с уровнями доказанности, но и создавать сложные алгоритмы оценки индивидуальных свойств пациента (индивидуума), позволяющие более надежно прогнозировать эффекты любого воздействия. Раннее выявление "ответчиков" и "неответчиков" на терапию, лиц с повышенным риском побочных эффектов, не только приводит к повышению эффективности терапии, но и к существенному снижению затрат на неоправданные обследования и вмешательства, а также на лечение их потенциальных осложнений. Именно в этой области определения индивидуального ответа на лечение и прогнозирование побочных эффектов терапии сосредоточены сегодня актуальные исследования в области фармакогенетики и фармакогеномики, которые в области сердечно- сосудистых заболеваний достигли уже определенных успехов, в первую очередь, в отношении прогнозирования эффектов антикоагулянтов и дезагрегантов, средств, влияющих на проявление сердечной недостаточности и др.
В последние годы происходит смещение интереса от изучения роли отдельных генов в метаболизме лекарств к изучению полигенных влияний на эффективность лечения. Такой подход получил название фармакогеномного. Фармакогеномика имеет важнейшее значение в процессе разработки новых лекарств, поскольку известно, что более 80% лекарств не достигают лекарственного рынка. Поэтому требуется дополнительное прогнозирование их эффективности и токсичности, уменьшение числа пациентов для проведения клинических исследований и, наконец, уменьшение затрат времени и финансовых средств.
К обязательным условиям реализации на практике основных положений трансляционной медици- ны относятся существенное изменение последипломной подготовки врачей, создание механизмов для ускорения трансляции достижений фундаментальных исследований. Первостепенным становится принцип командного подхода, как в лечении, так и в образовании, создание междисциплинарных команд, включающих исследователей (авторов разработок) и клиницистов, специалистов по биомедицинской информатике и менеджеров проектов, экономистов и представителей фармацевтической и медицинской промышленности.
Таким образом, переход к трансляционной медицине - это не только создание набора подразделений (биобанкирование, биоинформатика, центры клинических исследований и др.), без которых в принципе невозможно реализовать этот подход на практике, но и, что не менее важно, подготовка кадров, способных реализовать этот очень прогрессивный подход: соединение исследователей и врачей, объединенных одной задачей быстрого улучшения клинической ситуации за счет новых технологий. И здесь очень позитивным становится соединение трансляционного цикла с инновационным подходом, на что, собственно, и должны быть направлены все наши усилия.