Синдром Андерсена-Taвила (АТС) является мультисистемной каналопатией, которую также считают редкой разновидностью синдрома удлиненного интервала Q-T (7-й тип), предположительная встречаемость которой в популяции оценивается примерно в 1:1 000 000 населения. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлено мутациями в гене KCNJ2 (хромосома 17), кодирующем внутренний белок калиевых каналов Kir2.1 [1, 2]. Изменения белка ионного канала приводят к удлинению фазы 3-го потенциала действия, что в свою очередь может увеличивать риск развития желудочковых аритмий [3, 4].
АТС оказывает влияние как на скелетную, так и на сердечную мышечную ткань. В клинической картине могут доминировать приступы мышечной слабости (периодические параличи), которые в сочетании с характерными черепно-лицевыми аномалиями и, как правило, легким снижением когнитивных способностей позволяют поставить клинический диагноз [1, 2, 5, 6].
По сравнению с другими каналопатиями АТС считается относительно доброкачественным заболеванием, при котором желудочковые тахикардии, фибрилляция желудочков и внезапная смерть встречаются крайне редко, однако случаи их описаны в литературе [2, 7].
Целью нашей работы являлось описание особенностей клинических проявлений этого заболевания в семье с АТС, поводом к началу каскадного генетического скрининга в которой послужила успешная реанимация пациентки после остановки сердца вследствие фибрилляции желудочков.
Материал и методы
Пробанд (первый обратившийся)
Пробандом (IV:7, рис. 2) в данной семье является женщина, которая в возрасте 16 лет перенесла обморок во время физических упражнений на занятиях физкультурой в школе. Пациентка пришла в сознание после короткого закрытого массажа сердца, после чего ее перевели в больницу, где были зарегистрированы сложные желудочковые нарушения ритма, включающие желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) с альтернирующей электрической осью, полиморфные ЖЭС и пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ). Несмотря на нормальный интервал QTc при поступлении, у пациентки был заподозрен синдром удлиненного интервала Q-T и была начата терапия β-блокаторами.
)
Рис. 1. Двунаправленная желудочковая тахикардия с альтернацией электрической оси комплексов QRS
)
Рис. 2. Особенности электрокардиограммы в покое у пациентов с синдромом Андерсена- Тавила: желудочковая бигеминия, полиморфные желудочковые экстрасистолы, пробежки неустойчивой полиморфной желудочковой тахикардии
Генетический скрининг в отношении наиболее распространенных вариантов синдрома удлинен- ного интервала Q-T был проведен, однако по его результатам патогенных мутаций в генахKCNQ1,KCNH2 или SCN5A не выявлено. Лечение β-блокаторами не привело к значимому снижению частоты и выраженности желудочковых нарушений ритма. Пациентке была проведена левосторонняя стеллэктомия, однако и она не оказала влияния на желудочковые аритмии. Несмотря на добавление мексилетина к β-блокаторам, у пациентки продолжали наблюдаться частые бессимптомные пробежки полиморфных и двунаправленных желудочковых тахикардий (ДЖТ, рис. 1), длительностью до 30 с. Больной была предложена имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), от которой она на первом этапе отказалась.
В дальнейшем пациентка перенесла 3 беременности без каких-либо осложнений со стороны сердца. Однако после третьих родов в возрасте 22 лет она вновь перенесла потерю сознания (во время синкопального состояния регистрации сердечного ритма по понятным причинам не велось), после которой в течение 24 ч у нее сохранялись остаточные неврологические симптомы. Пациентка была немедленно госпитализирована, в клинике зарегистрированы повторные пробежки неустойчивой ЖТ, включая ДЖТ. Пациентке была повторно предложена имплантация ИКД, на которую она согласилась.
На данном этапе диагностического поиска были приняты во внимание сочетание негрубо выраженной асимметрии черт лица, низкого роста и злокачественных желудочковых аритмий, что и позволило заподозрить АТС (см. таблицу). Прицельный расспрос выявил наличие незначительных, но отчетливых проявлений мышечной слабости, которые могли быть проявлениями АТС, однако каких-либо признаков периодического паралича или гипокалиемии, типичных для АТС, не выявлено.
)
Секвенирование KCNJ2
Секвенирование последовательности гена KCNJ2, расположенного на хромосоме 17q24.3, вы- явило новую мутацию, делецию 12 пар оснований c.271_282del12, приводящую к потере 4 аминокис- лот в первом трансмембранном домене белка KCNJ2(p.Ala91_Leu94del). С учетом размеров изменений, которые данная мутация вносит в функциониро- вание белка, она была расценена как патогенная, приводящая к развитию фенотипа АТС у пациентки.
Каскадный скрининг членов семьи
После выявления мутации, которая с высокой вероятностью является причиной развития АТС, членам семьи были предложены пресимптоматическое генотипирование и каскадный скрининг для выявления носителей мутации, нуждающихся в клиническом наблюдении. Обследование включало ЭКГ в покое, эхокардиографию, холтеровское мониторирование, стандартное биохимическое исследование крови, включая концентрацию калия в сыворотке. Рост оценивали с помощью расчета стандартного отклонения (SD) от популяционной нормы [8]. Пресимптоматическое генотипирование включало тестирование выявленной у пробанда мутации без секвенирования всего генаKCNJ2.
После завершения молекулярного исследования члены семьи, у которых патогенная мутация была выявлена, оставались под наблюдением, длительность которого на момент проведения данного анализа в среднем составила 36 мес (от 26 до 48 мес).
Результаты
Была собрана родословная, включающая 21 члена семьи из 5 поколений (рис. 3). Все пациенты прошли клиническое и генетическое обследование. Генотипирование не проведено у прабабушки пробанда (II:2), которая умерла от рака в возрасте 72 лет, но имела характерные для АТС черты и которой был ретроспективно поставлен клинический диагноз АТС.
)
Рис. 3. Родословная семьи с синдромом Андерсена-Тавила Стрелкой обозначен пробанд, с которой начался каскадный скрининг. Перечеркнутые символы обозначают пациентов, умерших на момент проведения анализа.
9 из 21 обследованных членов семьи оказались носителями патогенной мутации (см. таблицу). В общей сложности 10 членов семьи (47,6%) были либо носителями мутации, либо имели только клинический диагноз АТС. Клинические характеристики носителей мутации KCNJ2представлены в таблице.
Кардиологические проявления
3 из обследованных членов семьи перенесли клиническую смерть и были успешно реанимированы после фибрилляции желудочков, у 4 отмечались синкопальные состояния, в то время как у большинства (n=7) симптоматика ограничивалась эпизодическими приступами сердцебиений. Обращает на себя внимание тот факт, что жизнеугрожающие нарушения в основном наблюдались у потомка II:2, в то время как у потомка II:3 наблюдалась классическая форма АТС с частыми ЖЭС, выявляемыми при холтеровском мониторировании без дополнительных симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Среди обследованных членов семьи, которым был поставлен диагноз АТС, у всех 4 женщин были отмечены синкопальные состояния или успешная реанимация после фибрилляции желудочков, в то время как у 5 из 6 мужчин не отмечались сердечные проявления заболевания (р=0,047).
В общей сложности женщины с клиническим диагнозом АТС или носительницы патогенной мутации перенесли 13 неосложненных беременностей. У одной из них (III:8) во время беременности был отмечен разовый обморок, а у другой (IV:7) потеря сознания (предположительно аритмического генеза) произошла в послеродовом периоде.
Только у 2 пациентов (III:8 и IV:7) было отмечено преходящее удлинение QTc интервала, которое, однако, не превышало 470 мс в отсутствие терапии β-блокаторами. У 7 пациентов отмечалась волна U (рис. 4), ранее описанная у пациентов с ATС [5].
)
Рис. 4. Волны U на электрокардиограмме, часто встречающиеся в покое у пациентов с синдромом Андерсена-Тавила
Нарушения сердечного ритма, наблюдавшиеся среди пациентов с АТС в этой семье, представлены в таблице и на рис. 4. ДЖТ была зафиксирована у 6 пациентов, в то время как у 5 отмечались частые ЖЭС, превышающие 10% от общего ко- личества зарегистрированных комплексов при холтеровском мониторировании. Частые ЖЭС и ДЖТ провоцировались во время велоэргометрии у 7 пациентов.
У 3 женщин (II:2, II:3 и III:8) отмечались жа- лобы на неритмичные сердцебиения и частые ЖЭС, задокументированные еще в детстве, в то время как у мужчин, как правило, первые указания на нарушения ритма отмечались в более старшем возрасте (см. таблицу).
Экстракардиальные проявления
У всех носителей мутации в KCNJ2 отмечались дизморфические черты, характерные для АТС. Все пациенты были небольшого роста: 149-161 см у женщин (от -2,5 до -1 SD от популяционной нормы) и 121-171 см у мужчин (от -2,5 до -1 SD от популяционной нормы). У носителей мутаций отмечались относительно небольшой размер нижней челюсти и зубные проявления в виде гипоплазии эмали и повышенной предрасположенности к кариесу. Недостающие или эктопично расположенные зубы отмечались у 7 из 10 пациентов. Расщепление нёба отмечалось у 3 из 10. Синдактилия пальцев стоп наблюдалась у 3, а синдактилия кистей рук была отмечена у всех носителей мутации. Мышечная слабость отмечена только у 2 членов семьи (III:1, IV:7), причем только у одного из них (III:1) отмечались симптомы периодического паралича, которые провоцировались употреблением высокоуглеводной пищи, воздействием холода или стресса.
У 1 пациента мужского пола была выявлена односторонняя почечная гипоплазия (III:1). У 4 членов семьи отмечалась задержка развития речи, а 3 потребовалось обучение по специальной программе.
Лечение
2 пациенткам, пережившим фибрилляцию желудочков, была предложена имплантация ИКД для вторичной профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС). ИКД в целях первичной профилак- тики ВСС были также предложены 3 членам семьи, у которых отмечалось более 10% ЖЭС на холтеровском мониторировании (2 из 3, за исключением женщины пожилого возраста - II:3 - согласились на операцию). У 3 из 4 пациентов, получивших ИКД, в течение периода наблюдения были зарегистрированы срабатывания дефибриллятора по поводу повторных эпизодов фибрилляции желудочков или ЖТ с высокой частотой сердечных сокращений.
Лекарственные препараты, применявшиеся для профилактики желудочковых нарушений ритма, включали β-блокаторы (преимущественно метопролол), мексилетин, верапамил, фенитоин и соталол. Ни один из этих препаратов, однако, не показал себя достаточно эффективным в отноше- нии профилактики нарушений ритма. Интересной особенностью желудочковых аритмий у обследованных пациентов в АТС было то, что большая часть желудочковых нарушений ритма сердца (НРС), включая частые полиморфные ЖЭС и пробежки ЖТ длительностью до 30 с, практически никогда не сопровождались субъективными ощущениями со стороны пациентов. β-Блокаторы хорошо переносились всеми пациентами. Несмотря на недостаточный профилактический эффект, большая часть пациентов продолжала принимать эти препараты на постоянной основе. Амиодарон не был назначен ни одному пациенту.
Рекомендации в отношении модификации факторов риска ВСС в этой семье в первую очередь касались уменьшения риска возникновения стрессовых ситуаций, включая чрезмерные физические нагрузки и участие в спортивных соревнованиях. Учитывая чувствительность пациентов с АТС к нарушениям электролитного баланса, особый упор делался на профилактику гипокалемии, связанную с диареей, рвотой или попытками чрезмерного и быстрого снижения веса. Ни у одного пациента в течение периода наблюдения не отмечалось снижения уровня калия в сыворотке крови. Всем пациентам было рекомендовано избегать препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала Q-T в соответствии со списком, поддерживающимся сайтомwww.qtdrugs.org, и препаратов, способных вызывать гипокалемию.
Информация об АТС была сообщена персоналу детских дошкольных учреждений и школ, которые посещали дети с АТС из этой семьи, для того чтобы при необходимости адаптировать учебный процесс, приспособив его к индивидуальному уровню когнитивного развития детей. Детские стоматологи также были информированы о необходимости принятия дополнительных мер по профилактике кариеса, к которому предрасположены пациенты с АТС. Как и всем пациентам с синдромом удлиненного интервала Q-T, пациентам с АТС не рекомендовалось плавать без присмотра, о чем и были проинформированы пациенты или, если речь шла о детях, их родители.
Клиническое наблюдение
Пробанд (III:8), страдавшая наиболее тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма, наблюдалась в нашем учреждении в течение 17 лет после постановки диагноза АТС. За период наблюдения после имплантации ИКД пациентка перенесла шоковую терапию дважды - спустя 1,5 и 5 лет после имплантации ИКД. В обоих случаях аритмия провоцировалась физической нагрузкой и распознавалась ИКД как желудочковая тахикар- дия с длительностью сердечного цикла <200 мс, соответствующего частоте сердечных сокращений >300 ударов в минуту. В обоих случаях пациентка теряла сознание до получения шока. Пациентка ни разу не получила неадекватной ИКД-терапии.
В течение периода наблюдения 1 пациент умер от не связанных с сердечно-сосудистыми заболе- ваниями причин (II:2). Из оставшихся 8 больных 2 (III:1, IV:7) переносили адекватные разряды ИКД по факту быстрой желудочковой тахикардии c частотой сердечных сокращений >200 ударов в минуту.
Обсуждение
В настоящей работе приведены особенности фенотипических проявлений АТС, вызванного ранее не описанной мутацией гена KCNJ2 и сопровождающегося относительно злокачественными нарушениями сердечного ритма: фибрилляции желудочков, повторные синкопальные эпизоды и ДЖТ.
Из доступных нам публикаций, касающихся ведения пациентов с АТС, следует, что, несмотря на то что желудочковые нарушения ритма у этих пациентов наблюдаются довольно часто, они редко приводят к фибрилляции желудочков и внезапной смерти [1, 7, 9, 10]. Только в одном исследовании Sansone и соавт. приводят цифры частоты возникновения фибрилляции желудочков на уровне 10% [2]. Имеются данные, что женщины с АТС могут иметь более тяжелые проявления заболевания по сравнению с мужчинами как в отношении желудочковых НРС, так и в отношении периодического паралича [6]. Эти данные полностью соответствуют наблюдавшейся нами картине в обследованной семье, где нарушения сердечного ритма у мужчин, если и встречались, были в значительно более старшем возрасте, чем у женщин.
В соответствии с классическим описанием фенотипов АТС среди обследованных нами членов семьи скелетные дизморфии наблюдались уже в раннем детском возрасте, однако нарушения ритма сердца не выявлялись до 7 лет. Интересно, что характер желудочковых НРС был практически идентичен у всех членов семьи, и включал частые ЖЭС и пробежки ДЖТ, которая, помимо АТС [1, 2, 5, 11], встречается только при интоксикации сердечными гликозидами [5, 11] или у пациентов с катехоламин-зависимой полиморфной желудочковой тахикардиеи [5, 12]. Обнаружение ДЖТ, таким образом, может стать важным диагностическим признаком, позволяющим заподозрить АТС. По мере постановки диагноза у новых членов семьи анализ ЭКГ из электронного архива позволил ретроспективно выявить пробежки этой патогномоничной тахикардии у многих из них задолго до постановки правильного диагноза.
Интересно, что наиболее злокачественные проявления в виде повторных синкопальных состояний и шоковой терапии ИКД отмечались только среди представителей одной ветви семьи, в то время как у остальных наблюдался более традиционный и доброкачественный фенотип АТС. Вполне возможно, что формирование фенотипа АТС, помимо выявленной мутации KCNJ2, зависит от дополнительных генетических факторов, что и объясняет наблюдавшийся феномен.
Желудочковые аритмии при АТС трудно под- даются лечению, и электрическая нестабильность миокарда отличается от других форм LQTS [3, 5]. Одним из самых труднообъяснимых наблюдений характера желудочковых НРС в данной семье было то, что пробежки ЖТ в покое и при физической нагрузке были совершенно бессимптомными, их появление не зависело от назначения антиаритмических препаратов, которые практически не оказывали профилактического эффекта.
Вывод
Ранее не описанная мутация в гене KCNJ2, не- смотря на отсутствие видимого эффекта на продолжительность интервала Q-T, приводит к развитию высокоаритмогенного фенотипа АТС, проявляющегося высокой частотой возникновения двунаправленной ЖТ, повторных синкопальных состояний и фибрилляций желудочков. Каскадный скрининг членов семьи с использованием пресимптоматического генотипирования позволяет выявить бессимптомных носителей мутации, у которых есть повышенный риск жизнеугрожающих НРС и которым может быть показана профилактическая имплантация ИКД.