Сравнительная эффективность наружных препаратов с антибактериальным действием для лечения ран

Резюме

Цель исследования - определить скорость заживления ран и сравнить эффективность зарегистрированных наружных антибактериальных ранозаживляющих средств.

Материал и методы. Исследование выполнено на крысах линии Wistar зрелого возраста (масса тела Ме=425 г), которым в нестерильных условиях наносили раны заданных размеров (121,9±2,1 мм2). Изучали 4 группы ран: 2 группы без лечения (К0 - интактные; Кфр - в день моделирования вводили инъекционно физиологический раствор 0,9% NaCl) и 2 группы с применением наружных антибактериальных препаратов [сульфатиазол серебра (СС); хлорамфеникол с диок-сометилтетрагидропиримидином (ХД)]. На 0, 1, 3, 5, 7, 14-е сутки оценивали динамику площади ран, их долевое изменение относительно исходных размеров, динамику термометрии ран. Гистологическое исследования ран выполняли на 3, 7, 14-е сутки.

Результаты. В интактных ранах за 2 нед площадь ран сокращалась в 6 раз, воспалительный период длился до 3-х суток, позитивные изменения определены с 5-х суток. В группе Кфр расширение ран продолжалось до 7-х суток, значимое заживление было на 14-е сутки, когда площадь ран регрессировала в 4,5 раза относительно исходных значений. В группах СС и ХД установлено значимое увеличение ран на 1-е и 3-и сутки с возвращением к исходному уровню на 5-е сутки, сокращение ран зарегистрировано с 7-х суток в группе СС, ХД - на 14-е сутки. К 14-м суткам площадь ран группы СС сократилась в среднем на 88%, ХД - на 85%, что сопоставимо с группой К0 (83%). Морфологический анализ показал тенденцию к нарушению заживления ран вплоть до 7-х суток при применении ХД и СС.

Заключение. Целесообразность раннего широкого применения изученных противомикробных мазей для лечения ран, не имеющих в 1-е сутки признаков воспаления и бактериальной обсемененности, сомнительна.

Ключевые слова:кожные раны, заживление ран, площадь ран, скорость регенерации, сульфатиазол серебра, хлорамфеникол с диоксометилтетрагидро-пиримидином

Финансирование. Исследование является частью работы, выполненной при поддержке ФГБУ "Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере" (Фонд содействия инновациям, договор № 232GRN-TIS5/35963 от 08.08.2017).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концептуализация, подготовка текста статьи, проверка - Ступин В.А.; визуализация, статистическая обработка - Васин В.И.; рецензирование и редактирование статьи - Мантурова Н.Е.; формальный анализ - Артюшкова Е.Б.; курирование данных - Гладченко М.П.; методология - Иванов А.В.; редактирование - Салтыков А.Б.; концептуализация, статистическая обработка, подготовка текста статьи - Силина Е.В.
Для цитирования: Ступин В.А., Васин В.И., Мантурова Н.Е., Артюшкова Е.Б., Гладченко М.П., Иванов А.В., Салтыков А.Б., Силина Е.В. Сравнительная эффективность наружных препаратов с антибактериальным действием для лечения РАН // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2020. Т. 8, № 4. С. 135-142. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2020-8-4-135-142

Вопросы заживления ран различной этиологии и эффективное медицинское сопровождение этого процесса, несмотря на постоянно появляющиеся новые фармакологические средства, продолжают оставаться в числе высокоактуальных [1-5]. Объясняется это, с одной стороны, увеличивающимся количеством бытовых и военных ранений по всему миру, когда травма или глубокий ожог происходит у соматически здорового человека, с другой стороны - увеличением продолжительности жизни, а значит, и коморбидности, при которой хронические трофические язвы различной этиологии становятся острой клинической проблемой [6-13]. По данным ГБУ НИИОЗММ, количество операций в Москве увеличилось с 611 940 в 2010 г. до 837 114 в 2018-м, причем операции на коже и мягких тканях возросли с 64 481 до 119 380. Учитывая ограниченные бюджеты здравоохранения, даже в таком богатом городе, нам показалось интересным сравнить практическую эффективность часто использующихся в клинической практике наружных ранозаживляющих средств с антибактериальным действием. Провести оценку сравнительной эффективности препаратов, зарегистрированных на рынке, на примере какой-то конкретной патологии затруднительно, не столько с точки зрения общего набора материала, сколько из-за определения критериев оценки тяжести пациента для включения их в анализируемые группы. Именно поэтому авторы сделали попытку сравнить эффективность нескольких препаратов, наносимых непосредственно на рану в эксперименте.

Цель настоящего исследования - определить скорость и механизм заживления ран у пожилых экспериментальных животных и сравнить эффективность некоторых зарегистрированных на медицинском рынке антибактериальных ранозаживляющих средств, наносимых непосредственно на рану.

Материал и методы

В качестве подопытных животных были взяты пожилые крысы самцы линии Wistar массой тела 429,5±57,4 г (Ме=425 г, межквартильный интервал - 380/470 г), которым в нестерильных условиях наносили раны в области спины.

Эксперимент был выполнен в соответствии с этическими принципами обращения с лабораторными животными и соблюдением положений European Convention for the Protection of Vertebral Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. CETS 123. Животных содержали в стандартных условиях вивария, в индивидуальных клетках, световой режим - 12/12, свободный доступ к пище и воде. Перед проведением эксперимента животные выдерживали на 2-недельном карантине.

Моделирование раневой поверхности выполняли под общей внутрибрюшинной анестезией (хлоралгидрат 300 мг/кг). На выбритой и обработанной спиртовым раствором коже спины формировали раны заданных размеров при помощи запатентованного устройства для моделирования раневых поверхностей заданных размеров [14], глубина раны - до фасции. Согласно дизайну исследования, были определены 6 триггерных точек: моделирование ран - 0-е сутки; динамика размеров и состояния ран - 1, 3, 5, 7 и 14-е сутки. 2-недельная длительность эксперимента связана с сокращающимися сегодня сроками госпитального лечения, что обусловлено задачей ускорения заживления ран.

Изучали 4 группы ран: 2 группы без лечения (контрольные): К0 - интактные; Кфр - в день моделирования вводили инъекционно физиологический раствор 0,9% NaCl) и 2 группы с применением наружных антибактериальных ранозаживляющих препаратов. Взяты препараты, устойчиво присутствующие на отечественном рынке: сульфатиазол серебра (аргосульфан, группа СС) и хлорамфени-кол с диоксометилтетрагидропиримидином (левомеколь, группа ХД). Показаниями к применению аргосульфана, по сведениям разработчиков, являются бытовые травмы (ссадины, порезы), ожоги разной степени и этиологии (термические, химические, электрические, лучевые), обморожения, трофические язвы голени (в том числе при хронической венозной недостаточности, облитерирующем эндартериите, нарушениях кровоснабжения при сахарном диабете, роже), пролежни и гнойные раны. Левомеколь производители рекомендуют применять при инфицированных ранах (в том числе смешанной микрофлорой) в первой (гнойнонекротической) фазе раневого процесса. Раны группы К0 ничем не обрабатывали, они оставались интактными на протяжении всего эксперимента и заживали под струпом. В раны группы Кфр в день моделирования вводили инъекционно физиологический 0,9% раствор натрия хлорида, имитируя таким образом раневое обезболивание (инфильтрационную анестезию) при хирургической обработке раны.

Для гистологического исследования фрагменты тканей кожной раны забирали у крыс на 3, 7 и 14-е сутки после эвтаназии (полное обескровливание пункцией правого желудочка у наркотизированной крысы). На каждой триггерой точке было исследовано по 7 ран каждой группы.

На данном этапе работы представлены результаты динамики площади ран (на 0, 1, 3, 5, 7, 14-е дни эксперимента), оцененной по макрофотографиям, в том числе при помощи инструментов программы JMicroVision 1.2.7, а также результаты термометрии центра ран (инфракрасный термометр Fluke VT02, США). Исходная площадь исследуемых ран в день моделирования в среднем составила 119 мм2 (межквартильный интервал: Q1=108 мм2/Q2=137 мм2; M±σ = 121,9±2,1 мм2) и за счет стандартизации размеров наносимых ран они были статистически одинаковыми во всех исследуемых группах (Кфр - 119,1±3,4 мм2, Ме = 116,1 мм2; К0 - 121,3±5,6 мм2, Ме = 131 мм2; СС - 118,1±3,4 мм2, Ме = 120,2 мм2; ХД - 119,1±3,3 мм2, Ме = 118,7 мм2; р>0,05).

Статистический анализ результатов исследования проведен с использованием программы SPSS 23.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости различий. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Установлено, что при отсутствии лечения (группа К0) площадь ран увеличивалась на 1-е сутки в среднем в 1,21 раза - до 158,3 мм2 (р<0,05) и вернулась первоначальным значениям на 3-и сутки, составив 132,1 мм2. Начиная с 5-х суток площадь интактных ран достоверно сокращалась, различие от первоначальной площади на 5-е сутки в среднем составило 1,10 раза (р<0,05), 1,32 раза на 7-е сутки (р<0,01), 5,94 раза на 14-е сутки (р<0,01). Таким образом, в интактных ранах старых животных за 2 нед площадь глубокой и широкой кожной раны сокращалась в 6 раз, при этом воспалительный период длился до 3-х суток исследования, а позитивные изменения были заметны начиная с 5-х суток.

При дополнительной травматизации контрольных ран инъекционным введением физиологического раствора (группа Кфр) была зарегистрирована наихудшая динамика, выражающаяся в более продолжительном периоде расширения площади ран вплоть до 7-х суток. Это могло быть вызвано дополнительным разрушением межклеточного матрикса. Так, площадь ран на 1-е сутки раны в группе Кфр значимо, в 1,31 раза, увеличились в среднем до 151,8 мм2 (р<0,05), сохраняя максимальный размер на статистически значимо более высоком относительно 0-го дня уровне к 3-м суткам (Ме=145,3 мм2р<0,05) и к 5-м суткам эксперимента (Ме=135,4 мм2р<0,05). Начиная с 7-х суток площадь ран группы Кфр уменьшалась до 115,9 мм2 и достигла исходных значений (это на 4 дня больше, чем в группе К0, в которой площадь ран вернулась к первоначальному уровню на 3-и сутки). Значимое заживление ран группы Кфр было зарегистрировано только на 14-е сутки исследования, когда площадь ран регрессировала в среднем в 4,5 раза относительно исходных значений (Ме=25,9 мм2; р<0,05). В группе К0 к 14-м суткам регресс ран был на 33% больше. Вероятно, тугая инфильтрация приводила к дополнительному повреждению прямых межклеточных связей и микроциркуляторного русла. Но для оценки такой теории необходимо сравнить лечебное действие препаратов, которые вводятся непосредственно в края раны, но это является задачей наших будущих работ.

Несмотря на выявленные тенденции к более выраженному повреждению инъекциями 0,9% NaCL ран группы Кфр, площадь которых на 3, 5, 7 и 14-е сутки была в среднем больше в 1,10; 1,14; 1,17 и 1,17 раза соответственно по сравнению с группой К0, статистически значимых различий этого показателя в динамике в обеих контрольных ранах не выявлено (р>0,05). Различие касалось более пролонгированного расширения ран относительно исходных размеров (в группе К0 увеличение площади ран было зафиксировано только на 1-е сутки, в Кфр - на 1-е, 3-и, 5-е сутки), а также сроков заживления (в группе К0 статистически значимый регресс площади ран был установлен на 5, 7 и 14-е сутки, в группе Кфр - только на 14-е сутки).

Анализ динамики площади ран, для лечения которых использовали мази СС и ХД, установил статистически значимое увеличение площади ран на 1-е и 3-и сутки с возвращением к исходному уровню на 5-е сутки исследования, а также сокращение площади ран с 7-х суток в группе СС и только на 14-е сутки в группе ХД (см. таблицу).

Динамика площади ран, для лечения которых применяли противомикробные мази, в сравнении с контрольными ранами (мм2)

Примечание. Данные представлены в виде: медианы (1-я строка), нижнего (25%)/верхнего (75%) квартилей (2-я строка); 95% доверительного интервала или min-max при n<20 на 14-е сутки (3-я строка). * - различие между вышеперечисленными группами при р<0,05 (критерий Манна-Уитни); * - различие динамики связанного показателя в пределах отдельной группы относительно дня 0 при р<0,05; ** - при р<0,01 (критерий Вилксона). Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

На следующий после моделирования день площадь ран увеличилась одинаково в размерах в обеих группах сопоставимо с контролем - в среднем до 154,5 мм2 в группе СС и до 155,4 мм2 в группе ХД. Аналогичные результаты были получены при анализе ран на 3-и сутки, когда площадь ран составила 143,4 и 139,4 мм2 соответственно, не отличаясь ни от контрольных ран, ни между собой (p>0,05). Но отметим тенденцию к увеличению ран групп СС и ХД относительно группы К0 в среднем в 1,09 и в 1,06 раза соответственно (p>0,05).

На 5-е сутки площадь ран не отличалась от исходной и в среднем составила 131,4 мм2 в группе СС и 139,0 мм2 в группе ХД. В группе ХД площадь ран на 5-е сутки была в 1,17 раза больше, чем в группе К0 (р>0,05). В группе СС эта разница была меньше, хотя площадь леченных СС ран была выше, чем в К0 в среднем в 1,10 раза (р>0,05).

Таким образом, до 5-х суток исследования значимых межгрупповых различий не установлено, что не позволяет говорить об эффективных преимуществах выбранных средств.

К 7-м суткам площадь экспериментальных ран регрессировала в среднем до 92,6 мм2 в группе СС и 107,7 мм2 в группе ХД, демонстрируя преимущество СС перед группами Кфр в 1,25 раза (p<0,05) и ХД в среднем в 1,16 раза (p<0,05). Статистически значимого различия по показателю площадь ран между группами ХД и Кфр на 7-е сутки не установлено (р>0,05). Относительно группы К0 при лечении СС раны сократились незначительно - в среднем в 1,07 раза (р>0,05), а при использовании ХД раны на 7-е сутки исследования были в 1,08 раза больше, чем в группе К0 (р>0,05). Иначе говоря, интактные раны были как минимум не хуже леченых на 7-е сутки эксперимента.

К 14-м суткам площадь леченных СС ран сократилась относительно первоначальных размеров в среднем в 8,90 раза - до 13,5 мм2 (р<0,01), а в группе ХД - в 6,71 раза, до 17,7 мм2 (р<0,01). В среднем на 14-е сутки раны группы ХД были в 1,30 раза больше, чем в группе СС (р>0,05). Площадь всех контрольных ран в среднем была больше, чем леченных, однако наиболее выраженный эффект был зарегистрирован при применении СС, такие раны значимо отличались от интактных в среднем в 1,64 раза и от ран группы Кфр в 1,92 раза (р<0,05). Площадь ран группы ХД на 14-е сутки значимо отличалась от группы Кфр (в 1,46 раза; р<0,05). Несмотря на то что площадь ран группы К0 была в среднем в 1,25 раза больше, чем в группе ХД, статистически значимого различия не было.

Оценка долевых изменений площади ран показала негативные явления при применении антибактериальных мазей СС и ХД с первых часов моделированных ран (рис. 1).

Рис. 1. Долевое (в %) изменение площади исследуемых и контрольных ран в динамике относительно 0-х суток (* - отличие от группы К0 при р<0,05; критерий Манна-Уитни)

Fig. 1. The percentage change in the wound areas compared to their size on day 0 in the different groups (* - difference from the Control_0 group at р<0.05)

В группе СС к концу 1-х суток раны расширились в среднем на 38,5%, это в среднем в 2,17 раза больше, чем в группе К0 (р<0,05), в которой увеличение ран было в среднем на 17,7%. К 3-м суткам раны были больше исходных размеров в среднем на 18,1% (на 20% больше, чем в контроле; р<0,05). В период 5-14-е сутки исследования различий по данному показателю с группой К0 не определено, притом что на 5-е сутки в группе СС площадь ран была больше исходной на 7,5% (в группе К0 было уменьшение ран в среднем на 9,4%), а на 7-е сутки площадь ран была меньше в среднем всего на 11,5% (в группе К0 - на 23,9%; различие в 2,08 раза).

В группе ХД к концу 1-х суток раны расширились в среднем на 25,1%, что в 1,42 раза больше, чем в контроле (р>0,05). Статистически значимые различия по данному показателю с группой КО было установлено к 3-5-м суткам исследования: к 3-м суткам раны группы ХД были больше исходных размеров в среднем на 10,8% (на 11,3% больше, чем в контроле; р<0,05), а к 5-м суткам - на 10% (на 19,4% больше, чем в контроле; р<0,05). На 7-е сутки площадь ран группы ХД была меньше в среднем на 15,8% (различие с контролем в 1,51 раза в пользу группы К0; р>0,05).

К 14-м суткам площадь ран группы СС в среднем сократилась на 88%, ХД - на 85%, что сопоставимо с группой К0 (83%; р>0,05). Различий между группами СС и ХД в динамике не выявлено (р>0,05).

Анализ термометрии ран показал, что при использовании противомикробных мазей температура дна раны была выше, чем в обеих контрольных группах (рис. 2). Уже на 1-е сутки по сравнению с группой К0 температура центра ран в среднем была на 1,9 °С выше в группе СС и на 1,7 °С выше в группе ХД (р<0,05), на 5-е сутки - на 1,2 °С и на 1,0 °С соответственно (р<0,05).

Рис. 2. Динамика температуры дна ран в разных группах

Fig. 2. Dynamics of wound bottom temperature in different groups

Гистологическое исследование на 3-и сутки выявило типичную картину экссудативной фазы воспаления. Во всех ранах отмечали выраженный дефицит ткани, частичное заполнение грануляциями. Эпидермис переходил на стенки раневого кратера, постепенно истончаясь и превращаясь в 2-слойный, при этом наилучшая организация эпидермиса была зарегистрирована в контрольных ранах, а отсутствие эпидермиса установлено только в группах лечения - в группе ХД в 42,9% случаев, в группе СС - в 14,3%. Под струпом в наибольшей степени в контрольных ранах определяли слой фрагментированных коллагеновых волокон. Все раны были отечны, в наибольшей степени отек был выражен в группе СС, в наименьшей - К0. Во всех ранах определяли полнокровные вены и венулы фасциального сосудистого сплетения, капилляры в поверхностном слое грануляций и в слоях сосудистых петель, что максимально выражено было в группе СС, где отек был максимален. Толщина грануляционного слоя в ранах, обработанных ХД, была заторможена.

На 7-е сутки эксперимента эпидермис обнаруживали во всех ранах, но в ранах групп СС и ХД отмечали расслоение эпидермиса и инкорпорация мази в расщепленный эпидермис, что замедляло эпителизацию грануляций. Более организованным эпидермис был в контрольных ранах. В ранах групп СС и ХД сохранялся феномен дефекта ткани: раны имели вид кратера, края которого покрыты новообразованным эпителием. В ранах группы К0 дефект ткани был лучше заполнен грануляциями. По краям ран во всех случаях отмечался отек с расширением лимфатических капилляров, образованием кистозных полостей разных размеров. Волокнистый каркас грануляций во всех случаях на 7-е сутки был представлен тонкими параллельно ориентированными коллагеновыми волокнами с базофильным межклеточным веществом и находящимися между ними фибробластами, имеющие аналогичную ориентацию. Поэтому слой горизонтальных фибробластов, равно как и поверхностный слой дифференцировались легко. Слой сосудистых петель был выражен хуже, четче всего это видно в очагах длительного нахождения струпа или мази.

На 14-е сутки во всех ранах поверх грануляций был сформирован полнослойный эпидермис. Однако в ранах, где остались мази, эпителия нет. В ранах группы ХД визуализированы все слои, а у края ран определено интенсивное формирование сосочкового слоя (почки роста производных эпидермиса). В ранах группы СС в поверхностном слое грануляций определяли венозное полнокровие, образованное за счет посткапиллярных и собирательных венул (застой крови в капиллярах). В половине случаев отмечали мелкие кровоизлияния различной давности, но без гемолиза. Волокнистая строма была представлена одиночными или собранными в единичные пучки тонкими коллагеновыми волокнами, ориентированными параллельно поверхности раны. Во всех группах отмечали разделение грануляций на слои, четче всего дифференцировали слой горизонтальных фибробластов и у ряда животных зона сосудистых петель.

Заключение

Экспериментальное исследование показало важность начальных фаз раневого процесса, способствующих значимому увеличению ран, сохраняющемуся до 3-х суток в интактных ранах и вплоть до 7-х суток при дополнительной инъекционной травматизации ран. Эти процессы, протекающие во всех слоях кожи, предопределяют скорость, результат и характер заживления.

Применение противомикробных мазей СС и ХД сопровождалось увеличением объема ран вплоть до 3-х суток (при этом в группе К0 такое расширение раны было лишь до 1-х суток, а к 3-м суткам площадь интактных ран соответствовала первоначальным размерам). В группах СС и ХД площадь ран вернулась к начальному уровню на 2 дня позже, в то время как в группе К0 площадь ран на 5-е сутки значимо сократилась.

Комплексный клинико-морфологический анализ показал, что применение ХД и СС сопровождалось тенденцией к нарушению заживления ран вплоть до 7-х суток исследования.

Таким образом, полученные в ходе эксперимента данные ставят под сомнение целесообразность раннего применения изученных противомикробных мазей для лечения ран, не имеющих в 1-е сутки признаков воспаления и бактериальной обсемененности.

Литература 

1.    Baron J.M., Glatz M., Proksch E. Optimal support of wound healing: new insights // Dermatology. 2020. Vol. 17. P. 1-8. DOI: https://doi.org/10.1159/000505291

2.    Ribeiro D.M.L., Carvalho Junior A.R., Vale de Macedo G.H.R., Chagas V.L., Silva L.D.S., Cutrim B.D.S. et al. Polysaccharide-based formulations for healing of skin-related wound infections: lessons from animal models and clinical trials // Biomolecules. 2019. Vol. 10, N 1. pii: E63. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10010063

3.    Shukla S.K., Sharma A.K., Gupta V., Yashavarddhan M.H. Pharmacological control of inflammation in wound healing // J. Tissue Viability. 2019. Vol. 28, N 4. P. 218-222. DOI: https://doi.org/10.1016/jjtv.2019.09.002

4. Silina E.V., Khokhlov N.V., Stupin V.A., Mantu-rova N.E., Vasin V.I., Velikanov E.V. et al. Multicomponent polysaccharide essential formula of wound healing medicines enriched with fibroblast growth factor // Int. J. Biomed. 2019. Vol. 9, N 3. P. 247-250. DOI: https://doi.org/10.21103/Article9(3)_OA12

5. Ступин В.А., Силина Е.В., Горский В.А., Горюнов С.В., Жидких С.Ю., Комаров А.Н. и др. Эффективность и безопасность местного применения коллагенового биоматериала в комплексном лечении синдрома диабетической стопы (итоги многоцентрового рандомизированного клинического исследования) // Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2018. № 6. С. 91-100. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia2018691-100

6. Гареев И.Ф., Бейлерли О.А.О. Сочетанная кра-нио-абдоминальная травма. Клиническая эпидемиология // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. 2018. Т. 10, № S. С. 25-26.

7. Пьянкова А.И., Фаттахов ТА. Потерянные годы здоровой жизни в результате дорожно-транспортных происшествий в России // Профилактическая медицина. 2017. Т. 20, № 5. С. 30-36. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed201720530-36

8.    Wang Y., Beekman J., Hew J., Jackson S., Issler-Fisher A.C., Parungao R. et al. Burn injury: challenges and advances in burn wound healing, infection, pain and scarring // Adv. Drug Deliv. Rev. 2018. Vol. 123. P. 3-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.09.018

9.    Rosberg H.E., Dahlin L.B. An increasing number of hand injuries in an elderly population - a retrospective study over a 30-year period // BMC Geriatr. 2018. Vol. 18, N 1. P. 68. DOI: https://doi.org/10.1186/s12877-018-0758-7

10. Дибиров М.Д., Магдиев А.Х. Лечение венозных трофических язв в старческом возрасте // Флебология. 2016. Т. 10, № 4. С. 224-228. DOI: https://doi.org/10.17116/flebo2016104224-228

11.    Antonopoulos C.N., Lazaris A., Venermo M., Geroulakos G. Predictors of wound healing following revascularization for chronic limb-threatening ischemia // Vasc. Endovascular Surg. 2019. Vol. 53, N 8. P. 649-657. DOI: https://doi.org/10.1177/1538574419868863

12.    Han G., Ceilley R. Chronic wound healing: a review of current management and treatments // Adv. Ther. 2017. Vol. 34, N 3. P. 599-610. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-017-0478-y

13. Stupin V.A., Gabitov R.B., Sinelnikova T.G., Silina E.V. Biological mechanisms of the chronic wound and diabetic foot healing: the role of collagen // Serbian J. Exp. Clin. Res. 2018. Vol. 19, N 4. P. 373-382. DOI: https://doi.org/10.2478/SJECR-2018-0077

14. Патент РФ на полезную модель № 79701/10.01.2009. Бюл. № 1. Хруслов М.В., Калуцкий П.В., Иванов А.В., Зюзя Е.В. Устройство для моделирования раневой поверхности заданных размеров у лабораторных животных. URL: https://yandex.ru/patents/doc/RU79701U1_20090110 (дата обращения: 05.03.2020)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)
Медицина сегодня
I Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права"

I Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права" 18-19 февраля 2021 года в режиме онлайн состоится Первый Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права". Мероприятие будет посвящено современным особенностям правового регулирования самых насущных...

I Всероссийский Конгресс с международным участием по фундаментальным проблемам лабораторной диагностики

I Всероссийский Конгресс с международным участием по фундаментальным проблемам лабораторной диагностики "Академия лабораторной медицины: новейшие достижения" 25-27 мая 2021 года в МВЦ "Крокус Экспо" состоится значимое событие в мире лабораторных исследований - I...

Онлайн конференция педиатров "Трудный диагноз: разбор клинических случаев",

Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в работе III Научно-практической онлайн конференции педиатров "Трудный диагноз: разбор клинических случаев" , которая состоится 8-9 февраля 2021 года Организаторы: · ГБУЗ "Детская городская клиническая больница имени З.А...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»