Оценка роли полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в периоперационном периоде у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации

Резюме

АктуальностьВенозный тромбоз - одно из наиболее часто встречающихся осложнений среди пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. В настоящее время ключевое место в патогенезе развития венозного тромбоэмболизма отводится феномену тромбофилии, подразумевающему нарушение гемореологических свойств крови с развитием тромбоза. Данные состояния могут быть как генетически обусловленными, так и приобретенными. Вместе с тем зависимость тромботических осложнений от генетических факторов у оперированных онкологических больных изучена недостаточно.

Цель - оценить роль полиморфизмов генов свертывающей системы крови (F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1) в развитии венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации.

Материал и методыВ проспективное исследование включен 121 пациент, оперированный в онкологическом отделении хирургических методов лечения № 11 (торакальной онкологии) торакоабдоминального отдела ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России в 2018-2019 гг. Исследуемую группу (n=40) составили пациенты с перенесенным венозным тромбозом и/или ТЭЛА в периоперационном периоде. В контрольную группу (n=81) включены больные, у которых отсутствовала тяжелая сопутствующая сердечно-сосудистая патология, в том числе в семейном анамнезе.

РезультатыУ пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших венозный тромбоз/ТЭЛА, в сравнении с больными без тромботических осложнений, определена статистически достоверная разница в частоте носительства гетерозиготного варианта (GA) мутации в гене F5 (коагуляционный фактор V, фактор Лейдена) (х2=4,118, р=0,043), гомозиготной формы (СС) мутации в гене ITGB3 (тромбоцитарный рецептор фибриногена) (Х2=4,118, р=0,043), общей частоты мутаций в гене PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена) (х2=4,025, р=0,045), гомо- (TT) и гетерозиготной форм (CT) мутации, а также общей частоты встречаемости генетических нарушений в гене ITGA2 (интегрин альфа-2) (х2=6,977, р=0,009; х2=9,081, р=0,003; х2=19,6, р<0,001 соответственно). Ассоциация прокоагулянтных мутаций в генах F2 (коагуляционный фактор II протромбин) и FGB (фибриноген) с венозным тромбозом не достигла статистической значимости. В исследовании также не получена достоверная разница в группе больных с тромботическими осложнениями и в контрольной группе в отношении частоты носительства полиморфизмов G10976A гена F7 (коагуляционный фактор VII) и G103T гена F13 (коагуляционный фактор XIII), ассоциированных с нарушением свертываемости крови по гипокоагулянтному типу.

Заключение. Таким образом, по результатам молекулярно-генетического исследования определена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфизмов G1691A гена F5, C807T гена ITGA2, T1565C гена ITGB3, 5G(-675)4G гена PAI-1 у пациентов c опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших венозный тромбоз/ТЭЛА, в сравнении с больными без тромботических осложнений. Вопрос профилактики тромбоза у онкологических пациентов, являющихся носителями прокоагулянтных мутаций в генах системы гемостаза, требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова:полиморфизм генов, система гемостаза, тромбофилия, молекулярно-генетическая диагностика, тромбоз, тромбоэмболия

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Королева А.А., Герасимов С.С., Кононец П.В., Любченко Л.Н. Оценка роли полиморфизмов генов системы гемостаза в развитии венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в периоперационном периоде у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021. Т. 9, № 1. С. 55-62. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-55-62

Тромботические осложнения - наиболее часто встречающиеся состояния в практике онколога. У пациентов со злокачественными опухолями тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в среднем диагностируется в 4-7 раз чаще, чем у других категорий больных [1, 2]. При наличии онкологического процесса в патогенезе гемостаза ведущее значение имеют детерминанты, модулированные опухолевыми клетками и связанными опухолью макрофагами: уровень фибринолитической и коагулянтной активности злокачественной клетки, взаимодействие с сосудистым эндотелием и тромбоцитами, процесс неоангиогенеза, особенности лечения онкологического процесса (хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация пациентов, наличие постоянного венозного катетера, химио- и гормонотерапия), а также факторы, определяемые ответом организма на злокачественное образование: диспротеинемия, воспаление, острофазовая реакция, гемодинамические нарушения, очаговые некрозы [3-7]. Отмечена зависимость частоты тромботических осложнений от локализации злокачественной опухоли. Так, при аденокарциноме желудка частота возникновения ТЭЛА достигает 25%, у больных кардио-эзофагеальным раком - 7,6%, при раке легкого - 4-10% [8-10]. Злокачественное новообразование и венозный тромбоэмболизм имеют два взаимосвязанных проявления: клинически реализованная гиперкоагуляция может быть единственным и первым симптомом скрытого течения онкологического процесса, в то же время у пациентов со злокачественной опухолью риск развития тромботических осложнений многократно выше, чем в общей популяции, причем в любой стадии заболевания [3, 11]. Важным аспектом является частота рецидивирования тромботических осложнений у данной категории пациентов. Нередко рецидив тромбоза даже на фоне интенсивной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии носит фатальный характер [3].

В настоящее время значимая роль в патогенезе тромбообразования отводится феномену тромбофилии. Под данным термином подразумевают нарушения в системе гемостаза, для которых характерна патологическая склонность к тромботическим состояниям. Тромбофилии могут носить как генетически обусловленный, так и приобретенный характер, что, в свою очередь, ведет к принципиальным различиям в патогенезе нарушений гемостаза и требует применения разных методов профилактики и лечения. Непосредственными причинами наследственной тромбофилии могут быть генетические детерминанты протромботических дефектов системы фибринолиза, мутации в генах - кандидатах реакции коагуляции и в генах антикоагулянтной системы, аберрации в генах гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов и др. [12]. Носительство полиморфизмов, кодирующих субстраты свертывающей системы крови, может стать существенным фактором, индуцирующим не только выраженные тромбозы, но и субклинически протекающие, недиагностированные тромботические осложнения [3, 7]. Частота носительства мутаций в генах системы гемостаза в разных регионах в популяции различна [13-16].

В настоящий момент нет исчерпывающих данных о частоте встречаемости врожденных вариантов тромбофилии и их клинических проявлениях у больных злокачественными опухолями. Не исключая роль традиционных факторов тромбогенного риска, в данном проспективном исследовании проведена оценка вклада патологического генотипа в развитие тромботических осложнений у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, в отношении которых проводится радикальное хирургическое лечение, сопряженное с большими рисками сердечно-сосудистых осложнений, нередко фатальных.

Материал и методы

В исследование включен 121 пациент, оперированный в онкологическом отделении хирургических методов лечения № 11 (торакальной онкологии) торакоабдоминального отдела ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России в 2018-2019 гг.

Исследуемую группу составили 40 пациентов (29 мужчин, 11 женщин): 19 человек с диагнозом "рак желудка", 12 - "рак легкого", 9 - "рак пищевода". Средний возраст в данной группе - 65,2 года (от 42 до 82 лет). В послеоперационном периоде тромбоз периферических вен был диагностирован у 28 (70%) пациентов, ТЭЛА - у 5 (12,5%) человек, тромбоз периферических вен и ТЭЛА одновременно - у 7 (17,5%) пациентов. В контрольную группу включен 81 человек (64 мужчины, 17 женщин) без тяжелой сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, в том числе в семейном анамнезе: 35 пациентов с диагнозом "рак желудка", 34 -"рак легкого", 12 - "рак пищевода". Средний возраст в данной группе составил 67,5 лет.

Выполнено молекулярно-генетическое исследование для определения мутаций в генах, ответственных за риск развития тромбофилии:

-    ген F2 - коагуляционный фактор II протромбин (полиморфизм G20210A);

-    ген F5 - коагуляционный фактор V, фактор Лейдена (полиморфизм G1691A);

-    ген F7 - коагуляционный фактор VII (полиморфизм G10976A);

-    ген F13 - коагуляционный фактор XIII (полиморфизм G103T);

-    ген FGB - фибриноген [полиморфизм G(-455)A];

-    ген ITGA2 - интегрин альфа-2 (полиморфизм С807Т);

-    ген ITGB3 - тромбоцитарный рецептор фибриногена (полиморфизм T1565C);

-    ген PAI-1 (SERPINE 1) - ингибитор активатора плазминогена [полиморфизм 5G(-675)4G].

Исследование проведено в лаборатории клинической онкогенетики ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России. Для определения генетических полиморфизмов методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени применен детектирующий амплификатор (DT Prime, ООО "НПО ДНК-Технология", Россия, РУ № ФСР 2011/10229 от 03.03.2011) и комплекты реагентов "Кардиогенетика Тромбофилия" (ООО "НПО ДНК-Технология", Россия, РУ № ФСР 2010/08414 от 22.11.2016). Для выделения ДНК пациентов использовали цельную периферическую венозную кровь с применением комплекта реагентов "ПРОБА-РАПИД-ГЕН ЕТИКА" (ООО "НПО ДНК-Технология", Россия, РУ № ФСР 2010/08695 от 24.10.2016). Все пациенты дали письменное добровольное информированное согласие на участие в молекулярно-генетическом исследовании. Статистическую достоверность различий полученных результатов оценивали по критерию х2 Пирсона. Результаты считались достоверными при p<0,05.

Результаты

В ходе оценки частоты носительства аллельных вариантов генов свертывающей системы крови у оперированных больных со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации наиболее часто наблюдались нарушения, связанные с полиморфизмом 5G(-675)4G в гене PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена), ответственным за снижение активности фибринолитической системы: в 85% случаев (34/40) - в группе пациентов, перенесших венозный тромбоз/ТЭЛА, в 67,9% (55/81) - в группе без осложнений; разница данного показателя в исследуемой и контрольной группах статистически достоверна (х2=4,025, p=0,045). Среди пациентов исследуемой группы 11 (27,5%) человек являлись носителями гомозиготного по 4G-аллелю генотипа, сопряженного со значимым увеличением тромбогенного риска, в контрольной группе генотип 4G/4G встречался у 16 (19,8%) пациентов (х2=0,927, p=0,336).

Достоверная ассоциация с протромботическим состоянием определена в отношении полиморфизма C807T гена ITGA2 (интегрин альфа-2), индуцирующего адгезию и агрегацию тромбоцитов. В исследуемой группе данное нарушение встречалось у 60% пациентов (24/40), в группе контроля - в 3 раза реже: в 19,8% случаев (16/81), (Х2=19,6, p<0,001). Гомозиготный по прокоагулянтному аллелю генотип определен в 22,5% наблюдений (9/40) в исследуемой группе и в 6,2% (5/81) в группе контроля (х2=6,977, p=0,009). Гетерозиготный вариант мутации в исследуемой группе отмечен в 37,5% (15/40), в контрольной - в 13,6% (11/81) (х2=9,081, p=0,003).

У 16 (40%) пациентов с тромботическими осложнениями диагностировано нарушение в гене FGB [полиморфизм G(-455)A], ассоциированное с дисфибриногенемией и повышающее тромбогенный риск. В контрольной группе данный полиморфизм определен в 25,9% (21/81) (х2=2,499, p=0,114). Носительство гомозиготных аллелей мутации в исследуемой группе диагностировано в 1 (2,5%) случае, в контрольной группе гомозиготы не встречались (х2=2,042, p=0,154).

У каждого 4-го пациента (10/40; 25%) с тромбозом отмечена мутация в тромбоцитарном рецепторе фибриногена ITGB3, в контрольной группе полиморфизм T1565C выявлен в 12,4% случаев (10/81) (х2=3,108, p=0,078). У 2 (5%) человек, перенесших тромбоз глубоких вен нижних конечностей, мутация была представлена в гомозиготной по неблагоприятному аллелю форме, в контрольной группе гомозиготы не отмечены (х2=4,118, p=0,043).

Минорный аллель полиморфизма G1691A гена F5 (коагуляционный фактор V, фактор Лейдена), являющийся одной из наиболее значимых и доказанных тромбогенных детерминант, в исследуемой группе зафиксирован у 2 (5%) пациентов и только в гетерозиготной форме. В контрольной группе данная мутация не встречалась (х2=4,118, p=0,043).

Полиморфизм G20210A гена F2 (коагуляционный фактор II протромбин), являющийся ключевым белком каскада коагуляции и ассоциированный с повышенным уровнем протромбина в крови, определен в 1 (2,5%) случае, у пациента с массивной ТЭЛА и тромбозом глубоких вен обеих нижних конечностей на фоне аденокарциномы легкого. Среди пациентов контрольной группы данная мутация не встречалась (х2=2,042, p=0,154).

Наряду с этим в нашем исследовании не получена достоверная разница в группе больных с тромботическими осложнениями и в контрольной группе в отношении частоты носительства полиморфизмов G10976A гена F7 (коагуляционный фактор VII) и G103T гена F13 (коагуляционный фактор XIII), ассоциированных с нарушением свертываемости крови по гипокоагулянтному типу (х2=0,231, p=0,631; х2=2,197, p=0,139 соответственно).

Результаты исследования представлены в таблице.

Частота генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития тромбофилии у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации, в исследуемой и контрольной группах (n, %)

* Гомозиготная форма мутации в генах F2, F5, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1 ассоциирована с более высоким тромбогенным потенциалом, в отличие от гетерозиготной.

Обсуждение

По результатам проведенного генотипирования и оценки частоты тромботических осложнений достоверная разница в частоте носительства мутаций генов системы гемостаза в исследуемой и контрольной группах среди пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации отмечена в отношении полиморфизма C807T гена ITGA2 (х2=19,6, p<0,001). Полиморфный маркер C807T гена ITGA2 приводит к вероятности повышения скорости адгезии и агрегации тромбоцитов, следствием чего является усиленное тромбообразование [17].

В нашем исследовании данный полиморфизм встречался в 3 раза чаще у пациентов с тромботическими состояниями по сравнению с группой контроля. Отмечается достоверное различие в группах в частоте гомо- и гетерозиготных вариантов данной мутации (х2=б,977, p=0,009; х2=9,081, p=0,003 соответственно). Среди пациентов исследуемой группы гомозиготы по мутантному аллелю встречались в 3,5 раза чаще, чем в контрольной группе, гетерозиготы - почти в 3 раза чаще.

В зависимости от расовой принадлежности полиморфизм 5G(-675)4G PAI-1 в общей популяции встречается в 25-59%. Согласно данным литературы [3], эта мутация - одна из наиболее часто выявляемых у онкологических больных, что нашло отражение и в нашем исследовании: данная аберрация наиболее часто встречалась у пациентов как в исследуемой (85%), так и в контрольной группе (67,9%). Кроме того, ассоциация полиморфного маркера 5G(-675)4G PAI-1 с венозным тромбозом в нашем исследовании достигла статистической значимости (х2=4,025, p=0,045). Распространенность генотипа 4G/4G, обладающего более высоким прокоагулянтным потенциалом, чем 5G/4G, в европейской популяции варьирует от 5-8 до 32-38% [18]. В нашем исследовании данный генотип отмечен в 27,5% случаев в группе пациентов с тромботическими осложнениями и в 19,8% -в контрольной группе (х2=0,927, p=0,336).

Однонуклеотидный полиморфный маркер T1565C гена ITGB3 - наиболее распространенный полиморфизм тромбоцитов; он изменяет функции aIIbp3-интегрина, такие как адгезия и ретракция кровяного сгустка. K. Ding в 2009 г. показал, что ген ITGB3 ассоциирован с риском развития тромбозов [19]. В нашем исследовании носительство полиморфизма T1565C гена ITGB3 в исследуемой группе встречалось у 25% пациентов, т.е. в 2 раза чаще, чем у пациентов контрольной группы, а носительство мутации в гомозиготной форме, ассоциированной с более выраженным тромбогенным эффектом, достоверно чаще отмечено у больных, перенесших тромботические осложнения (х2=4,118, p=0,043).

Среди нарушений конечного этапа свертывания клинически значимыми являются многочисленные структурные и функциональные аномалии фибриногена. Повышенная тромбогенность при дисфибриногенемии обусловлена нарушением взаимодействия антитромбина с плазменными прокоагулянтами [20]. Среди пациентов, перенесших венозный тромбоз/ТЭЛА, более чем у трети (40%) были зарегистрированы нарушения со стороны гена FGB [полиморфизм G(-455)A], т.е. в 1,5 раза чаще, чем в контрольной группе (х2=2,499, p=0,114).

Значительный вклад в протромботический потенциал крови привносят полиморфизмы генов F5 и F2 [21]. В европейской популяции Лейденская мутация V фактора свертывания крови - наиболее частая генетическая причина тромбофилии: встречается в 4-6% случаев [22], а у пациентов, перенесших ТЭЛА и/или тромбоз глубоких вен, - в 20-40% случаев [23]. В результате замены гуанина на аденозин (G1691A) в 1691-м положении нуклеотидной цепи происходит аминокислотная замена аргинина на глутамин (Arg506GLn) в белке в положении 506, следствием чего является резистентное состояние фактора V к разрушающему действию активированного протеина С. Это, в свою очередь, увеличивает риск неконтролируемого свертывания крови [24]. Среди пациентов с тромботическими осложнениями мутация Лейдена отмечена в 5% случаев, тогда как в контрольной группе данная аберрация не встречалась. Разница в частоте носительства данной мутации в исследуемой и контрольной группах статистически достоверна (х2=4,118, p=0,043).

Носительство полиморфизма G20210A гена F2, ассоциированного с избыточной продукцией II фактора свертывания, среди здоровых европейцев составляет 3%, а при возникновении тромбоза - 5-18% [25, 26]. В нашем исследовании данная мутация выявлена у 1 (2,5%) пациента, перенесшего тяжелые тромботические осложнения, (х2=2,042, p=0,154).

Полиморфизм G10976A гена F7 и полиморфизм G103T гена F13 способствуют гипокоагуляции и кровотечениям. В нашем исследовании разница в частоте встречаемости данных мутаций в исследуемой и контрольной группах была незначительной (х2=0,231, p=0,631; х2=2,197, p=0,139 соответственно).

Заключение

Таким образом, по результатам молекулярно-генетического исследования определена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфизмов G1691A гена F5, C807T гена ITGA2, T1565C гена ITGB3, 5G(-675)4G гена PAI-1 у пациентов c опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших венозный тромбоз/ТЭЛА, в сравнении с больными без тромботических осложнений.

Согласно полученным результатам исследования, которые сопоставимы с литературными данными [3, 18, 19, 22-24], носительство того или иного генетического нарушения в системе гемостаза не означает обязательную клиническую реализацию его эффекта, но вероятность такого исхода многократно возрастает при наличии прочих факторов риска.

Несмотря на тот факт, что в мировом медицинском сообществе в настоящее время нет единого мнения в отношении профилактики генетически обусловленных тромботических состояний, ведутся клинические исследования в отношении нескольких классов и дозировок препаратов, прежде всего антикоагулянтов, при носительстве той или иной мутации и в зависимости от локализации пораженного сосуда. Проведение профилактики тромбоза у онкологических пациентов, являющихся носителями прокоагулянтных мутаций в генах системы гемостаза, требует дальнейшего изучения.

Литература

1.    Elyamany G., Alzahrani A.M., Bukhary E. Cancer-associated thrombosis: an overview // Clin. Med. Insights Oncol. 2014. Vol. 8. P. 129-137. DOI: https://doi.org/10.4137/CMO.S18991

2.    Mansour A., Ismael Y., Abunasser M., Hammode E., Turfa R., Abdel-Razeq H. The application of clinical variables and models to predict pulmonary embolism in cancer patients: a comprehensive single cancer center experience // Patient Prefer. Adherence. 2013. Vol. 7. P. 1111-1116. DOI: https://doi.org/10.2147/PPA.S46372

3. Макацария А.Д., Воробьев А.В., Бицадзе В.О. Злокачественные новообразования, тромбофилия, тромбозы. Москва : Триада-Х, 2008. 650 с.

4.    Borsig L., Wong R., Feramisco J. Heparin and cancer revisited: mechanistic connections involving platelets, P-selectin, carcinomamucins, and tumor metastasis // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 33523357.

5.    Falanga A. Mechanism of hypercoagulation in malignancy and during chemotherapy // Haemostasis. 1998. Vol. 28, suppl. 3. P. 50-60.

6.    Gouin-Thibault I., Achkar A., Samama M.M. The thrombophilic state in cancer patients // Acta Haematol. 2001. Vol. 106, N 1-2. P. 33-42.

7.    Воробьев А.В. Злокачественные заболевания и тромбозы // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. Т. 7, № 2. P. 18-25.

8.    Khanna A., Reece-Smith A.M., Cunnell M., Madhusudan S., Thomas A., Bowrey D.J. et al. Venous thromboembolism in patients receiving perioperative chemotherapy for esophagogastric cancer // Dis. Esophagus. 2014. Vol. 27, N 3. P. 242-247. DOI: https://doi.org/10.1111/dote.12084

9.    Saka M., Morita S., Fukagawa T., Nijjar R., Katai H. Incidence of pulmonary thromboembolism in gastric cancer surgery using routine thrombo-prophylaxis // Gastric Cancer. 2010. Vol. 13, N 2. P. 117-122. DOI: https://doi.org/10.1007/s10120-010-0551-6

10.    Tesselaar M.E., Osanto S. Risk of venous thromboembolism in lung cancer // Curr. Opin. Pulm. Med. 2007. Vol. 13, N 5. P. 362-367.

11.    Samama M.M. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160, N 22. P. 3415-3420.

12. Капустин В.М., Блинов М.Н., Каргин В.Д. и др. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза // Терапевтический архив. 2003. № 10. С. 78-80.

13. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частота мутаций в генах факторов V (FV Leidena), протромбина (G20210A) и 5,10-метилен-тетрагидрофолатредуктазы (С677T) у русских // Медицинская генетика. 2006. Т. 5, № 7. С. 27-29.

14.    Протокол ведения Всероссийского регистра "Генетические факторы риска тромбоза у жителей, проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирование и тромбопрофилактика тромбоэмболических осложнений в онтогенезе" // Тромбоз, гемостаз и реология. 2010. № 3 (43). С. 30-78.

15. Ровенских Д.Н., Максимов Н.М., Татарникова Н.П. и др. Роль молекулярно-генетических факторов в риске развития острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей. URL: http://_kk.convdocs.org/docs/index-63541.html  (дата обращения: 09.03. 2013)

16.    Шполянская Н.Ю., Озолиня Л.А., Патрушев Л.И. и др. Высокая частота встречаемости мутации Leiden у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в акушерстве и гинекологии. URL: www.hemostas.ru/society/publications/p.13.shtml  (дата обращения: 09.03.2013)

17. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 2-е изд. доп. Москва : Ньюдиамед, 2001. 296 с.

18.    Naran N.H., Chetty N., Crowther N.J. The influence of metabolic syndrome components on plasma PAI-1 concentrations is modified by the PAI-1 4G/5G genotype and ethnicity // Atherosclerosis. 2008. Vol. 196, N 1. P. 155-163.

19.    Ding K., Kullo I.J. Genome-wide association studies for atherosclerotic vascular disease and its risk factors // Circ. Cardiovasc. Genet. 2009. Vol. 2. P. 63-72. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.108.816751

20.    Hanss M.M.L., Biot F. A database for human fibrinogen variants // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. Vol. 936. P. 89-90.

21.    Jusic-Karic A., Terzic R., Jerkic Z., Avdic A., Poanin M. Frequency and association of 1691 (G>A) FVL, 20210 (G>A) PT and 677 (C>T) MTHFR with deep vein thrombosis in the population of Bosnia and Herzegovina // Balkan J. Med. Genet. 2016. Vol. 19, N 1. P. 43-50. DOI: https://doi.org/10.1515/bjmg-2016-0006

22.    Strandberg K., Stenflo J., Nilsson C., Svens-son PJ. APC-PCI complex concentration is higher in patients with previous venous thromboembolism with Factor V Leiden // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3, N 11. P. 2578-2580. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1538-7836.2005.01617.х

23.    Caprini J.A., Glase C.J., Anderson C.B., Hathaway K. Laboratory markers in the diagnosis of venus thromboembolism // Circulation. 2004. Vol. 109, N 12. Suppl. 1. P. 14-18. DOI: https://doi.org/10.1161/01. CIR.0000122869.59485.36

24.    Holst A.G., Jensen G., Prescott E. Risk factors for venus thromboembolism: results from the Copenhagen City Heart Study // Circulation. 2010. Vol. 121, N 17. P. 1896-1903. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCALA-TIONAHA.109.921460

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)
Медицина сегодня
Конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери и ребенка"

Уважаемые коллеги! 31 мая - 1 июня 2021 г. с целью обмена опытом и знаниями между российскими и зарубежными специалистами широкого спектра смежных областей будет проведена Международная научно-практическая конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери...

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года Подмосковье в настоящее время - это регион, переживающий бурный прирост населения и активную урбанизацию. Эти процессы требуют изменений в организации оказания медицинской помощи, в первую очередь,...

Конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии".

Приглашаем вас принять активное участие в работе XII Международной конференции "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии". Мероприятие пройдет 28-29 мая 2021 года в онлайн-формате. Конференция организована при поддержке Министерства...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»