Некомпактная кардиомиопатия (НКМ) впервые
была описана в 1990 г., в последние два десятилетия ей уделяется все больше
внимания [1]. И хотя в 2006 г. Американской ассоциацией сердца [2]
НКМ была классифицирована как первичная кардиомиопатия генетического
происхождения, ее определение, диагностические критерии и клиническое
значение все еще обсуждаются. Европейское общество кардиологов и ряд
исследователей высказывают точку зрения о том, что пока не ясно, чем
является НКМ - самостоятельной кардиомиопатией, независимым
морфологическим признаком или фенотипом, присущим и другим
кардиомиопатиям. НКМ характеризуется выраженной гипертрабекулярностью
желудочков в сочетании с глубокими выстланными эндокардом
межтрабекулярными лакунами, не связанными с коронарным кровотоком и
предрасполагающими к образованию тромбов. Результаты популяционных исследований, проведенных в различных странах, свидетельствуют о том,
что распространенность НКМ в общей популяции составляет 1:5000 человек; от 3 до
4% взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (СН) [3]. Клинические
проявления заболевания разнообразны и варьируют от бессимптомного течения
до развития прогрессирующей СН, злокачественных аритмий, системных
тромбоэболических осложнений и внезапной сердечной смерти (ВСС). Для более
полного понимания гетерогенности фенотипа НКМ J. Towbin и соавт. (2015)
предложили выделять его различные формы: изолированную (бессимптомный
вариант с нормальной функцией левого желудочка, ЛЖ); изолированную НКМ с
аритмиями; дилатационную, гипертрофическую, смешанную, рестриктивную формы; НКМ в сочетании с врожденными пороками
сердца, правожелудочковую и бивентрикулярную [4].
Высокая частота желудочковых тахиаритмий при НКМ отмечалась во многих
исследованиях. В метаанализе, проведенном E. Kayvanpour и соавт. [5] по
данным 35 исследований, включивших 7598 пациентов с НКМ, было показано,
что примерно у 1/5 пациентов с НКМ выявлены жизнеугрожающие аритмические
события. На сегодняшний день в Европейском обществе кардиологов по
НКМ никаких определенных рекомендаций нет, и показания для имплантации
кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) следуют общему руководству стратегии для
первичной и вторичной профилактики ВСС c использованием критериев для
дилатационной кардиомиопатии [6]. В 2019 г. американскими экспертами разработаны
специальные рекомендации в отношении НКМ, в которых освещается
подход к имплантации ИКД у этой категории пациентов [7]. Указано, что
пациентам с НКМ и желудочковыми тахиаритмиями, ассоциированными с
синкопальными состояниями, или ВСС с успешными реанимационными
мероприятиями при ожидаемой выживаемости более 1 года, рекомендована терапия
ИКД для вторичной профилактики ВСС. Установка ИКД также целесообразна
у пациентов с НКМ и доказанной неустойчивой желудочковой тахикардией
при снижении систолической функции миокарда для первичной
профилактики ВСС.
Критерии стратификации риска пациентов с НКМ, разработанные к настоящему
времени, в основном были сосредоточены на клинико-инструментальных
характеристиках, включая семейный анамнез, ЭКГ-характеристики и параметры ЭхоКГ-исследования.
В настоящее время проведено немного исследований о
прогностической ценности объема фиброза миокарда по
данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с отсроченным
контрастированием у пациентов с НКМ, при этом анализировали небольшие
выборки пациентов и не обсуждали различные пороговые значения этого
показателя [8].
Цель - выявить предикторы жизнеугрожающих событий для идентификации пациентов
высокого риска, нуждающихся в имплантации ИКД/CRT-D.
Материал и методы
В исследование включены 155 пациентов с НКМ, проспективно наблюдаемых в
РНПЦ "Кардиология", не менее 6 мес от начала вступления в исследование.
Пациентов не включали в исследование, если они: были младше 17 лет на
момент включения в исследование; им были имплантированы ИКД/CRT-D до
включения в исследование. Все участники дали добровольное письменное
информированное согласие на участие в
исследование. Клинико-инструментальное обследование:
помимо стандартных методов обследования (осмотр, сбор индивидуального
и семейного анамнеза, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ,
выполняли МРТ с отсроченным контрастированием на томографе Magnetom Aera
1,5 Т (Siemens, Германия) с использованием катушек Body 18 и
электрокардиографической синхронизацией. Протокол МР-сканирования включал
градиент-эхо последовательности с яркой кровью в кино-режиме (True
Fast Imaging with Steady-state Precession) для морфологической и
функциональной оценки, градиент-эхо последовательности
инверсия-восстановление (Phase-Sensitive Inversion Recovery) с
отсроченным контрастированием через 10 мин после
введения контрастного средства для тканевой характеристики. При
контрастировании внутривенно вводили парамагнитное контрастное средство на
основе гадолиния Gd DTPA-BMA (омнискан, GE Healthcare Nycomed) в расчете
0,1 ммоль/кг. Изображения анализировали на удаленной рабочей
станции с использованием оригинального программного обеспечения для
МРТ-исследования сердца (Syngo. via - Siemens, Германия). Диагноз НКМ
устанавливали на основании следующих критериев: ЭхоКГ-критериев Jenni и соавт.
[9], включающих соотношение некомпактного (NC) и компактного (C)
слоев NC/C >2,0 в конце систолы; многочисленных чрезмерно выдающихся
трабекул и глубоких межтрабекулярных углублений; наличия >2
трабекулярных углублений, снабжаемых внутрижелудочковой кровью по данным
цветного допплеровского анализа; МРТ-критериев (Petersen) при конечно-диастолическом
соотношении NC/C ≥2,3 в одном из сегментов ЛЖ по длинным осям МРТ-изображения
[10] и доли некомпактного миокарда >20%, согласно критериям А.
Jaquier [11].
Конечные точки исследования включали неблагоприятные аритмические события
(устойчивая ЖТ/ФЖ), требующие имплантации устройств (ИКД/CRT-D).
Статистический анализ
Количественные показатели исследования представлены медианой и квартилями в
виде Me (LQ; UQ); качественные - частотами и процентами в
группе в виде n (%).
Анализ выживаемости осуществлялся с помощью кривых Каплана-Майера,
определялась кумулятивная 3-летняя вероятность дожития и стандартная ошибка
оценки M±SD. Отношение рисков в однофакторном анализе
определялось на основе оценки параметров регрессии Кокса с
экспоненциальным преобразованием коэффициентов регрессии и соответствующих 95%
доверительных интервалов (ДИ). При оценке неблагоприятного уровня процента объема фиброза
миокарда использовали алгоритм оценки оптимально выбранных прогностических
факторов [12].
Показатели, проявившие статистическую значимость в однофакторном анализе,
включали в предварительную модель многофакторного анализа. Далее модель
редуцировали, а также рассчитывали отношение рисков и 95% ДИ.
Все расчеты проводились в статистическом пакете R, версия 3.6 с использованием пакетов Survival.
При проверке статистических гипотез вероятность ошибки первого рода а была
принята равной 0,05. Результаты анализа считались статистически значимыми
при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Исходная клиническая характеристика пациентов с НКМ, включенных в
исследование, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая и инструментальная
характеристика пациентов с некомпактной кардиомиопатией
Примечание. * - для 72 пациентов с фиброзом. Здесь и в
табл. 2, 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Медиана возраста пациентов, вступивших в исследование, составляла 39 (28;
51) лет, преобладали мужчины (61,9%). Наиболее частым видом аритмии была
желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) >500 в сутки - у 64 (41,3%),
неустойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ) отмечена у 54 (34,8%),
устойчивая ЖТ - у 22 (14,2%) и хроническая форма фибрилляции предсердий
(ФП) с эпизодами неустойчивой ЖТ - у 34 (21,9%) пациентов. Симптомы ХСН
III ФК NYHA обнаружены у 28 (18,1%) пациентов. По данным ЭхоКГ
медиана фракции выброса (ФВ) ЛЖ составила 44% (34; 54);
регистрировали дилатацию ЛЖ: медиана конечно-диастолического объема - 164 [126;
220] мл, медиана конечно-систолического объема - 88 [54; 143] мл. По
данным МРТ с отсроченным контрастированием у 72 (46,8%) пациентов обнаружены
зоны фиброза миокарда, медиана объема миокарда составила 13,2% (0,6; 58,5).
Паттерны LGE распределялись следующим образом: линейный
(субэндокардиальный) тип у 28 (38,9%) пациентов, очаговый тип у 40 (55,6%)
пациентов и диффузный (трансмуральный) у 4 (5,5%) пациентов (рис. 1).
Рис. 1. Магнитно-резонансная
томография cердца в проекции короткой оси левого желудочка на
уровне средних сегментов. Трансмуральный тип LGE. NC/C>2,3
Fig. 1. CMR, short-axis view of the
left ventricle at the level of the middle segments. Transmural extent of LGE.
NC/C>2,3
За период наблюдения (медиана наблюдения -36 мес) из 155 пациентов у 15
развились жизнеугрожающие события (устойчивая ЖТ/ФЖ), из них имплантировано 8
ИКД, 7 CRT-D в рамках вторичной профилактики ВСС.
3-летняя бессобытийная выживаемость составила 88±14%.
С целью определения предикторов жизнеугрожающих событий с необходимостью
имплантации ИКД/CRT-D (табл. 2) был проведен однофакторный регрессионный
анализ. В качестве нового предиктора, направленного на выявление
пациентов с риском развития неблагоприятных событий, проанализирован
показатель объема фиброза миокарда по данным МРТ с отсроченным контрастированием.
Таблица 2. Однофакторный анализ риска развития
жизнеугрожающих аритмических событий
Все показатели, статистически значимые в однофакторном регрессионном
анализе, были включены в многофакторный анализ и определены их
пороговые значения (табл. 3). Уровень объема фиброза, ассоциированного с
жизнеугрожающими событиями, составил 30%. После
редуцирования факторов окончательно выявлено 3 фактора, ассоциированных с
высоким риском развития жизнеугрожающих событий, потребовавших имплантации
ИКД/CRT-D (табл. 3).
Таблица 3. Многофакторный анализ риска развития
жизнеугрожающих событий, потребовавших имплантации ИКД/CRT-D
На основе многофакторного анализа мы стратифицировали группы риска жизнеугрожающих
событий. Установлено, что группа высокого риска определятся наличием хотя
бы одного неблагоприятного фактора. 3-летняя бессобытийная выживаемость группы
высокого риска составила 77,8±5,8%. Группа низкого риска не имела
неблагоприятных событий на протяжении всего периода наблюдения, и 3-летняя
бессобытийная выживаемость составила 100% (рис. 2).
Рис. 2. Кумулятивная вероятность
развития жизнеугрожающего события с необходимостью
имплантации кардиовертера-дефибриллятора в группе пациентов
высокого и низкого риска
Fig. 2. Cumulative probability of a life-threatening event requiring implantation of a cardioverter-defibrillator in a group of high-and low-risk patients
Результаты данного исследования согласуются с предыдущими исследованиями
[8], в которых исследовали прогностическую значимость традиционных предикторов
жизнеугрожающих событий - различных видов желудочковых тахиаритмий
(неустойчивой ЖТ, ЖЭ >500 в сутки), параметров ЭхоКГ при идентификации
пациентов с риском жизнеугрожающих событий в когортах пациентов с НКМ. К
настоящему времени в литературе описано только 2 исследования, в которых изучали
прогностическую значимость результатов МРТ в небольших когортах пациентов с НКМ
и продемонстрировали ее ценность в идентификации пациентов, у
которых наблюдалось 4-кратное увеличение неблагоприятных событий за 4 года
наблюдения [13, 14].
В данном исследовании в когорте из 155 пациентов с НКМ наряду с
традиционными предикторами риска развития жизнеугрожающих событий (наличие
неустойчивой ЖТ, синкопальных состояний) показатель объема фиброза
миокарда ≥30% является дополнительным независимым предиктором развития
жизнеугрожающих событий, требующих имплантации ИКД/CRT-D. Выявленные в
ходе настоящего исследования предикторы жизнеугрожающих событий могут быть
применены для идентификации пациентов высокого риска при
индивидуализированном отборе пациентов с НКМ на имплантацию ИКД/CRT-D.
Заключение
Анализ данной когорты пациентов с НКМ показал, что показатель объема
фиброза миокарда, определяемый с помощью МРТ с отсроченным контрастированием, стал
дополнительным инструментом, который позволяет улучшить стратификацию риска
неблагоприятных событий, требующих имплантации ИКД/CRT-D пациентам с НКМ. Разработанная модель стратификации
риска жизнеугрожающих событий позволяет идентифицировать пациентов
высокого риска для своевременного проведения профилактических мероприятий.
Литература/References
1. Arbustini E., Weidemann F., Hall
J. Left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy or a
trait shared by different cardiac diseases? J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 1840-50.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.08.030
2. Oechslin E., Attenhofer Jost C.,
Rojas J., et al. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left
ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol. 2000;
36 (2): 493-500. DOI: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(00)00755-5
3. Finsterer J. Cardiogenetics,
neurogenetics, and pathogenetics of left ventricular
hypertrabeculation/ noncompaction. Pediatr Cardiol 2009; 30: 659-81. DOI: https://doi.org/10.1007/s00246-008-9359-0
4. Towbin J., Lorts A., Jefferies J.
Left ventricular noncompaction cardiomyopathy. Lancet, 2015; 386: 813-25. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61282-4
5. Kayvanpour E., Sedaghat-Hamedani
F., Gi W., et al. Clinical and genetic insights into
non-compaction: a meta-analysis and systematic review on 7598 individuals.
Clin Res Cardiol. 2019; 108 (11): 1297-308. DOI: https://doi.org/10.1007/s00392-019-01465-3
6. Haugaa K., Dan G., Iliodromitis
K. Management of patients with ventricular arrhythmias and
prevention of sudden cardiac death-translating guidelines into practice:
results of the European Heart Rhythm Association survey. Europace. 2018; 20:
f249-53. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euy112
7. Towbin J., McKenna W., Abrams D. 2019
HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and
management of arrhythmogenic cardiomyopathy. HeartRhythm. 2019; 16(11):
e301-72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2019.05.007
8. Andreini D., Pontone G., Bogaert
J., et al. Longterm prognostic value of cardiac magnetic resonance in left ventricle noncompaction. J Am Coll Cardiol.
2016; 68 (20): 2166-81.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.08.053
9. Jenni R., Oechslin E., Schneider
J., et al. Echocar-diographic and pathoanatomical characteristics of isolated
left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct
cardiomyopathy. Heart. 2001; 86 (6): 666-71. DOI: https://doi.org/10.1136/heart.86.6.666
10. Petersen S., Selvanayagam J.,
Wiesmann F., et al. Left ventricular non-compaction: in-sights from
cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005; 46 (1):
101-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.03.045
11. Jacquier A., Thuny F., Jop B.,
et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using
cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of
left ventricular non-compaction. Eur Heart J. 2010; 31 (9): 1098-104.
DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp595
12. Lausen B., Hothorn T., Bretz F.,
et al. Assessment of optimal selected prognostic factors. Biometrical J.
2004; 46 (3): 364 - 74.
13. Mavrogeni S., Sfendouraki E.,
Theodorakis G., et al. Diagnosis, severity grading and prognosis of
left ventricular non-compaction using cardiovascular magnetic resonance.
Int J Cardiol. 2012; 167: 598-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.09.234
14. Ashrith G., Gupta D., Hanmer J.,
et al. Cardiovascular magnetic resonance characterization of
left ventricular non-compaction provides independent prognostic
information in patients with incident heart failure or suspected
cardiomyopathy. J Cardiovasc Magn Reson. 2014; 16: 64. DOI: https://doi.org/10.1186/s12968-014-0064-2