Лечение нарушений ритма сердца путем увеличения очага первоначального возбуждения в синоатриальном узле (экспериментальное исследование)

Резюме

Цель: поиск альтернативных подходов к лечению нарушений ритма сердца, основанных на подавлении спонтанной активности пейсмекерных клеток синусового узла (СУ) через увеличение очага первоначального возбуждения в синоатриальной (СА) области сердца.

Результаты. Наблюдения выполнены на 10 кроликах. Кролика фиксировали в станке. Регистрировали электрокардиограмму в I стандартном отведении. В рефлексогенную зону правой ушной раковины фиксировали 2 игольчатых крючкообразных электрода. Проводили стимуляцию указанной зоны. У 6 кроликов исходный ритм был регулярный синусовый, а у 4 наблюдалась синусовая аритмия. При стимуляции рефлексогенной зоны залпами из 4 электрических импульсов (длительность импульсов по 2 мс, частота импульсов в залпах по 80 Гц) в частотном диапазоне 173,5±2,0 - 214,0±1,8 в минуту наблюдалась синхронизация между частотой стимуляции и частотой сердечных сокращений. На каждый залп, наносимый на рефлексогенную зону ушной раковины, сердце совершало одно сокращение. Изменение частоты залпов приводило к синхронному изменению частоты сердечных сокращений. Создавалась возможность управлять ритмом сердца. При 8 импульсах в залпе диапазон синхронизации был 165,8±2,2 - 210,3±2,4 в минуту. За пределами рефлексогенной зоны эффект отсутствовал при всех режимах стимуляции. При 8 импульсах в залпах отмечается расширение диапазона синхронизации.

Заключение. Чрескожная стимуляция рефлексогенной зоны ушной раковины приводит к увеличению площади зоны ранней деполяризации в СА области и объединению разрозненных пулов клеток в единый очаг активации. Подавление разрозненной спонтанной активности пейсмекерных клеток СУ через увеличение площади зоны ранней деполяризации в СА области является перспективным подходом для лечения нарушений ритма сердца.

Ключевые слова:синоатриальный узел, зона ранней деполяризации

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Нечепуренко А.А., Тарасов Д.Г., Покровский В.М., Галенко-Ярошевский П.А., Коротков К.Г., Суздалев К.Ф., Лебедева С.А., Минкин В.А., Маслова П.Д., Чередник И.Л., Абушкевич В.Г. Лечение нарушений ритма сердца путем увеличения очага первоначального возбуждения в синоатриальном узле (экспериментальное исследование) // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021. Т. 9, № 2. С. 84-89. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-2-84-89 

Одним из социально значимых нарушений ритма сердца является фибрилляция предсердий (ФП). Тромбоэмболические события как самые частые и серьезные осложнения ФП могут привести к инсульту, инфаркту миокарда, артериальным тромбозам. Существующие подходы в лечении и профилактике ФП на сегодняшний день показали свою эффективность при определенных формах заболевания. Так, методом выбора в лечении пароксизмальной ФП является радиочастотная абляция (РЧА) устьев легочных вен. Однако не всегда этот метод дает эффективный и стойкий результат, поэтому ведется поиск новых методов терапии [1].

Ранее нами уже был выполнен ряд наблюдений. Перед проведением РЧА в левом предсердии у пациентов, страдающих пароксизмальной ФП, вне наркоза, на синусовом ритме проводили навигационное картирование правого предсердия (ПП) и определяли площадь ранней деполяризации синоатриальной (СА) области. На системе CARTO-3 строили электроанатомическую изохронную модель ПП при помощи циркулярного навигационного 20-полюсного катетера LASSO NAV. Применяли автоматический метод сбора и анализа активационных точек (модуль CONFIDENCE). Устанавливали не менее 500 активационных точек в полости ПП.

Было выявлено, что у пациентов с пароксизмальной формой ФП площадь зоны ранней деполяризации в ПП связана с длительностью заболевания: чем меньше продолжительность заболевания, тем больше площадь первоначальной активации ПП [2].

Теории, объясняющие объединение ритмов пулов клеток синусового узла (СУ) в единую систему формирования ритма сердца путем нексусов, электрических, электротонических взаимодействий, содержат много противоречий и не могут объяснить этот процесс [3]. Они основаны на общепринятых представлениях о том, что ритм сердца инициируется пейсмекерными клетками СУ, а экстракардиальная нервная система оказывает корригирующее влияние, проявляемое увеличением или уменьшением частоты сердечных сокращений [4]. Это воздействие может проявляться двумя путями: внутриклеточными механизмами, приводящими к изменению скорости медленной диастолической деполяризации потенциалов действия пейсмекерных клеток узла, или межклеточным взаимодействием - объединением пулов пейсмекерных клеток, имеющих разные ритмы в единый ритм [5].

Принципиально иной механизм объединения пулов клеток СУ рассматривает возможность одновременного поступления нервных импульсов из головного мозга по парасимпатическим волокнам блуждающего нерва, непосредственно в область СУ, т.е. происходит усвоение пейсмекерными клетками СУ ритма, передаваемого по блуждающему нерву.

В ряде работ показана возможность купирования нарушений ритма сердца путем чрескожной аурикулярной стимуляции блуждающего нерва [б].

Цель работы - апробирование способа управления ритмом сердца и снятие аритмии путем чрескожной стимуляции залпами электрическим импульсов рефлексогенной зоны ушной раковины кролика.

Материал и методы

Наблюдения были выполнены на 10 домашних кроликах-самцах 5-6 мес массой 4-5 кг. Животное фиксировалось в станке головным концом вниз. На компьютерном кардиографе регистрировали электрокардиограмму в I стандартном отведении. В рефлексогенной зоне правой ушной раковины фиксировали два игольчатых крючкообразных электрода. Залпы электрических импульсов поступали от универсального электростимулятора через изолирующий блок. В эксперименте на животных исследователи обеспечили гуманное отношение к животным, действовали в соответствии с Правилами по уходу и использованию лабораторных животных.

Статистический анализ данных исследования был проведен с использованием программ STATIS-TIKA б,0 for Windows фирмы Stat Soft, Inc.

Результаты

Исходная частота сердечных сокращений - 201,2±3,3. У 6 кроликов исходный ритм был синусовый, а у 4 наблюдалась синусовая аритмия. При стимуляции рефлексогенной зоны залпами из 4 электрических импульсов (длительность импульсов по 2 мс, частота импульсов в залпах по 80 Гц) в частотном диапазоне 173,5±2,0 - 214,0±1,8 импульса в минуту наблюдалась синхронизация между частотой стимуляции и частотой сердечных сокращений. На каждый залп, наносимый на рефлексогенную зону ушной раковины, сердце выдавало одно сокращение. Изменение частоты стимуляции приводило к синхронному изменению частоты сердечных сокращений. Создавалась возможность управлять ритмом сердца. Исходно регистрируемая синусовая аритмия исчезала (см. рисунок). За пределами границ диапазона синхронизации не отмечали. При увеличении количества импульсов в залпе до 8 диапазон синхронизации увеличивался и составлял 165,8±2,2 - 210,3±2,4 импульса в минуту. За пределами рефлексогенной зоны эффект отсутствовал. При 8 импульсах в залпах отмечается расширение диапазона синхронизации.

Таким образом, в нашем эксперименте показано, что залповая стимуляция рефлексогенной зоны ушной раковины кролика в определенном частотном диапазоне приводит к синхронизации ритма сердца с частотой стимуляции. Наблюдаемое явление может быть положено в основу разработки метода купирования аритмий сердца.

Усвоение сердцем ритма залпов электрических импульсов, наносимых на рефлексогенную зону уха кролика: А - исходная ЭКГ кролика в I отведении. ЧСС 150 в минуту; Б - усвоение сердцем ритма залпов из 4 электрических импульсов, наносимых на рефлексогенную зону уха кролика. Частота стимуляции 110 имп/мин; В - синусовая аритмия в исходном состоянии; Г - снятие аритмии при усвоении сердцем ритма залпов из 4 электрических импульсов, наносимых на рефлексогенную зону уха кролика с частотой стимуляции 140 имп/мин. Скорость регистрации ЭКГ 50 мм/c

Assimilation by the heart of the rhythm of bursts of electrical impulses applied to the reflexogenic zone of the rabbit's ear: А - initial rabbit ECG in lead I. Heart rate 150/min; В - аssimilation of the rhythm of the heart of volleys of 4 electrical impulses applied to the reflexogenic zone of the rabbit's ear. Stimulation frequency 110 imp/min; С - sinus arrhythmia in the initial state; D - removal of arrhythmia when the heart assimilates the rhythm of volleys of 4 electrical impulses applied to the reflexogenic zone of the rabbit's ear with a stimulation frequency of 140 impulses, min. ECG recording speed of 50 mm/s

Обсуждение

Согласно концепции ритмогенеза В.М. Покровского [7, 8], формирование ритма сердца в целостном организме осуществляется иерархической системой структур и механизмов, включающих прямое взаимодействие мозга и сердца. Ритм формируется в головном мозге в форме залпов нервных импульсов. Конечным звеном формирования являются эфферентные структуры блуждающего нерва в продолговатом мозге. Отсюда сигналы в форме залпов нервных импульсов по блуждающим нервам достигают СА-узла, и при взаимодействии этих сигналов с пейсмекерными клетками инициируется ритм сердца.

Такая точка зрения подтверждается тем, что при подавлении центрального генератора ритма сердца (общая анестезия) площадь очага ранней деполяризации синоатриальной области уменьшается [9].

Моделью усвоения СА-узлом ритма, передаваемого по блуждающему нерву, является вагусно-сердечная синхронизация: в ответ на стимуляцию в виде залпа электрических импульсов, наносимых на периферический конец перерезанного блуждающего нерва, сердце строго через определенный промежуток времени производит одно сокращение. Изменение частоты стимуляции в определенном частотном диапазоне вызывает синхронное изменение частоты сердечных сокращений [7]. Соответственно если происходит усвоение сердцем заданного ритма, то область первоначальной активации в области СА-узла должна быть значительно большей, чем при автономной работе сердца. Данное утверждение было подтверждено серией экспериментов с применением методики свечения пейсмекерных клеток в высокочастотном электромагнитном поле [10, 11].

Таким образом, одним из способов увеличения зоны ранней деполяризации в СА-области является получение вагусно-сердечной синхронизации посредством прямой стимуляции блуждающего нерва. Однако такой подход в клинической практике неприемлем. В настоящее время ведется поиск неинвазивных методов стимуляции. Один из подходов увеличения зоны ранней деполяризации в СУ - разработка новых фармакологических препаратов. Так, в опытах на кошках с аритмией сердца через 15 мин от момента введения SS-68 в дозе 20 мкг/кг частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не изменялась, сердечные циклы становились одинаковыми по длительности, пулы пейсмекерных клеток объединялись, аритмия прекращалась. В течение последующих 2 ч действие SS-68 сохранялось [12].

Недавно показано, что SS-68 в опытах на кардиомиоцитах млекопитающих (в режиме whole cell с применением метода patch damp [13]) обладает высокой избирательной блокирующей активностью в отношении IKAch, а также М2-холинорецепторов, которые при стимуляции способны активировать IKAch, способствуя синхронизации работы пулов пейсмекерных клеток и исчезновению аритмии.

Принципиально другой подход увеличения зоны ранней деполяризации в СА-узле - замена на биологические пейсмекеры, созданные на основе генов, доставленных непосредственно в кардиомиоциты, или на основе трансплантированных генетически модифицированных стволовых клетках, обладающих спонтанной пейсмекерной активностью. Экспрессирование человеческого натрийуретического пептида в эмбриональные стволовые клетки мышей по морфологическим признакам позволяет идентифицировать пейсмекероподобные клетки, а их культивирование с эндотелином-1 способно увеличить концентрацию подобных клеток для последующего использования в качестве биологического пейсмекера [14].

Заключение

Чрескожная стимуляция рефлексогенной зоны ушной раковины залпами электрических импульсов в определенном частотном диапазоне приводит к увеличению площади зоны ранней деполяризации в СА-области и объединению разрозненных пулов клеток в единый очаг активации. Подавление разрозненной спонтанной активности пейс-мекерных клеток СУ через увеличение площади зоны ранней деполяризации в СА-области является перспективным подходом для лечения нарушений ритма сердца. Требуется дальнейшее изучение указанного подхода.

Литература

1. Стрельников А.Г, Лосик Д.В., Сергеевичев Д.С., Зыков И.С., Абашкин С А., Романов А.Б., Покушалов Е.А. Нейротоксическая денервация автономной нервной системы левого предсердия в целях лечения и профилактики фибрилляции предсердий: экспериментальное исследование // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2015. Т. 19, № 3. С. 94-99.

2.    Нечепуренко А.А., Романцов Е.И. Влияние блуждающего нерва на длительность пароксизмальной фибрилляции предсердий и зону ранней деполяризации в синоатриальной области сердца // Высшая школа: научные исследования : материалы Межвузовского научного конгресса. Москва : Инфинити, 2020. C. 136-143.

3.    Mazurov M.E. Control of the unified heart rhythm // Biofizika. 2009. Vol. 54, N 1. P. 89-96.

4. Сыровнев В.А., Лебедев ДС., Михайлов Е.Н. Стимуляция блуждающего нерва в кардиологии // Трансляционная медицина. 2017. № 4 (2). С. 6-16.

5.    Yaniv V., Lyashkov A.E., Lakatta E.G. The fractallike complexity of heart rate variability beyond neurotransmitters and autonomic receptors: signaling intrinsic to sinoatrial node pacemaker cells // Cardiovasc. Pharm. Open Access. 2013. Vol. 2. P. 111. DOI: https://doi.org/10.4172/2329-6607.1000111

6.    Badran B.W., Yu A.B., Adair D., Mappin G., DeVries W.H., Jenkins D.D. et al. Laboratory Administration of Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation (taVNS): technique, targeting, and considerations // J. Vis. Exp. 2019. Vol. 143. Article ID e58984. DOI: https://doi.org/10.3791/58984

7.    Покровский В.М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных. - Краснодар : Кубань-книга. 2007. 143 с.

8. Pokrovsky V.M., Polischuk L.V. Cardiorespiratory synchronism in estimation of regulatory and adaptive organism status //J. Integr. Neurosci. 2016. Vol. 15, N 1. P. 19-35.

9.    Покровский В.М., Тарасов Д.Г., Нечепуренко А.А., Коротков К.Г, Абушкевич В.Г Очаг ранней деполяризации в синоатриальной области правого предсердия у человека до наркоза и при наркозе // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 4 (22). С. 49-54.

10.    Покровский В.М., Сомов И.М. Визуализация процесса возбуждения в синоатриальной области сердца кошки при раздражении блуждающего нерва // Медицинский вестник Северного Кавказа.    2015. Т. 10, № 1. С. 70-72.

11.    Pokrovsky V.M., Nechepurenko A.A., Tarasov D.G., Korotkov K.G., Abushkevich V.G. Sinoatrial node pacemaker cell pool Dynamics upon synchronization with vagus nerve rhythm // J. Appl. Biotechnol. Bioeng. 2019. Vol. 6, N 3. P. 114-116.

12.    Bogus S.K., Galenko-Yaroshevsky P.A., Suz-dalev K.F., Sukoyan G.V., Abushkevich V.G. 2-Phenyl-1-(3-Pyrrollidin-1-1L-Propyl)-1 H-Indole Hydrochloride (SS-68) antiarrhythmic and cardioprotective activity and its molecular mechanisms of action (Part I) // Res. Results Pharmacol. 2018. Vol. 4, N 2. P. 133-150.

13. Абрамочкин Д.В., Кузьмин В.С., Розенштраух Л.В. Ионные каналы и токи сердечного волокна - основы современной электрофизиологии сердца // Руководство по кардиологии в четырех томах. Т. 1: Физиология и патофизиология сердечно-сосудистой системы / под ред. Е.И. Чазова. Москва : Практика. 2014. С. 39-83.

14.    Загидуллин Н.Ш., Загидуллин Ш.З. Возможности конструкции биологических водителей ритма сердца при поражении синусового узла (обзор литературы с собственными исследованиями) // Медицинский вестник Башкортостана. 2008. Т. 3, № 1. С. 51-56.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»