Профилактическая сальпингоовариэктомия при BRCA-ассоциированном раке молочной железы

Резюме

Герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 ассоциированы с высоким риском развития одно-и двустороннего рака молочной железы и рака яичников. Первичная диагностика рака яичников остается сложной задачей ввиду отсутствия эффективных скрининговых программ, медикогенетическое консультирование пациентов с отягощенным семейным анамнезом является одним из важных этапов, позволяющим выработать оптимальную стратегию ведения пациентов. В данной работе представлен клинический случай BRCAl-ассоциированного двустороннего мета-хронного рака молочных желез и яичников.

Ключевые слова:ген BRCA1, ген BRCA2, рак яичников, рак молочной железы, медико-генетическое консультирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Любченко Л.Н., Суглобова А.А., Зеленова Е.Е., Жордания К.И. Профилактическая сальпингоовариэктомия при BRCA-ассоциированном раке молочной железы // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021. Т. 9, № 1. С. 107-113. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-107-113

В структуре онкологической заболеваемости женского населения РФ рак яичников (РЯ) занимает 9-е место. Средний возраст больных с установленным впервые в жизни диагнозом РЯ составил 59 лет. Кумулятивный риск развития РЯ не превышает 1,22% [1]. На основании данных метаанализов, изучавших семейный РЯ, кумулятивный риск развития РЯ в течение жизни варьирует от 40 до 60% при наследовании герминальных мутаций в гене BRCA1 и 16-30% при наличии мутации в гене BRCA2 [2-4].

На сегодняшний день нет скрининговых программ с доказанной эффективностью, позволяющих диагностировать РЯ на ранних стадиях. В качестве методов ранней диагностики РЯ было проведено много исследований по использованию ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза и/или трансвагинального УЗИ, а также по определению уровня сывороточного антигена СА125, однако на данный момент эффективность скрининговых программ неудовлетворительная, так как обладает низкой чувствительностью. Данное положение обусловливает обоснованность первичной профилактики и является лучшей стратегией по снижению смертности от РЯ для женщин из групп высокого и низкого риска. Имеющиеся скрининговые программы для ранней диагностики РЯ не показали эффективности в отношении снижения смертности. Частота случаев послеоперационного морфологического подтверждения РЯ после профилактической сальпингоовариэктомии (ПСОЭ) у носительниц мутации в генах BRCA1 и BRCA2 составляет 4-12% [5, 6, 7].

Клиническое наблюдение

В 2003 г. у пациентки Г., 36 лет, был диагностирован рак правой молочной железы на фоне 23 нед беременности. Беременность прервана по желанию пациентки, начато лечение. В ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России выполнена радикальная резекция правой молочной железы. В послеоперационном периоде проводилась лучевая терапия на послеоперационную область и регионарные зоны. В 2015 г. при плановом обследовании в отделении амбулаторных методов диагностики и лечения при проведении маммографического исследования выявлено опухолевое образование левой молочной железы, выполнена тонкоигольная биопсия образования. Цитологическое заключение исследованного образца: рак левой молочной железы.

С учетом метахронного двустороннего поражения и молодого возраста пациентка была направлена на консультацию врача-генетика.

Семейный анамнез отягощен раком молочной железы (РМЖ) и РЯ (см. рисунок).

Семейный анамнез пациентки Г.

Pedigree with all known cancer diagnoses in the family of proband

Характеристика выявленной геномной перестройки в гене BRCA1

Источник: https://www.ncbi.nlm.mh.gov/cLinvar/variation/17677

На базе лаборатории клинической онкогенетики НИИ КО проведено определение первичной структуры кодирующей части генов BRCA1, BRCA2 и CHEK2 на наличие герминальных мутаций. В 1755-м кодоне 20-го экзона гена BRCA1 выявлена герминальная мутация 5382insC (c.5266dupC, p.GLn 1756fs, rs80357906) в гетерозиготном состоянии. Мутация 5382insC гена BRCA1 зарегистрирована в Международной базе данных BIC (research. nhgri.nih.gov) как высокопатогенный клинически значимый вариант, ассоциированный с высоким риском одно- и двустороннего РМЖ и РЯ, а также с чувствительностью к PARP-ингибиторам. Класс мутаций 5.

Генетический диагноз: наследственный BRCA1-ассоциированный метахронный рак молочных желез. Риск развития рака яичников значительно превышает общепопуляционный. Риск наследования герминальной мутации 5382insC в гене BRCA1 родственниками I степени родства составляет 50%.

По результатам клинических и молекулярногенетических исследований пациентке выполнена двусторонняя мастэктомия с одномоментной реконструкцией, разъяснены риски развития РЯ, предложена профилактическая сальпингоовариэктомия. На втором этапе лечения проведена полихимиотерапия (ПХТ) по схеме 4АС+Т с последующей гормонотерапией тамоксифеном 20 мг/сут. По окончании лечения с учетом личного и онкологически отягощенного семейного анамнеза, высокого риска развития BRCAl-ассоциированного РЯ в плане комплексного лечения выполнена ПСОЭ. По результатам планового гистологического исследования подтверждено наличие серозной аденокарциномы в обоих яичниках. Вторым хирургическим этапом выполнена экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника.

Окончательный диагноз

Первично-множественные метахронные BRCA1-ассоциированные злокачественные новообразования: рак правой молочной железы T1N0M0, IA стадия, состояние после комплексного лечения в 2003 г.; рак левой молочной железы T1N1M0, IIA стадия, состояние после двусторонней мастэктомии с одномоментной реконструкцией молочных желез, комплексного лечения в 2015 г.; рак яичников T2cN0M0, состояние после хирургического лечения в 2016 г.

Обсуждение

Наиболее распространенным гистологическим типом РЯ у носителей мутации в гене BRCA1/2 является серозная карцинома высокой степени злокачественности (до 75%). Для низкодифференцированных серозных карцином характерна высокая летальность, причинами которой могут быть поверхностное расположение опухоли и раннее внутрибрюшинное метастазирование [8, 9].

Диагноз РЯ в большинстве случаев устанавливается на поздних стадиях. Порядка 58,5% вновь выявленного РЯ диагностируется на III/IV стадии, что в перспективе ассоциировано с низкой 5-летней выживаемостью. Диагноз РЯ при I/II стадии установлен у 39,4% больных [1]. Общая выживаемость больных РЯ варьирует в зависимости от стадии заболевания, возраста больных, объема проведенного лечения. По данным экономически развитых стран (Австралия, Канада, Дания, Норвегия и Великобритания), стандартизированная по возрасту 1-летняя выживаемость варьировала от 68,8% (Великобритания) до 74,9% (Австралия) [10-13].

В работе D. Ford и соавт. показано, что не у всех женщин с семейной историей РЯ и РМЖ удается подтвердить наличие мутации в генах BRCA1/2. Тем не менее риски развития РЯ и РМЖ в этой группе пациентов значительно выше по сравнению с общепопуляционными [4].

Согласно данным популяционного исследования, проведенного в США, порядка 80% больных РЯ никогда не выполнялся диагностический тест для выявления мутации в генах BRCA1 и BRCA2 [14].

В исследовании, проведенном под руководством М. D’Alonzo, получены результаты, согласно которым у носителей мутации в гене BRCA1 риск развития РЯ после 30 лет возрастает. Возрастные риски развития РЯ разнятся у пациентов с мутацией в генах BRCA1 и BRCA2, что отражается на рекомендациях по выполнению ПСОЭ. Пациентам с мутациями в гене BRCA1 рекомендовано выполнение ПСОЭ в возрасте до 40 лет после реализации репродуктивной функции, тогда как для носителей мутаций в гене BRCA2 рекомендуемый возраст выполнения ПСОЭ на 10 лет выше. Кроме того, в данном исследовании проведен анализ качества жизни больных после выполнения ПСОЭ и сделан вывод о том, что двусторонняя ПСОЭ может снизить качество жизни женщин из-за симптомов ранней менопаузы, даже на фоне заместительной гормонотерапии [15].

В 2009 г. Американская коллегия акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) рекомендовала выполнение ПСОЭ женщинам с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, достигшим возраста 40 лет, или после выполнения репродуктивной функции.

В рекомендациях National Comprehensive Cancer Network (NCCN), опубликованных в 2018 г., сообщается о том, что женщинам с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 показано выполнение ПСОЭ в возрасте от 35 до 40 лет, после выполнения детородной функции. Ввиду того что РЯ у пациенток с мутацией в гене BRCA2 развивается на 8-10 лет позднее, ПСОЭ носителей BRCA2 мутации может быть выполнена в возрасте 40-45 лет. Для тех пациенток, которые предпочли наблюдение, рекомендовано проведение скринингового трансвагинального УЗИ и исследование уровня маркера СА125 с 30-35-летнего возраста [16].

В 2018 г. организация Cochrane опубликовала метаанализ 10 когортных исследований, включивший 8087 носителей мутации в гене BRCA1 или BRCA2: пациенты после ПСОЭ (n=2936) и группы контроля (n=5151). Во всех исследованиях, включенных в метаанализ, сравнивали отдаленные результаты лечения после выполненной ПСОЭ с профилактической мастэктомией и без нее с таковыми у женщин, не подвергавшихся ПСОЭ. Средний возраст больных составил 39,4 (22-63) года в хирургической группе и 35,3 (17-65) года в группе контроля. Полученные данные выявили влияние ПСОЭ на улучшение общей выживаемости и снижение смертности от РЯ у носителей мутации в генах BRCA1 или BRCA2. Кроме того, выявлено снижение смертности от РМЖ у носителей мутации в гене BRCA1. Для больных с мутациями в гене BRCA2 такая взаимосвязь не подтверждена [17].

Согласно данным ряда международных исследований, ПСОЭ снижает риск развития РЯ и рака фаллопиевых труб на 85-90% и риск РМЖ на 4070% у носителей мутации в генах BRCA1 или BRCA2 с сохранением защитного эффекта в течение 15 лет [16, 18, 19].

По данным различных исследований, значительная часть BRCA - ассоциированного РЯ и перитонеального рака может развиваться из эпителия маточных труб. Первичный перитонеальный рак - агрессивная злокачественная опухоль, которая в настоящий момент не может быть диагностирована посредством скрининговых программ [20].

В метаанализе C. Iavazzo, включавшем данные 9 проспективных и 5 ретроспективных исследований, предпринята попытка выявить частоту развития первичного перитонеального рака. Общее количество пациентов в метаанализе составило 1830. У 28 пациентов в исследовании диагностирован первичный перитонеальный рак (1,53%) в возрасте от 48 до 61 лет. Мутация в гене BRCA1 выявлена у 9 из 28 пациентов с первичным перитонеальным раком, в гене BRCA2 - у 2 пациентов, у 17 пациентов статус гена BRCA не был ясен. ПСОЭ была выполнена 23 из 28 пациентов, овариэктомия выполнена 5 пациентам. Интервал между профилактической операцией до времени выявления первичного перитонеального рака варьировал от 12 до 84 мес. Выявленный первичный перитонеальный рак у всех пациентов имел серозный гистологический подтип [21]. Также определен кумулятивный риск развития первичного перитонеального рака у носителей мутаций в генах, вовлеченных в репарацию ДНК, который составляет 1,3% на протяжении жизни, и это следует учитывать при планировании ПСОЭ [22].

Сальпингоэктомия без овариэктомии не является стандартом профилактической операции, в настоящее время продолжаются исследования по интервальной сальпингоэктомии и овариэктомии [23].

Если после выполнения ПСОЭ при плановом гистологическом исследовании диагностировался серозный РЯ, высокая чувствительность к химиотерапевтическим и таргетным схемам лечения за счет сниженной и отсутствующей репарации ДНК обеспечивала лучшую безрецидивную выживаемость пациентам с BRCA-ассоциированным РЯ по сравнению с больными без мутаций в генах BRCA1/2 [24].

Рост заболеваемости впервые выявленных РМЖ и РЯ среди женщин молодого возраста обусловливает необходимость комплексного и мультидисциплинарного подхода к диагностике, лечению и профилактике. Медико-генетическое консультирование больных на догоспитальном этапе и/или перед началом лечения обеспечивает расчет рисков развития вторых первичных опухолей и злокачественных новообразований других локализаций, определяет необходимость проведения целевого лечения и профилактических хирургических вмешательств, что в конечном итоге играет решающую роль для улучшения отдаленных результатов лечения.

Литература

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2018. 236 с. ISBN 978-5-85502-237-7.

2.    Heemskerk-Gerritsen B.A., Seynaeve C., van As-peren C.J. et al. Breast cancer risk after salpingo-oopho-rectomy in healthy BRCA1/2 mutation carriers: revisiting the evidence for risk reduction // J. Natl Cancer Inst. 2015. Vol. 107, N 5.

3.    Brose M.S., Rebbeck T.R., Calzone K.A. et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program // J. Natl Cancer Inst. 2002. Vol. 94, N 18. P 1365-1372.

4.    Ford D., Easton D.F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62, N 3. P 676-689.

5.    Powell C.B., Swisher E.M., Cass I. et al. Long-term follow-up of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with unsuspected neoplasia identified at risk reducing salpingo-oophorectomy // Gynecol. Oncol. 2013. Vol. 129, N 2. P. 364371.

6. Biglia N., Sgandurra P., Bounous V.E. et al. Ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers: analysis of prognostic factors and survival // Cancer Med. Sci. 2016. Vol. 10. P. 639.

7.    Childers C.P., Childers K.K., Maggard-Gibbons M. et. al. National estimates of genetic testing in women with a history of breast or ovarian cancer // J. Clin. Oncol. 2017. Vol. 35, N 34. P. 3800-3806.

8.    Henderson J.T., Webber E.M., Sawaya G.F. Screening for Ovarian Cancer: An Updated Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville, MD : Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2018 Feb. Report No. 17-05231-EF-1. U.S. Preventive Services Task Force Evidence Synthesis, formerly Systematic Evidence Reviews.

9.    Kotsopoulos J., Gronwald J., Karlan B.Y. et al. Hormone replacement therapy after oophorectomy and breast cancer risk among BRCA1 mutation carriers // JAMA Oncol. 2018. Vol. 4, N 8. P. 1059-1065.

10.    Kramer L. Mixed reviews on removing fallopian tubes to prevent ovarian cancer // Can. Med. Assoc. J. 2013. Vol. 185, N 9. P. E391-E392.

11.    Rebbeck T.R., Kauff N.D., Domchek S.M. Metaanalysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers // J. Natl Cancer Inst. 2009. Vol. 101, N 2. P. 80-87.

12.    Finch A.P., Lubinski J., Moller P et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32, N 15. P. 1547-1553.

13.    American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG Committee on Practice Bulletins-Gynecology, ACOG Committee on Genetics, Society of Gynecologic Oncologists. ACOG Practice Bulletin No. 103: hereditary breast and ovarian cancer syndrome // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 113, N 4. P. 957-966.

14.    Eleje G.U., Eke A.C., Ezebialu I.U. et. al. Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy in women with BRCA1 or BRCA2 mutations // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 8. CD012464. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012464.pub2

15.    Hoskins P.J., Gotlieb W.H. Missed therapeutic and prevention opportunities in women with BRCA-mutated epithelial ovarian cancer and their families due to low referral rates for genetic counseling and BRCA testing: a review of the literature // CA Cancer J. Clin. 2017. Vol. 67. P. 493-506.

16.    D’Alonzo M., Piva E., Pecchio S. et al. Satisfaction and impact on quality of life of clinical and instrumental surveillance and prophylactic surgery in BRCA-mutation carriers // Clin. Breast Cancer. 2018. Jul 26. pii: S1526-8209(18)30094-6 DOI: https://doi.org/10.1016/j.clbc.2018.07.015

17.    Bacha O.M., Gregoire J., Grondin K. et al. Effectiveness of risk-reducing salpingo-oophorectomy in preventing ovarian cancer in a high-risk French Canadian population // Int. J. Gynecol. Cancer. 2012. Vol. 22, N 6. P. 974-978.

18.    Iavazzo C., Gkegkes I.D., Vrachnis N. Primary peritoneal cancer in BRCA carriers after prophylacticbilat-eral salpingo-oophorectomy // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2016. Vol. 17, N 2. P. 73-76.

19.    Levine D.A., Argenta P.A., Yee C.J. et. al. Fallopian tube and primary peritoneal carcinomas associated with BRCA mutations // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, N 22. P. 4222-4227.

20.    Oliver Perez M.R., Magrina J., Garcfa A.T. Prophylactic salpingectomy and prophylactic salpingoopho-rectomy for adnexal high-grade serous epithelial carcinoma: a reappraisal // Surg. Oncol. 2015. Vol. 24, N 4. P. 335-344.

21.    NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Version 2.2019 - July 30, 2018.

22.    Lakhani S.R., Manek S., Penault-Llorca F. Pathology of ovarian cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10, N 7. P. 24732481.

23.    Dietl J. Revisiting the pathogenesis of ovarian cancer: the central role of the fallopian tube // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289. P. 241-246.

24.    Bristow R.E., Powell M.A., Al-Hammadi N., Chen L., Miller J.P., Roland P.Y. et al. Disparities in ovarian cancer care quality and survival according to race and socioeconomic status // J. Natl Cancer Inst. 2013. Vol. 105, N 11. P. 823-832.

25.    Bristow R.E., Chang J., Ziogas A., Anton-Culver H. Adherence to treatment guidelines for ovarian cancer as a measure of quality care // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121, N 6. P. 1226-1234.

26.    Howell E.A., Egorova N., Hayes M.P., Wisnivesky J., Franco R., Bickell N. Racial disparities in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122, N 5. P. 1025-1032.

27.    Maringe C., Walters S., Butler J., Coleman M.P., Hacker N., Hanna L. et al. Stage at diagnosis and ovarian cancer survival: evidence from the International Cancer Benchmarking Partnership // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 127, N 1. P. 75-82.

28.    Sabiani L., Barrou J., Mathis J., Eisinger F., Ban-nier M., Lambaudie E. et al. How to manage BRCA mutation carriers? // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2020. Vol. 41, N 3. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2019-0065

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)
Медицина сегодня
Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...

IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи

Уважаемые коллеги! Рады сообщить, что 24-26 мая 2021 года состоится IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи в очно-заочном формате! ➤ Адрес мероприятия: Москва, Трубецкая, д.8 ➤ Трансляция мероприятия: Образовательный...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»