Оценка роли полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в периоперационном периоде у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации
Резюме
Актуальность. Венозный тромбоз - одно из наиболее часто
встречающихся осложнений среди пациентов, страдающих онкологическими
заболеваниями. В настоящее время ключевое место в патогенезе развития
венозного тромбоэмболизма отводится феномену тромбофилии, подразумевающему
нарушение гемореологических свойств крови с развитием тромбоза.
Данные состояния могут быть как генетически обусловленными, так и
приобретенными. Вместе с тем зависимость тромботических осложнений от
генетических факторов у оперированных онкологических больных изучена
недостаточно.
Цель - оценить роль полиморфизмов генов
свертывающей системы крови (F2, F5, F7,
F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1) в развитии венозного тромбоза и
тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов со злокачественными
опухолями торакоабдоминальной локализации.
Материал и методы. В проспективное исследование включен 121
пациент, оперированный в онкологическом отделении хирургических методов лечения
№ 11 (торакальной онкологии) торакоабдоминального отдела ФГБУ "НМИЦ
онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России в 2018-2019 гг. Исследуемую
группу (n=40) составили пациенты с
перенесенным венозным тромбозом и/или ТЭЛА в периоперационном периоде. В
контрольную группу (n=81)
включены больные, у которых отсутствовала тяжелая сопутствующая
сердечно-сосудистая патология, в том числе в семейном анамнезе.
Результаты. У пациентов со злокачественными опухолями
торакоабдоминальной локализации, перенесших венозный тромбоз/ТЭЛА, в сравнении
с больными без тромботических осложнений, определена статистически
достоверная разница в частоте носительства гетерозиготного варианта (GA)
мутации в гене F5 (коагуляционный фактор V, фактор
Лейдена) (х2=4,118, р=0,043), гомозиготной
формы (СС) мутации в гене ITGB3 (тромбоцитарный
рецептор фибриногена) (Х2=4,118, р=0,043), общей частоты мутаций в гене PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена) (х2=4,025, р=0,045), гомо- (TT) и гетерозиготной
форм (CT) мутации, а также общей частоты встречаемости генетических
нарушений в гене ITGA2 (интегрин альфа-2) (х2=6,977,
р=0,009; х2=9,081, р=0,003; х2=19,6, р<0,001 соответственно). Ассоциация
прокоагулянтных мутаций в генах F2 (коагуляционный
фактор II протромбин) и FGB (фибриноген) с
венозным тромбозом не достигла статистической значимости. В исследовании также
не получена достоверная разница в группе больных с тромботическими осложнениями
и в контрольной группе в отношении частоты носительства полиморфизмов G10976A
гена F7 (коагуляционный фактор VII) и
G103T гена F13 (коагуляционный фактор XIII),
ассоциированных с нарушением свертываемости крови по гипокоагулянтному
типу.
Заключение. Таким образом, по результатам молекулярно-генетического исследования
определена статистически достоверная разница в частоте встречаемости
полиморфизмов G1691A гена F5, C807T гена ITGA2, T1565C гена ITGB3, 5G(-675)4G
гена PAI-1 у пациентов c опухолями торакоабдоминальной
локализации, перенесших венозный тромбоз/ТЭЛА, в сравнении с больными без
тромботических осложнений. Вопрос профилактики тромбоза у онкологических
пациентов, являющихся носителями прокоагулянтных мутаций в генах системы
гемостаза, требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова:полиморфизм генов, система гемостаза, тромбофилия, молекулярно-генетическая диагностика, тромбоз, тромбоэмболия
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской
поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
Для цитирования: Королева А.А., Герасимов С.С., Кононец П.В., Любченко
Л.Н. Оценка роли полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии венозного
тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в периоперационном периоде у
пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации //
Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В.
Петровского. 2021. Т. 9, № 1. С. 55-62. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-55-62
Тромботические осложнения
- наиболее часто встречающиеся состояния в практике онколога. У пациентов со
злокачественными опухолями тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в среднем
диагностируется в 4-7 раз чаще, чем у других категорий больных [1, 2]. При
наличии онкологического процесса в патогенезе гемостаза ведущее
значение имеют детерминанты, модулированные опухолевыми клетками и
связанными опухолью макрофагами: уровень фибринолитической и коагулянтной
активности злокачественной клетки, взаимодействие с сосудистым
эндотелием и тромбоцитами, процесс неоангиогенеза, особенности лечения
онкологического процесса (хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация
пациентов, наличие постоянного венозного катетера, химио- и
гормонотерапия), а также факторы, определяемые ответом организма на
злокачественное образование: диспротеинемия, воспаление, острофазовая реакция,
гемодинамические нарушения, очаговые некрозы [3-7].
Отмечена зависимость частоты тромботических осложнений от локализации
злокачественной опухоли. Так, при аденокарциноме желудка частота
возникновения ТЭЛА достигает 25%, у больных кардио-эзофагеальным раком - 7,6%,
при раке легкого - 4-10% [8-10]. Злокачественное новообразование и
венозный тромбоэмболизм имеют два взаимосвязанных проявления: клинически
реализованная гиперкоагуляция может быть единственным и первым симптомом
скрытого течения онкологического процесса, в то же время у пациентов со
злокачественной опухолью риск развития тромботических осложнений многократно
выше, чем в общей популяции, причем в любой стадии заболевания [3,
11]. Важным аспектом является частота рецидивирования тромботических осложнений
у данной категории пациентов. Нередко рецидив тромбоза даже на фоне
интенсивной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии носит фатальный характер
[3].
В настоящее время значимая роль в патогенезе тромбообразования отводится
феномену тромбофилии. Под данным термином подразумевают нарушения в
системе гемостаза, для которых характерна патологическая склонность к
тромботическим состояниям. Тромбофилии могут носить как генетически
обусловленный, так и приобретенный характер, что, в свою очередь, ведет к
принципиальным различиям в патогенезе нарушений гемостаза и требует
применения разных методов профилактики и лечения. Непосредственными причинами наследственной
тромбофилии могут быть генетические детерминанты протромботических
дефектов системы фибринолиза, мутации в генах - кандидатах реакции
коагуляции и в генах антикоагулянтной системы, аберрации в генах
гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов и др. [12].
Носительство полиморфизмов, кодирующих субстраты свертывающей системы
крови, может стать существенным фактором, индуцирующим не только
выраженные тромбозы, но и субклинически протекающие, недиагностированные
тромботические осложнения [3, 7]. Частота носительства мутаций в генах
системы гемостаза в разных регионах в популяции различна [13-16].
В настоящий момент нет исчерпывающих данных о частоте встречаемости
врожденных вариантов тромбофилии и их клинических проявлениях у больных
злокачественными опухолями. Не исключая роль традиционных факторов
тромбогенного риска, в данном проспективном исследовании проведена оценка
вклада патологического генотипа в развитие тромботических осложнений у
пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, в
отношении которых проводится радикальное хирургическое
лечение, сопряженное с большими рисками сердечно-сосудистых осложнений,
нередко фатальных.
Материал и методы
В исследование включен 121 пациент, оперированный в онкологическом отделении
хирургических методов лечения № 11 (торакальной онкологии) торакоабдоминального
отдела ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России в 2018-2019
гг.
Исследуемую группу составили 40 пациентов (29 мужчин, 11 женщин): 19
человек с диагнозом "рак желудка", 12 - "рак легкого", 9 - "рак пищевода".
Средний возраст в данной группе - 65,2 года (от 42 до 82 лет). В
послеоперационном периоде тромбоз периферических вен был
диагностирован у 28 (70%) пациентов, ТЭЛА - у 5 (12,5%) человек, тромбоз
периферических вен и ТЭЛА одновременно - у 7 (17,5%) пациентов. В
контрольную группу включен 81 человек (64 мужчины, 17 женщин) без тяжелой
сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, в том числе в семейном
анамнезе: 35 пациентов с диагнозом "рак желудка", 34 -"рак легкого", 12 -
"рак пищевода". Средний возраст в данной группе составил 67,5 лет.
Выполнено молекулярно-генетическое исследование для определения мутаций в
генах, ответственных за риск развития тромбофилии:
- ген F2 - коагуляционный фактор II
протромбин (полиморфизм G20210A);
- ген F5 - коагуляционный фактор V,
фактор Лейдена (полиморфизм G1691A);
- ген F7 - коагуляционный фактор VII
(полиморфизм G10976A);
- ген F13 - коагуляционный фактор XIII
(полиморфизм G103T);
- ген FGB - фибриноген [полиморфизм
G(-455)A];
- ген ITGA2 - интегрин альфа-2
(полиморфизм С807Т);
- ген ITGB3 - тромбоцитарный рецептор
фибриногена (полиморфизм T1565C);
- ген PAI-1 (SERPINE 1) - ингибитор
активатора плазминогена [полиморфизм 5G(-675)4G].
Исследование проведено в лаборатории клинической онкогенетики ФГБУ "НМИЦ
онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России. Для определения генетических
полиморфизмов методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени
применен детектирующий амплификатор (DT Prime, ООО "НПО
ДНК-Технология", Россия, РУ № ФСР 2011/10229 от 03.03.2011) и
комплекты реагентов "Кардиогенетика Тромбофилия" (ООО "НПО ДНК-Технология",
Россия, РУ № ФСР 2010/08414 от 22.11.2016). Для выделения ДНК пациентов
использовали цельную периферическую венозную кровь с
применением комплекта реагентов "ПРОБА-РАПИД-ГЕН ЕТИКА" (ООО "НПО
ДНК-Технология", Россия, РУ № ФСР 2010/08695 от 24.10.2016). Все пациенты
дали письменное добровольное информированное согласие на участие в
молекулярно-генетическом исследовании. Статистическую достоверность
различий полученных результатов оценивали по критерию х2 Пирсона.
Результаты считались достоверными при p<0,05.
Результаты
В ходе оценки частоты носительства аллельных вариантов генов свертывающей
системы крови у оперированных больных со злокачественными опухолями
торакоабдоминальной локализации наиболее часто наблюдались нарушения,
связанные с полиморфизмом 5G(-675)4G в гене PAI-1 (ингибитор
активатора плазминогена), ответственным за снижение активности фибринолитической
системы: в 85% случаев (34/40) - в группе пациентов, перенесших венозный
тромбоз/ТЭЛА, в 67,9% (55/81) - в группе без осложнений; разница данного
показателя в исследуемой и контрольной группах статистически достоверна (х2=4,025, p=0,045). Среди пациентов исследуемой
группы 11 (27,5%) человек являлись носителями гомозиготного по 4G-аллелю
генотипа, сопряженного со значимым увеличением тромбогенного риска, в
контрольной группе генотип 4G/4G встречался у 16 (19,8%) пациентов (х2=0,927,
p=0,336).
Достоверная ассоциация с протромботическим состоянием определена в
отношении полиморфизма C807T гена ITGA2 (интегрин альфа-2),
индуцирующего адгезию и агрегацию тромбоцитов. В исследуемой группе данное
нарушение встречалось у 60% пациентов (24/40), в группе контроля - в
3 раза реже: в 19,8% случаев (16/81), (Х2=19,6, p<0,001). Гомозиготный по
прокоагулянтному аллелю генотип определен в 22,5% наблюдений (9/40) в
исследуемой группе и в 6,2% (5/81) в группе контроля (х2=6,977, p=0,009). Гетерозиготный вариант мутации в исследуемой
группе отмечен в 37,5% (15/40), в контрольной - в 13,6% (11/81) (х2=9,081, p=0,003).
У 16 (40%) пациентов с тромботическими осложнениями диагностировано
нарушение в гене FGB [полиморфизм G(-455)A],
ассоциированное с дисфибриногенемией и повышающее тромбогенный риск. В
контрольной группе данный полиморфизм определен в 25,9% (21/81) (х2=2,499, p=0,114). Носительство
гомозиготных аллелей мутации в исследуемой группе диагностировано в 1
(2,5%) случае, в контрольной группе гомозиготы не встречались (х2=2,042, p=0,154).
У каждого 4-го пациента (10/40; 25%) с тромбозом отмечена мутация в
тромбоцитарном рецепторе фибриногена ITGB3, в контрольной
группе полиморфизм T1565C выявлен в 12,4% случаев (10/81) (х2=3,108, p=0,078). У 2 (5%)
человек, перенесших тромбоз глубоких вен нижних конечностей, мутация была
представлена в гомозиготной по неблагоприятному аллелю форме, в контрольной
группе гомозиготы не отмечены (х2=4,118, p=0,043).
Минорный аллель полиморфизма G1691A гена F5 (коагуляционный
фактор V, фактор Лейдена), являющийся одной из наиболее значимых и
доказанных тромбогенных детерминант, в исследуемой
группе зафиксирован у 2 (5%) пациентов и только в гетерозиготной форме. В
контрольной группе данная мутация не встречалась (х2=4,118, p=0,043).
Полиморфизм G20210A гена F2 (коагуляционный фактор II
протромбин), являющийся ключевым белком каскада коагуляции и
ассоциированный с повышенным уровнем протромбина в крови, определен в
1 (2,5%) случае, у пациента с массивной ТЭЛА и тромбозом глубоких вен обеих
нижних конечностей на фоне аденокарциномы легкого. Среди пациентов
контрольной группы данная мутация не встречалась (х2=2,042, p=0,154).
Наряду с этим в нашем исследовании не получена достоверная разница в группе
больных с тромботическими осложнениями и в контрольной группе в отношении
частоты носительства полиморфизмов G10976A гена F7 (коагуляционный
фактор VII) и G103T гена F13 (коагуляционный
фактор XIII), ассоциированных с нарушением свертываемости крови по
гипокоагулянтному типу (х2=0,231, p=0,631; х2=2,197, p=0,139 соответственно).
Результаты исследования представлены в таблице.
Частота генетических полиморфизмов,
ассоциированных с риском развития тромбофилии у пациентов со злокачественными
опухолями торакоабдоминальной локализации, в исследуемой и контрольной группах
(n, %)
* Гомозиготная форма мутации в генах F2, F5, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1 ассоциирована с
более высоким тромбогенным потенциалом, в отличие от гетерозиготной.
Обсуждение
По результатам проведенного генотипирования и оценки частоты
тромботических осложнений достоверная разница в частоте носительства мутаций
генов системы гемостаза в исследуемой и контрольной группах среди
пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации
отмечена в отношении полиморфизма C807T гена ITGA2 (х2=19,6, p<0,001).
Полиморфный маркер C807T гена ITGA2 приводит к
вероятности повышения скорости адгезии и агрегации тромбоцитов, следствием
чего является усиленное тромбообразование [17].
В нашем исследовании данный полиморфизм встречался в 3 раза чаще у
пациентов с тромботическими состояниями по сравнению с группой контроля.
Отмечается достоверное различие в группах в частоте гомо- и гетерозиготных
вариантов данной мутации (х2=б,977, p=0,009; х2=9,081,
p=0,003 соответственно). Среди пациентов исследуемой группы гомозиготы по
мутантному аллелю встречались в 3,5 раза чаще, чем в контрольной группе,
гетерозиготы - почти в 3 раза чаще.
В зависимости от расовой принадлежности полиморфизм 5G(-675)4G PAI-1 в
общей популяции встречается в 25-59%. Согласно данным литературы [3], эта
мутация - одна из наиболее часто выявляемых у онкологических
больных, что нашло отражение и в нашем исследовании: данная аберрация
наиболее часто встречалась у пациентов как в исследуемой (85%), так и в
контрольной группе (67,9%). Кроме того, ассоциация полиморфного маркера
5G(-675)4G PAI-1 с венозным тромбозом в нашем исследовании
достигла статистической значимости (х2=4,025, p=0,045). Распространенность генотипа
4G/4G, обладающего более высоким прокоагулянтным потенциалом,
чем 5G/4G, в европейской популяции варьирует от 5-8 до 32-38% [18]. В
нашем исследовании данный генотип отмечен в 27,5% случаев в группе
пациентов с тромботическими осложнениями и в 19,8% -в контрольной группе (х2=0,927,
p=0,336).
Однонуклеотидный полиморфный маркер T1565C гена ITGB3 -
наиболее распространенный полиморфизм тромбоцитов; он изменяет функции
aIIbp3-интегрина, такие как адгезия и ретракция кровяного сгустка. K. Ding в
2009 г. показал, что ген ITGB3 ассоциирован с риском развития
тромбозов [19]. В нашем исследовании носительство полиморфизма T1565C
гена ITGB3 в исследуемой группе встречалось у 25%
пациентов, т.е. в 2 раза чаще, чем у пациентов контрольной группы, а
носительство мутации в гомозиготной форме, ассоциированной с более выраженным
тромбогенным эффектом, достоверно чаще отмечено у больных, перенесших тромботические
осложнения (х2=4,118, p=0,043).
Среди нарушений конечного этапа свертывания клинически значимыми являются
многочисленные структурные и функциональные аномалии фибриногена. Повышенная
тромбогенность при дисфибриногенемии обусловлена нарушением взаимодействия
антитромбина с плазменными прокоагулянтами [20]. Среди пациентов,
перенесших венозный тромбоз/ТЭЛА, более чем у трети (40%) были
зарегистрированы нарушения со стороны гена FGB [полиморфизм
G(-455)A], т.е. в 1,5 раза чаще, чем в контрольной группе (х2=2,499,
p=0,114).
Значительный вклад в протромботический потенциал крови привносят
полиморфизмы генов F5 и F2 [21]. В
европейской популяции Лейденская мутация V фактора свертывания крови -
наиболее частая генетическая причина тромбофилии: встречается в 4-6%
случаев [22], а у пациентов, перенесших ТЭЛА и/или тромбоз глубоких вен, - в
20-40% случаев [23]. В результате замены гуанина на аденозин (G1691A) в
1691-м положении нуклеотидной цепи происходит аминокислотная замена
аргинина на глутамин (Arg506GLn) в белке в положении 506, следствием
чего является резистентное состояние фактора V к разрушающему действию
активированного протеина С. Это, в свою очередь, увеличивает риск
неконтролируемого свертывания крови [24]. Среди пациентов с
тромботическими осложнениями мутация Лейдена отмечена в 5% случаев, тогда
как в контрольной группе данная аберрация не встречалась. Разница в
частоте носительства данной мутации в исследуемой и контрольной группах
статистически достоверна (х2=4,118, p=0,043).
Носительство полиморфизма G20210A гена F2, ассоциированного
с избыточной продукцией II фактора свертывания, среди здоровых европейцев
составляет 3%, а при возникновении тромбоза - 5-18% [25, 26]. В нашем
исследовании данная мутация выявлена у 1 (2,5%) пациента, перенесшего
тяжелые тромботические осложнения, (х2=2,042, p=0,154).
Полиморфизм G10976A гена F7 и полиморфизм G103T гена F13 способствуют
гипокоагуляции и кровотечениям. В нашем исследовании разница в частоте
встречаемости данных мутаций в исследуемой и контрольной группах была
незначительной (х2=0,231, p=0,631; х2=2,197, p=0,139
соответственно).
Заключение
Таким образом, по результатам молекулярно-генетического исследования
определена статистически достоверная разница в частоте встречаемости
полиморфизмов G1691A гена F5, C807T гена ITGA2, T1565C
гена ITGB3, 5G(-675)4G гена PAI-1 у пациентов c
опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших венозный
тромбоз/ТЭЛА, в сравнении с больными без тромботических осложнений.
Согласно полученным результатам исследования, которые сопоставимы с
литературными данными [3, 18, 19, 22-24], носительство того или иного
генетического нарушения в системе гемостаза не означает обязательную
клиническую реализацию его эффекта, но вероятность такого исхода
многократно возрастает при наличии прочих факторов риска.
Несмотря на тот факт, что в мировом медицинском сообществе в настоящее
время нет единого мнения в отношении профилактики
генетически обусловленных тромботических состояний,
ведутся клинические исследования в отношении нескольких классов и
дозировок препаратов, прежде всего антикоагулянтов, при носительстве той
или иной мутации и в зависимости от локализации пораженного сосуда.
Проведение профилактики тромбоза у онкологических пациентов, являющихся
носителями прокоагулянтных мутаций в генах системы гемостаза, требует
дальнейшего изучения.
Литература
1.
Elyamany G., Alzahrani A.M., Bukhary E. Cancer-associated
thrombosis: an overview // Clin. Med. Insights Oncol. 2014. Vol. 8. P. 129-137.
DOI: https://doi.org/10.4137/CMO.S18991
2.
Mansour A., Ismael Y., Abunasser M., Hammode E., Turfa
R., Abdel-Razeq H. The application of clinical variables and models to predict
pulmonary embolism in cancer patients: a comprehensive single cancer
center experience // Patient Prefer. Adherence.
2013. Vol. 7. P. 1111-1116. DOI: https://doi.org/10.2147/PPA.S46372
3. Макацария А.Д., Воробьев А.В., Бицадзе
В.О. Злокачественные новообразования, тромбофилия, тромбозы. Москва : Триада-Х, 2008. 650 с.
4. Borsig
L., Wong R., Feramisco J. Heparin and cancer revisited: mechanistic connections
involving platelets, P-selectin, carcinomamucins, and tumor metastasis // Proc.
Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 33523357.
5.
Falanga A. Mechanism of hypercoagulation in malignancy
and during chemotherapy // Haemostasis. 1998. Vol. 28, suppl. 3. P. 50-60.
6.
Gouin-Thibault I., Achkar A., Samama M.M.
The thrombophilic state in cancer patients // Acta Haematol. 2001. Vol. 106, N 1-2. P. 33-42.
7. Воробьев А.В.
Злокачественные заболевания и тромбозы // Вопросы гинекологии,
акушерства и перинатологии. 2008. Т. 7, № 2. P. 18-25.
8.
Khanna A., Reece-Smith A.M., Cunnell M., Madhusudan S.,
Thomas A., Bowrey D.J. et al. Venous thromboembolism in patients receiving
perioperative chemotherapy for esophagogastric cancer // Dis. Esophagus.
2014. Vol. 27, N 3. P. 242-247. DOI: https://doi.org/10.1111/dote.12084
9.
Saka M., Morita S., Fukagawa T., Nijjar R., Katai
H. Incidence of pulmonary thromboembolism in gastric cancer surgery using
routine thrombo-prophylaxis // Gastric Cancer. 2010. Vol. 13, N 2. P.
117-122. DOI: https://doi.org/10.1007/s10120-010-0551-6
10.
Tesselaar M.E., Osanto S. Risk of venous thromboembolism in
lung cancer // Curr. Opin. Pulm. Med. 2007. Vol. 13, N 5. P. 362-367.
11.
Samama M.M. An epidemiologic study of risk factors for
deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study // Arch.
Intern. Med. 2000. Vol. 160, N 22. P. 3415-3420.
12. Капустин В.М., Блинов М.Н., Каргин В.Д. и др. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе
венозного тромбоза // Терапевтический архив. 2003. № 10. С. 78-80.
13. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н.,
Коваленко Т.Ф. и др. Частота мутаций в генах факторов V (FV Leidena),
протромбина (G20210A) и 5,10-метилен-тетрагидрофолатредуктазы (С677T) у русских
// Медицинская генетика. 2006. Т. 5, № 7. С. 27-29.
14. Протокол ведения
Всероссийского регистра "Генетические факторы риска тромбоза у жителей,
проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирование и тромбопрофилактика
тромбоэмболических осложнений в онтогенезе" // Тромбоз, гемостаз и
реология. 2010. № 3 (43). С. 30-78.
15. Ровенских Д.Н., Максимов Н.М., Татарникова
Н.П. и др. Роль молекулярно-генетических факторов в риске развития острого
тромбоза глубоких вен нижних конечностей. URL: http://_kk.convdocs.org/docs/index-63541.html
(дата обращения: 09.03. 2013)
16. Шполянская Н.Ю.,
Озолиня Л.А., Патрушев Л.И. и др. Высокая частота
встречаемости мутации Leiden у больных с венозными тромбоэмболическими
осложнениями в акушерстве и гинекологии. URL: www.hemostas.ru/society/publications/p.13.shtml
(дата обращения: 09.03.2013)
17. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика
и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 2-е изд. доп. Москва : Ньюдиамед, 2001. 296 с.
18.
Naran N.H., Chetty N., Crowther N.J. The influence of
metabolic syndrome components on plasma PAI-1 concentrations is modified
by the PAI-1 4G/5G genotype and ethnicity // Atherosclerosis. 2008. Vol.
196, N 1. P. 155-163.
19.
Ding K., Kullo I.J. Genome-wide association studies for
atherosclerotic vascular disease and its risk factors // Circ. Cardiovasc.
Genet. 2009. Vol. 2. P. 63-72. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.108.816751
20.
Hanss M.M.L., Biot F. A database for human fibrinogen
variants // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. Vol. 936. P. 89-90.
21.
Jusic-Karic A., Terzic R., Jerkic Z., Avdic A., Poanin
M. Frequency and association of 1691 (G>A) FVL, 20210 (G>A) PT and
677 (C>T) MTHFR with deep vein thrombosis in the population of Bosnia
and Herzegovina // Balkan J. Med. Genet. 2016. Vol. 19, N 1. P.
43-50. DOI: https://doi.org/10.1515/bjmg-2016-0006
22.
Strandberg K., Stenflo J., Nilsson C., Svens-son PJ. APC-PCI
complex concentration is higher in patients with previous venous
thromboembolism with Factor V Leiden // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3, N 11. P. 2578-2580. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1538-7836.2005.01617.х
23.
Caprini J.A., Glase C.J., Anderson C.B., Hathaway K.
Laboratory markers in the diagnosis of venus thromboembolism //
Circulation. 2004. Vol. 109, N 12. Suppl. 1. P. 14-18. DOI: https://doi.org/10.1161/01. CIR.0000122869.59485.36
24.
Holst A.G., Jensen G., Prescott E. Risk factors for
venus thromboembolism: results from the Copenhagen City Heart Study //
Circulation. 2010. Vol. 121, N 17. P. 1896-1903. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCALA-TIONAHA.109.921460