Семейный случай болезни Гиппеля-Линдау, ассоциированной с гемангиобластомой спинного мозга и сирингомиелией: хирургическое лечение и динамическое наблюдение

Резюме Гемангиобластомы - это активно кровоснабжаемые, доброкачественные, медленно растущие опухоли, которые в 20-30% случаев обусловлены проявлением болезни Гиппеля-Линдау (цереброретинального ангиоматоза). Их локализация в спинном мозге достаточно редка: описано менее 1000 таких случаев. В настоящей работе представлены клиническое наблюдение и результаты хирургического лечения молодого пациента с гемангиобластомой спинного мозга, ассоциированной с сирингомиелией. В процессе обследования и лечения был диагностирован и подтвержден синдром Гиппеля-Линдау, обусловленный мутацией c.340+1G>A в гене VHL. В статье обсуждаются особенности динамического наблюдения пациентов с этим заболеванием, обусловленные высоким риском развития множественных неоплазий.

Ключевые слова:гемангиобластома, сирингомиелия, болезнь Гиппеля-Линдау, цереброретинальный ангиоматоз, VHL, гены-супрессоры опухолей, факоматозы

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Левин Р.С., Заклязьминская Е.В., Аслануков М.Н., Ощепков С.К., Васильев С.А. Семейный случай болезни Гиппеля-Линдау, ассоциированной с гемангиобластомой спинного мозга и сирингомиелией: хирургическое лечение и динамическое наблюдение // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021. Т. 9, № 1. С. 119-125. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-119-125 

Гемангиобластомы - это активно кровоснабжаемые доброкачественные медленно растущие опухоли, которые встречаются в 3% случаев всех опухолей центральной нервной системы, в 2030% случаев они сопряжены с болезнью Гиппеля-Линдау (цереброретинальный ангиоматоз) [1-3]. Их локализация в спинном мозге достаточно редка: в представленных в литературе сериях варьирует от 2 до 15% всех интрамедуллярных опухолей [4]. Всего описано менее 1000 случаев [5].

В большинстве наблюдений (55-94%) спинальные гемангиобластомы ассоциированы с сирингомиелией [6-9]. Несмотря на доброкачественную гистологическую структуру, спинальные гемангиобластомы могут вызывать выраженный неврологический дефицит, часто вторично обусловленный отеком спинного мозга, кистами и сирингомиелией, выражающийся в виде пареза, нарушений чувствительности и болевого синдрома. Радикальное микрохирургическое удаление опухоли единым блоком - оптимальный метод лечения данной патологии [4, 10]. Хирургическое лечение изолированных гемангиобластом имеет хорошие результаты более чем в 88% случаев, однако синдром Гиппеля-Линдау считается фактором высокого риска рецидивирования и значительно ухудшает долгосрочный прогноз [11].

Клиническое наблюдение

Мужчина, 27 лет, обратился в нейрохирургическое отделение РНЦХ с жалобами на прогрессирующее снижение чувствительности левой половины туловища и левой руки по типу "полукуртки", ощущение неловкости левой руки, затрудненное мочеиспускание и периодические запоры.

Семейный анамнез отягощен в двух поколениях. Бабушка по материнской линии умерла в 84 года. Известно, что в молодости она ослепла на один глаз. У матери с 18-20 лет стало снижаться зрение до полной потери на левый глаз, в течение многих лет отмечалось медленно прогрессирующее снижение силы мышц конечностей, достигшее грубого тетрапареза. Страдала тяжелой артериальной гипертензией, не поддававшейся медикаментозному лечению (феохромоцитома?), умерла в 47 лет во время гипертонического криза, без диагноза первичного заболевания. У пробанда есть брат (22 года), здоров, и 2 детей, 2 и 4 года, здоровы, не обследованы.

Анамнез заболевания. Считает себя больным с детства, когда были выявлены ангиомы сетчатки обоих глаз и отмечалось прогрессирующее снижение зрения. Несмотря на ряд офтальмологических операций, выполненных по месту жительства, пациент ослеп на оба глаза. В возрасте 20 лет пациенту проведено хирургическое удаление гемангиобластомы мозжечка, в 25 лет выполнена повторная операция по поводу рецидива гемангиобластомы, затем, через год, облучение ложа удаленной опухоли. В 24 года выявлены интрамедуллярное объемное образование на уровне Th7 позвонка и сирингомиелия, но в нейрохирургическом вмешательстве по месту жительства было отказано в связи с умеренной степенью неврологического дефицита и риском послеоперационных осложнений. Пациент продолжал работать, однако интенсивность жалоб постепенно нарастала, что стало затруднять профессиональную деятельность (массажист).

При осмотре. Отсутствие зрения на оба глаза. Минимальное снижение силы мышц левой руки. Симптом Бабинского непостоянный, слабоположительный. Снижение тактильной и температурной чувствительности левой половины туловища в дерматомах C3-Th6. Нарушение функции тазовых органов в виде затрудненного мочеиспускания, периодического ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря и запоров.

Результаты обследования. При магнитнорезонансной томографии (МРТ) шейного и грудного отделов позвоночника и спинного мозга выявлено интрамедуллярное объемное образование на уровне Th7 позвонка, интенсивно равномерно накапливающее контраст, размерами 12x9x8 мм, сирингомиелия на уровнях C3-Th7 позвонков, с максимальным диаметром кисты до 8 мм на уровне Th4 позвонка, миелопатия на уровнях Th6-Th10 позвонков. Умеренные послеоперационные изменения мозжечка без признаков нарушения ликворотока на уровне задней черепной ямки и краниовертебрального перехода (рис. 1).

Рис. 1. Результаты магнитно-резонансной томографии шейного и грудного отделов позвоночника и спинного мозга в режиме Т1 с контрастом в сагиттальной (А) и аксиальной плоскости на уровне тела Th7 позвонка (Б), в режиме Т2 (В) в сагиттальной плоскости. Визуализируется интрамедуллярная гемангиобластома (обозначена красной стрелкой) на уровне Th7 позвонка, округлой формы, с четкими контурами, интенсивно накапливающая контрастный препарат, размерами 12×9×8 мм. Также отмечается сирингомиелия шейного и грудного отделов спинного мозга (указана синими стрелками)

Fig. 1. Sagittal T1-weighted contrast-enhanced MRI of the cervical and thoracic spine and the spinal cord (A) and axial T1-weighted contrast-enhanced MRI at the level of the Th7 vertebral body (В), sagittal T2-weighted MRI (С). Intramedullary hemangioblastoma (indicated by a red arrow) is visualized at the level of the Th7 vertebra, round in shape, with clear contours, intensively accumulating the contrast agent, measuring 12x9x8 mm. Syringomyelia of the cervical and thoracic spinal cord is also detected (indicated by blue arrows)

Учитывая множественный характер новообразований и отягощенный семейный анамнез, была предположена болезнь Гиппеля-Линдау. Пациенту выполнено генетическое исследование: прямое секвенирование последовательности гена VHL. Выявлена известная мутация сплайсинга c.340+1G>A в гетерозиготном состоянии, диагноз синдрома Гиппеля-Линдау подтвержден молекулярно-генетическими методами (рис. 2). Также проведена диагностика носительства мутации c.340+1G>A у клинически здорового брата (22 года), мутации не обнаружено. В рамках каскадного семейного скрининга рекомендовано провести ДНК-диагностику носительства выявленной замены у детей для определения прогноза и при необходимости формирования программы проспективного наблюдения.

Рис. 2. Фрагмент хроматограммы прямого секвенирования по Сенгеру экзона 1 гена VHL. Мутация сплайсинга с.340+1G>A в гетерозиготном состоянии указана стрелкой

Fig. 2. Fragment of Sanger direct sequencing chromatogram of VHL exon 1. c.340 + 1G> A splice site mutation in a heterozygous state is indicated by an arrow

Хирургическое лечение. Выполнен интраламинарный доступ на уровне Th6 и Th7 позвонков, проведены флавэктомия и аркотомия Th6 и Th7 позвонков. По данным интраоперационного ультразвукового исследования выявлено интрамедуллярное гиперэхогенное объемное образование, граничащее с анэхогенной сирингомиелической кистой. При цветовом картировании в образовании визуализировались хаотично расположенные крупные сосуды (рис. 3).

Рис. 3. Интраоперационное ультразвуковое исследование в сагиттальной плоскости в режиме "серой шкалы" (А), в "цветовом" режиме сканирования в сагиттальной (Б) и аксиальной (В) плоскостях: 1 - анэхогенная сирингомиелическая киста; 2 - гиперэхогенная гемангиобластома, четко отграничена от ткани спинного мозга. В "цветовом" режиме сканирования (Б, В) в строме опухоли визуализируются кровеносные сосуды различного диаметра, с ветвистым ходом, создающие картину хаотичного сосудистого рисунка; 3 - твердая мозговая оболочка; 4 - дорсальная поверхность тела Th7 позвонка

Fig. 3. Intraoperative gray-scale ultrasound in the sagittal plane (A), color Doppler images on the sagittal (В) and axial (С) planes. 1 - anechoic syringomyelia; 2 - hyperechoic hemangioblastoma clearly separated from the adjacent spinal cord tissue. Color Doppler ultrasonography images (B, C) show blood vessels of various diameters with tortuous course creating a picture of a chaotic vascular pattern in the tumor stroma; 3 - dura mater; 4 - dorsal surface of the Th7 vertebral body

Вскрыты твердая мозговая оболочка, ее края подшиты к мышцам по периферии, арахноидальная оболочка фиксирована клипсами к краю твердой мозговой оболочки. Визуализирован спинной мозг. В области входа заднего левого нервного корешка визуализирована оранжевая опухоль, окруженная крупными извитыми венами. С помощью микрохирургической техники опухоль выделена по периферии. Опухоль обильно кровоснабжаемая. Коагулированы питающие опухоль артериальные сосуды. После деваскуляризации опухоль удалена, коагулированы вены, осуществлявшие ее венозное дренирование. При удалении опухоли вскрыта полость сирингомиелической кисты, из которой стал поступать бесцветный прозрачный ликвор. Ушита арахноидальная оболочка, герметично ушита твердая мозговая оболочка, далее выполнено послойное ушивание раны (рис. 4).

Рис. 4. Интраоперационные фотографии до (А) и после удаления (Б) гемангиобластомы:

1    - гемангиобластома патогномоничного оранжевого цвета;

2    - задняя поверхность спинного мозга;

3    - гипертрофированные вены;

4 - ложе удаленной опухоли

Fig. 4. Intraoperative photographs (A) before and after removal (В) of hemangioblastoma:

1    - pathognomonic orange hemangioblastoma;

2    - the posterior surface of the spinal cord;

3    - enlarged veins;

4    - the bed of the removed tumor

На следующий день после операции пациент был активизирован, нарастания неврологического дефицита не было. На 3-и сутки после операции пациент отметил исчезновение затруднения при мочеиспускании. При МРТ грудного отдела позвоночника на следующие сутки после операции остаточной ткани опухоли, патологических участков накопления контраста не выявлено. В спинном мозге на уровне тела Th7 позвонка визуализируется ложе удаленной опухоли с минимальным перифокальным отеком. Отмечено уменьшение диаметра сирингомиелической кисты на всем протяжении до 3,3 мм (рис. 5).

Рис. 5. Результаты магнитно-резонансной томографии шейного и грудного отделов позвоночника и спинного мозга через 1 сут после операции в сагиттальной плоскости в режимах Т2 (А) и Т1 с контрастом (Б). Остаточной ткани опухоли, патологических участков накопления контраста нет, отмечается значительное уменьшение диаметра сирингомиелической полости (указана синими стрелками)

Fig. 5. Sagittal T2-weighted contrast-enhanced MRI of the cervical and thoracic spine and the spinal cord (A) and sagittal T1-weighted contrast-enhanced MRI (В) 1 day after surgery. There is no residual tumor tissue or pathological areas of contrast accumulation; there is a significant decrease in the diameter of the syringomyelic cavity (indicated by blue arrows).

Рис. 6. Результаты магнитно-резонансной томографии грудного отдела позвоночника и спинного мозга через 12 мес после операции. Исследование выполнено в режиме Т1 с контрастом в сагиттальной (А) и аксиальной плоскости на уровне Th7 (Б), в сагиттальной плоскости в режиме Т2 (В). Рецидива опухоли нет, отмечается полный регресс сирингомиелии

Fig. 6. MRI of the thoracic spine and the spinal cord 12 months after surgery. Sagittal T1-weighted contrast-enhanced MRI (A) and axial T1-weighted contrast-enhanced MRI at the level of the Thvertebral body (В), sagittal T2-weighted MRI (С). No tumor recurrence, complete regression of syringomyelia.

Через 1 год пациент приглашен на повторную консультацию. При контроле МРТ у пациента отмечается полный регресс сирингомиелии, рецидива опухоли тоже нет. Имевшийся неврологический дефицит регрессировал в течение нескольких месяцев после операции (рис. 6). Рекомендовано динамическое наблюдение с повторной явкой не реже 1 раза в год и генетическое исследование детей на носительство мутации, выявленной у отца и ответственной за развитие синдрома Гиппеля-Линдау.

Обсуждение

Болезнь Гиппеля-Линдау - наследственный синдром с предрасположенностью к развитию множественных неоплазий (наиболее часто встречаются гемангиобластомы, почечно-клеточные карциномы, феохромоцитомы, опухоли эндолимфатической сумки внутреннего уха, а также кистозные изменения в поджелудочной железе), наследующийся по аутосомно-доминантному типу с пенетрантностью ~80-95% к возрасту 65 лет [12, 13]. Заболевание представлено во всех этнических группах, его распространенность оценивается в 1:45 0001:36 000 в Европе [13].

Причина болезни Гиппеля-Линдау - герминативные мутации в гене VHL [14], которые наследуются аутосомно-доминантно, однако сам ген представляет собой рецессивный ген-репрессор опухолевого роста [13]. Было показано, что в опухолевом материале (на примере почечно-клеточной карциномы) происходит потеря гетерозиготности по нормальному аллелю (в результате второй мутации, соматического гиперметилирования CpG-трактов или соматической рекомбинации), и в опухолевой клетке представлен только мутантный аллель [13]. Другими словами, для развития опухоли в соматической ткани требуется дополнительное мутационное событие.

Спектр герминативных мутаций при семейной форме болезни Гиппеля-Линдау и в спорадических опухолях значимо не различается [14]. Поскольку существуют неполные варианты манифестации этого синдрома, основным предметом дифференциальной диагностики являются случаи спорадических опухолей соответствующих типов (гемангиобластомы, почечно-клеточные карциномы, феохромоцитомы) [12-15]. В семейных случаях наличие/отсутствие феохромоцитомы позволяет отнести фенотип болезни Гиппеля-Линдау к 1-му (без феохромоцитомы) или ко 2-му (с феохромоцитомой) типу [14, 16, 17]. Болезнь Гиппеля-Линдау 2-го типа встречается у 7-20% семей с этим синдромом, и в подавляющем большинстве этих семей в гене VHL выявлены миссенс-мутации, ведущие к точечной замене одной аминокислоты без потери размера/уровня экспрессии [17].

Выявленная мутация с.340+1G>A относительно частая: впервые она была выявлена у пациентов с болезнью Гиппеля-Линдау в 1996 г., после чего была многократно описана практически во всех этнических группах [15-16]. Эта мутация затрагивает консервативную последовательность сайта сплайсинга, что ведет к инактивации одной копии гена и является классическим механизмом развития предрасположенности к множественным опухолям. У носителей этой мутации описаны гемангиобластомы различной локализации, почечно-клеточные карциномы, множественные кисты почек и поджелудочной железы [16]. Как и при подавляющем большинстве мутаций сплайсинга, у носителей этой мутации описан 1-й тип синдрома (без феохромоцитомы) [15-17]. В нашем клиническом наблюдении не было прямых указаний на наличие феохромоцитомы в семье, хотя неконтролируемая артериальная гипертензия у матери не позволяет полностью исключить этот вариант клинической презентации [16, 18].

В представленном клиническом случае наличие больных со сходной клинической картиной заболевания в трех последовательных поколениях помогло быстро поставить диагноз и провести не только успешное хирургическое лечение, но и корректное медико-генетическое консультирование членов семьи. Важность дифференциальной диагностики между изолированными опухолями и семейными онкосиндромами определяется высоким риском рецидивирования и развития множественных независимых опухолей в течение всей жизни, что требует продуманной программы профилактического мониторинга, в том числе бессимптомным детям пробанда. В систематическом исследовании более 80 семей с подтвержденным синдромом Гиппеля-Линдау, проведенном в Голландии, были рассчитаны средние сроки манифестации и периодичность наблюдения для разных типов опухолей. Так, наличие опухолей в надпочечниках может выявляться сразу после рождения ребенка, ретинальные опухоли в среднем манифестируют в возрасте около 6 лет, неоплазии в спинном мозге - около 15 лет ежегодно, а почечно-клеточные - около 18 лет, с периодичностью дважды в год [16, 17].

Заключение

Гемангиобластомы спинного мозга - редкая патология, постепенно приводящая к выраженным вторичным изменениям спинного мозга, сирингомиелии с развитием прогрессирующего неврологического дефицита. Выполнение радикальной операции на ранних сроках, до формирования грубых неврологических расстройств, позволяет добиться выздоровления пациента, а своевременное генетическое консультирование и ДНК-диагностика - предоставить семье исчерпывающую информацию о наличии или отсутствии онкологического риска у всех членов семьи, включая асимптомных.

Литература/References 

1.    Glasker S., Bender B., Apel T., Natt E., van Velthoven V., Scheremet R., et al. The impact of molecular genetic analysis of the VHL gene in patients with haemangioblastomas of the central nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 67 (6): 758-62. DOI: https://doi.org/10.1136/jnnp.67.6.758

2.    Neumann H., Eggert H., Scheremet R., Schumacher M., Mohadjer M., Wakhloo A., et al. Central nervous system lesions in von Hippel-Lindau syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992; 55 (10): 898-901. DOI: https://doi.org/10.1136/jnnp.55.10.898

3.    Conway J., Chou D., Clatterbuck R., Brem H., Long D., Rigamonti D. Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel-Lindau syndrome and sporadic disease. Neurosurgery. 2001; 48 (1): 55-63. DOI: https://doi.org/10.1097/00006123-200101000-00009

4.    Mandigo C., Ogden A., Angevine P., McCormick P. Operative management of spinal hemangioblastoma. Neurosurgery. 2009; 65 (6): 1166-77. DOI: https://doi.org/10.1227/01.NEU.0000359306.74674.C4

5.    Westwick H., Giguere J., Shamji M. Incidence and prognosis of spinal hemangioblastoma: a surveillance epidemiology and end results study. Neuroepidemiology. 2015; 46 (1): 14-23. DOI: https://doi.org/10.1159/000441147

6.    Xu D., Feng M., Suresh V., Wang G., Wang F., Song L., et al. Clinical analysis of syringomyelia resulting from spinal hemangioblastoma in a single series of 38 consecutive patients. Clin Neurol Neurosurg. 2019; 181: 58-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2019.03.025

7.    Wang H., Zhang L., Wang H., Nan Y., Ma Q. Spinal hemangioblastoma: surgical procedures, outcomes and review of the literature. Acta Neurol Belg. 2020; Jul. DOI: https://doi.org/10.1007/s13760-020-01420-4

8.    BostromA., Hans F.,ReinacherP.,KringsT., Bdrgel U., Gilsbach J., et al. Intramedullary hemangioblastomas: timing of surgery, microsurgical technique and follow-up in 23 patients. Eur Spine J. 2008; 17 (6): 882-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s00586-008-0658-1

9.    Deng X., Wang K., Wu L., Yang C., Yang T., Zhao L., et al. Intraspinal hemangioblastomas: analysis of 92 cases in a single institution. J Neurosurg Spine. 2014; 21 (2): 260-9. DOI: https://doi.org/10.3171/2014.1.SPINE13866

10.    Lonser R., Oldfield E. Microsurgical resection of spinal cord hemangioblastomas. Neurosurgery. 2005; 57 (suppl 4): 372-6. DOI: https://doi.org/10.1227/01.neu.0000176849.76663.e4

11.    Siller S., Szelenyi A., Herlitz L., Tonn J.C., Zausinger S. Spinal cord hemangioblastomas: significance of intraoperative neurophysiological monitoring for resection and long-term outcome. J Neurosurg Spine. 2017; 26 (4): 483-93. DOI: https://doi.org/10.3171/2016.8.SPINE16595

12.    Vikkath N., Valiyaveedan S., Nampoothiri S., Radhakrishnan N., Pillai G.S., Nair V., et al. Genotype-phenotype analysis of von Hippel-Lindau syndrome in fifteen Indian families. Fam Cancer. 2015; 14 (4): 585-94. DOI: https://doi.org/10.1007/s10689-015-9806-z

13.    Management of Genetic Syndromes. 2nd ed. In: S.B. Cassidy, J.E. Allanson. Hoboken: Wiley, 2005: 63345. ISBN 0-471-30870-6.

14.    On-Line Mendelian Inheritance on Men. URL: https://omim.org/entry/193300

15.    Olschwang S., Richard S., Boisson C., Giraud S., Laurent-Puig P., Resche F., et al. Germline mutation profile of the VHL gene in von Hippel-Lindau disease and in sporadic hemangioblastoma. Hum Mutat. 1998; 12 (6): 424-30.

16.    Kruizinga R.C., Sluiter W.J., de Vries E.G., Zon-nenberg B.A., Lips C.J., van der Horst-Schrivers A.N., et al. Calculating optimal surveillance for detection of von Hippel-Lindau-related manifestations. Endocr Relat Cancer. 2013; 21 (1): 63-71. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-13-0308

17.    Decker J., Neuhaus C., Macdonald F., et al. Clinical utility gene card for: von Hippel-Lindau (VHL). Eur J Hum Genet. 2014; 22: 572. DOI: https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.180  PMID: 25952756

18.    Lammens C.R., Aaronson N.K., Hes F.J., Links T.P., Zonnenberg B.A., Lenders J.W., et al. Compliance with periodic surveillance for Von-Hippel-Lindau disease. Genet Med. 2011; 13 (6): 519-27. DOI: https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3182091a1d PMID: 21415761

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)
Медицина сегодня
Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...

IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи

Уважаемые коллеги! Рады сообщить, что 24-26 мая 2021 года состоится IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи в очно-заочном формате! ➤ Адрес мероприятия: Москва, Трубецкая, д.8 ➤ Трансляция мероприятия: Образовательный...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»