Применение терапии дексаметазоном при лечении острой ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста

Резюме

Цель - выяснить влияние терапии дексаметазоном на показатели иммунной реактивности, интенсивность окислительного стресса и деструкции тканей при острой ишемии нижних конечностей, представляющей угрозу потери конечности.

Материал и методы. Обследован 71 больной с острой ишемией нижних конечностей и базисной терапией, возраст 70 (60; 83) лет, с тромбоэмболией на фоне окклюзии артерий. Пациентам с некомпенсированной ишемией выполняли реваскуляризацию, пациентам с необратимой ишемией выполняли реваскуляризацию с целью снижения уровня ампутации. Выписаны 49 (69%) пациентов, летальный исход наблюдали у 22 (31%) пациентов. В группу с дополнительной противовоспалительной терапией дексаметазоном вошли 32 пациента; возраст 78 (68; 81) лет; 30 (94%) больных выписаны, 2 (6%) - летальный исход. Дексаметазон вводили внутривенно капельно в дозе 8 мг/200 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение от 4 до 6 дней после операции. Группу сравнения составили 15 здоровых волонтеров или пациентов с легкими системными расстройствами той же возрастной категории, средний возраст 70 (55; 80) лет. При поступлении в отделение сосудистой хирургии до операции, на 1, 3, 5, 7 и 10-е сутки после операции исследовали оксидантную активность крови по уровню спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, общую антиоксидантную активность плазмы, определяли уровни С-реактивного белка, креатинкиназы, количество лейкоцитов в крови с подсчетом лейкограммы. Оценку результатов лечения проводили по исходу заболевания и продолжительности лечения в койко-днях.

Результаты и обсуждение. Терапия дексаметазоном позволяет не только улучшить результаты послеоперационного лечения больных с острой ишемией нижних конечностей, но и снизить летальность с 31% при традиционной терапии до 6%, частоту осложнений, таких как гангрена, с 30% при использовании традиционной терапии до 6%; таких как сепсис с 10 до 6%; нагноение ран с 10 до 6% соответственно. Лечение дексаметазоном позволяет снизить количество ампутаций с 32% у больных с базисной терапией до 16%, сократить продолжительность лечения в среднем с 13 до 10 койко-дней.

Заключение. Терапия дексаметазоном способствует снижению числа послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности, уменьшению продолжительности госпитализации.

Ключевые слова:острая ишемия нижних конечностей, дексаметазон, воспаление, оксидативный стресс

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Магамедов И.Д., Пивоварова Л.П., Нохрин С.П., Сорока В.В., Арискина О.Б., Осипова И.В., Рязанов А.Н., Курилов А.Б., Количенко Л.В., Гончарова О.В. Применение терапии дексаметазоном при лечении острой ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021. Т. 9, № 4. С. 70-80. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-4-70-80

Больные с острой ишемией нижних конечностей (ОИНК) имеют длительный стаж мультифокального атеросклероза - годы или десятки лет, у многих наблюдаются тромбозы в различных артериальных бассейнах (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения). Часть больных пребывают в стадии резистентности адаптационного синдрома, часть - в стадии истощения. У тех и других развивается воспаление, при обострении достигающее высокого уровня. Нами показано [1, 2], что после реконструктивной операции, когда развивается феномен реперфузии и огромная масса тканевых антигенов в виде молекул DAMP-s (клеточного дебриса, разрушенных митохондрий, протеолитических ферментов) устремляется в центральный кровоток, воспаление из локального преобразуется в системное. Воспалительные цитокины, продуцируемые макрофагами, стимулируют выработку факторов коагуляции и избыточное образование тромбоцитов, повышая риск повторных артериальных тромбозов за счет активации клеточного звена гемостаза [3-5]. В свою очередь, повышение тромбообразования приводит к миграции тромбоцитов локально в очаг воспаления и обеднению ими центрального кровотока [6], что создает условия для внутренних кровотечений, например желудочно-кишечных, встречавшихся и в нашей практике, а также к формированию лейкоциторно-тромбоцитарных конгломератов и, как следствие, к снижению перфузии тканей. Кроме того, тканевые антигены в реперфузионный период, помимо усиления воспаления, приводят к росту оксидативного стресса, вызывающего деструкцию клеток [7, 8]. Воспаление и оксидативный стресс взаимно потенцируют друг друга, способствуя возникновению патологического круга [9]. Поэтому целесообразно в периоде реперфузионных событий (фаза экссудативного воспаления) во время максимальной антигенной нагрузки - на 1-6-е сутки после реконструктивной операции в дополнение к базисной терапии, включающей антикоагулянтную, антиагрегантную, антибактериальную, присоединить противовоспалительную терапию дексаметазоном [10, 11].

Цель - выяснить зависимость иммунной реактивности, интенсивности окислительного стресса и деструкции тканей от способа медикаментозной терапии больных с ОИНК в послеоперационном периоде.

Материал и методы

Для достижения поставленной цели обследован 71 больной с ОИНК и базисной терапией (46 мужчин и 25 женщин), возраст 70 (60, 83) лет, с выявленной тромбоэмболией на фоне окклюзии артерий с развитием ОИНК: некомпенсированной или необратимой ишемией нижних конечностей. Пациентам с некомпенсированной ишемией выполняли реваскуляризацию, пациентам с необратимой ишемией - реваскуляризацию с целью снижения уровня ампутации; объем оперативного вмешательства заключался в выполнении эмболэктомии с последующей большой ампутацией. В послеоперационном периоде больные получали терапию в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. № 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи", пункт 3.9.10: Критерии качества специализированной медицинской помощи взрослым при эмболии и тромбозе артерий (код по МКБ-10: I74) [12]. Выписаны 49 (69%) пациентов, летальный исход наблюдали в 22 (31%) случаях. В группу с дополнительной противовоспалительной терапией вошли 32 пациента с терапией дексаметазоном; возраст 78 (68; 81) лет; 14 мужчин и 18 женщин, 30 (94%) больных выписаны, у 2 (6%) - летальный исход. Дексаметазон вводили внутривенно капельно в дозе 8 мг/200 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение от 4 до 6 дней после операции. Дозы и продолжительность лечения отрабатывались опытным путем от меньшей дозировки с постепенным увеличением, также отрабатывали оптимальную продолжительность лечения. Группу сравнения составили 15 здоровых волонтеров или пациентов с легкими системными расстройствами той же возрастной категории, средний возраст -70 (55; 80) лет. Получено информированное согласие от каждого участника, включенного в исследование. При поступлении в отделение сосудистой хирургии до операции на 1, 3, 5, 7 и 10-е сутки после операции исследовали оксидантную активность крови по уровню спонтанной и индуцированной хемилюминесценции (ХЛсп и ХЛинд), общую антиоксидантную активность (ОАА) плазмы [13], тогда же определяли уровень С-реактивного белка (СРБ) как белка острой фазы воспаления, уровень креатинкиназы (КК) как маркера цитолиза, количество лейкоцитов в крови с подсчетом лейкограммы. Оценку результатов лечения проводили по следующим критериям - исходу заболевания и продолжительности лечения в койко-днях. Больным с летальным исходом присваивалась оценка - 1; выписавшимся больным с продолжительностью лечения в койко-днях при выписке (КДВ) >14 дней - 2 (неудовлетворительно); больным с КДВ от 7 до 14 дней - 3 (удовлетворительно); больным с КДВ <7 дней - 4 (хорошо).

Статистическую оценку проводили методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1, использовали медиану и межквартильный размах, применяли t-критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости р<0,05. Использовали критерий корреляции Пирсона.

Результаты

Все больные имеют длительный стаж заболевания и коморбидный статус, у многих - рецидивирующее течение ОИНК. Из табл. 1 видно, что в обеих группах больных была сходная картина сопутствующих заболеваний.

Таблица 1. Структура сопутствующих заболеваний у пациентов с острой ишемией нижних конечностей (ОИНК) с базисной терапией и дополнительной противовоспалительной терапией

В наших предыдущих исследованиях [1, 2] показано, что одним из ведущих компонентов патогенеза ОИНК является воспаление. Поэтому для улучшения результатов лечения мы предлагаем дополнительную терапию дексаметазоном - синтетическим глюкокортикостероидом, противовоспалительный эффект которого связан с угнетением продукции медиаторов воспаления.

Дексаметазон способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления, следовательно, уменьшая активность воспаления. Он уменьшает проницаемость стенок капилляров, обусловленную высвобождением гистамина, и тем самым снижает отек тканей и их дальнейшую деструкцию. При непосредственном воздействии на сосуды препарат оказывает вазоконстрикторный эффект, ограничивающий относительную гипероксию во время реперфузии, а также снижает отек окружающих тканей [10, 11].

Наше исследование показало, что применение дексаметазона снижает продукцию СРБ - белка острой фазы воспаления (рис. 1). Продукция СРБ в процессе воспаления повышается не сразу, она индуцируется провоспалительными цитокинами, такими как ИЛ-6, уровень СРБ в крови больных с ОИНК максимален на 1-3-и сутки после операции. Активность воспаления влияет на продолжительность лечения. Корреляционная связь прослеживается на протяжении всего лечения: СРБ и койко-день выписавшихся больных (КДВ) r=0,298; n=61; p<0,05 -на 1-й день после операции; r=0,451; n=31; p<0,05 на 5-е сутки лечения; r=0,610; n=20; p<0,05 на 10-е сутки. Способ лечения (с применением дексаметазона или без него) влияет на интенсивность воспаления: лечение - СРБ r=-0,398; n=38; p<0,05 на 5-е сутки.

Рис. 1. Уровень С-реактивного белка (СРБ) у больных с острой ишемией нижних конечностей с базисной и дополнительной терапией дексаметазоном. Здесь и на рис. 2-5: * - различия с контролем (p<0,05); # - различия между группами (p<0,05)

Fig. 1. CRP level in patients with acute ischemia of the lower limbs with basic and additional therapy with dexamethasone. Here and in fig. 2-5: * - differences from control (p<0.05); # - differences between groups (p<0.05)

У 1/3 больных обеих групп в качестве сопутствующего заболевания наблюдается хронический пиелонефрит (табл. 1), который оказывает влияние на уровень воспаления: хронический пиелонефрит - СРБ r=0,362; n=36; p<0,05 на 7-е сутки; а также на исход заболевания: хронический пиелонефрит - исход r=-0,304; n=36; p<0,05.

Ограничение воспалительных реакций позволяет снизить интенсивность разрушительного действия оксидативного стресса, возникающего в период острой ишемии и усиливающегося в период реперфузии. На рис. 2 видно, что окислительный стресс у больных с базисной терапией, нормализовавшись к 5-м суткам, на 7-10-е сутки снова возрастает, что вызвано возникновением таких осложнений, как гангрена. Применение противовоспалительной терапии снижает число осложнений, окислительный метаболизм нормализуется при этом на 5-10-е сутки. От уровня оксидативного стресса зависит продолжительность лечения: ХЛсп - КДВ r=0,392; n=46; p<0,05. А уровень оксидативного стресса зависит от способа лечения: лечение - ХЛсп r=-0,298; n=61 на 3-и сутки лечения. ХЛсп - КДВ r=0,899; n=46; p<0,001; на 7-е сутки ХЛсп - КДВ r=0,399; n=36; p<0,05 на 10-е сутки.

Рис. 2. Спонтанная хемилюминесценция (ХЛсп) у больных с острой ишемией нижних конечностей с базисной и дополнительной терапией дексаметазоном

Fig. 2. Spontaneous chemiluminescence in patients with acute ischemia of the lower limbs with basic and additional therapy with dexamethasone

Индуцированная хемилюминесценция (ХЛинд), отражающая степень напряжения метаболического резерва, под действием дексаметазона на 5-10-е сутки приближается к показателям здоровых волонтеров, в отличие от показателей больных с базисной терапией, переживающих в это время развитие инфекционных осложнений, таких как пиелонефрит и пневмония (рис. 3). Продолжительность лечения зависит от уровня ХЛинд. ХЛинд - КДВ r=0,492; n=46; p<0,001 на 3-и сутки лечения; ХЛинд - КДВ r=0,437; n=36; p<0,05 на 7-е сутки. Способ лечения влияет на окислительный метаболизм: лечение - ХЛинд r=-0,308; n=61; p<0,05 на 3-и сутки лечения.

Рис. 3. Индуцированная хемилюминесценция (ХЛинд) у больных с острой ишемией нижних конечностей с базисной и дополнительной терапией дексаметазоном

Fig. 3. Induced chemiluminescence in patients with acute ischemia of the lower limbs with basic and additional therapy with dexamethasone)

Общая антиоксидантная активность повышена в результате адаптационных процессов у всех больных с ОИНК по сравнению с волонтерами (рис. 4), однако у больных с базисной терапией этого уровня оказывается недостаточно для нейтрализации оксидативного стресса. Противовоспалительная терапия способствует быстрому росту этого функционального показателя сразу в начале терапии. Лечение - ОАА r=0,408; n=36; p<0,05 на 7-е сутки лечения.

Рис. 4. Общая антиоксидантная активность (ОАА) у больных с острой ишемией нижних конечностей с базисной и дополнительной терапией дексаметазоном

Fig. 4General antioxidant activity in patients with acute ischemia of the lower limbs with basic and additional therapy with dexamethasone

Лечение дексаметазоном оптимально эффективно в сроки от 4 до 6 дней после операции, так как именно в этот срок после восстановления кровотока продукты некроза, распада ишемизированных тканей устремляются в кровоток и наиболее интенсивно провоцируют развитие оксидативного стресса, который приводит к вторичному повреждению тканей кислородными радикалами. Доза 8 мг/200 мл изотонического раствора хлорида натрия достаточна для снижения избыточного воспаления в ответ на тканевые антигены, но не приводит к снижению противоинфекционного иммунитета и нарушению репаративных процессов.

Лечение дексаметазоном применяется нами на 1-6-е сутки после операции в период реперфузионных событий, когда в кровоток высвобождается большое количество продуктов деструкции тканей. Как показывает уровень креатинкиназы (КК) - маркера цитолиза - назначение дексаметазона снижает антигенную нагрузку у больных с дополнительной терапией вскоре после начала лечения (рис. 5). У больных с базисной терапией КК нормализуется к 7-м суткам лечения. Продолжительность лечения зависит от уровня КК: КК - КДВ r=0,352; n=61; p<0,05 на 1-е сутки лечения, КК - КДВ r=0,407; n=46; p<0,001 на 3-и сутки, КК - КДВ r=0,867; n=26; p<0,001 на 10-е сутки. Способ лечения влияет на уровень КК r=-0,409; n=36; p<0,05 на 5-е сутки, а также на исход заболевания: хронический пиелонефрит - исход r=-0,304; n=36; p<0,05.

Рис. 5. Уровень креатинкиназы (КК) у больных с острой ишемией нижних конечностей с базисной и дополнительной терапией дексаметазоном

Fig. 5. Creatine kinase level in patients with acute ischemia of the lower limbs with basic and additional therapy with dexamethasone

Способ лечения с применением дексаметазона позволяет не только улучшить результаты послеоперационного лечения больных с ОИНК, но и снизить летальность с 31% при традиционной терапии до 6%, частоту осложнений, таких как гангрена с 30% при использовании традиционной терапии до 6%; таких как сепсис - с 10% у больных с базисной терапией до 6%; нагноение ран снижается с 10 до 6% соответственно. Лечение дексаметазоном позволяет снизить количество ампутаций с 32% у больных с базисной терапией до 16%, сократить продолжительность лечения выписавшихся из стационара больных в среднем с 13 до 10 койко-дней. Динамика диагностических маркеров в процессе лечения и их различия при разных способах терапии отражены в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительный анализ показателей периферической крови больных с острой ишемией нижних конечностей с базисной терапией и лечением с дексаметазоном, Me [Q0,25; Q0,75]

Примечание. * - различия с контролем; # - различия между группами (p<0,05). Le - содержание лейкоцитов в крови (1х109); ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации. Расшифровка остальных аббревиатур дана в тексте.

У больных с базисной терапией в процессе лечения развились осложнения: нагноение ран - 10%, острый пиелонефрит - 44%, гангрена -30%, сепсис - 10%, пневмония - 4%, инфаркт миокарда - 3%, острое нарушение мозгового кровообращения - 1%, тромбоэмболия легочных артерий - 11%, тромбоз мезентериальных сосудов - 3%, нарушения малого круга кровообращения - 8%, внутреннее кровотечение 1% (табл. 3).

Таблица 3. Осложнения, возникшие в процессе лечения острой ишемии нижних конечностей в группах с различной терапией

Больные, получавшие дексаметазон, страдали осложнениями в виде нагноения ран - 6%, острого пиелонефрита - 25%, гангрены - 6%, пневмонии 4%, сепсиса - 6%, ОНМК - 3%, тромбоза мезентериальных сосудов - 3%, нарушения малого круга кровообращения - 6%.

У больных с терапией дексаметазоном в процессе лечения развилось меньшее количество осложнений (табл.3), средняя продолжительность лечения была ниже, процент летальных исходов меньше, чем у больных с базисной терапией (рис. 6).

Рис. 6. Оценка результатов лечения пациентов с острой ишемией нижних конечностей с базисной и противовоспалительной терапией

Fig. 6. Evaluation of the results of treatment of patients with ischemia of the lower limbs with basic and antiinflammatory therapy

Сопутствующее заболевание - хронический пиелонефрит влияет на исход заболевания (r=-0,320; n=46; p<0,05 на 7-е сутки).

Выявленные корреляции свидетельствуют, что противовоспалительная терапия дексаметазоном приводит к снижению остроты воспаления, оксидативного стресса и цитолиза, а это, в свою очередь, влечет за собой сокращение продолжительности лечения (табл. 4). Наличие коморбидной патологии осложняет течение и ухудшает исход заболевания.

Таблица 4. Корреляционные связи, выявленные в процессе лечения

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Заключение

При ОИНК, которой чаще болеют люди пожилого и старческого возраста, часто со сниженным иммунитетом, применение дексаметазона оправдано в относительно невысоких дозах. Воспаление, как известно, играет роль противоинфекционной защиты и является предтечей репаративных процессов, поэтому в послеоперационном периоде задачей является не подавление воспаления как такового, а ограничение избыточного, патологического воспаления. Сроки лечения 4-6 дней обусловлены периодом реперфузии, когда после преодоления острой ишемии из очага повреждения продукты некроза и разрушения ткани, являющиеся мощным антигеном, устремляются в кровоток и вызывают системный воспалительный ответ.

При исследовании влияния различных способов медикаментозного лечения ОИНК после реконструктивной операции выяснилось:

• у всех пациентов с ОИНК до начала лечения наблюдается оксидативный стресс, повышение продукции белков острой фазы воспаления и активности КК как показателя цитолиза;

•    у всех больных с острой ишемией наблюдается повышенный в результате адаптационных процессов уровень антиоксидантной активности. Однако его величина недостаточна, чтобы предотвратить оксидативный стресс у больных с базисной терапией. Противовоспалительная терапия, назначаемая во время реперфузионных событий, способствует плавному купированию оксидативного стресса;

•    динамика уровня активности КК у больных с ОИНК показала, что дополнительная противовоспалительная терапия обеспечивает более активную нормализацию этого показателя ишемической деструкции тканей;

• уровень СРБ - надежного маркера воспаления и ингибитора протеолитических ферментов максимален в момент ишемической катастрофы и реперфузионных явлений, быстрее снижается при дополнительной противовоспалительной терапии. В группе больных с базисной терапией этот показатель демонстрирует пролонгированное воспаление, связанное в том числе с возникновением осложнений;

• в группе больных с дополнительной противовоспалительной терапией наблюдалось уменьшение количества воспалительных и коагуляционных осложнений, снижалась средняя продолжительность лечения, уменьшалось число летальных исходов. Оценка эффективности дополнительной терапии выше, чем базисной терапии.

Таким образом, терапия дексаметазоном способствует снижению числа осложнений послеоперационного периода, уменьшению продолжительности лечения и послеоперационной летальности.

Литература

1. Магамедов И.Д., Пивоварова Л.П., Арискина О.Б., Нохрин С.П., Сорока В.В., Рязанов А.Н. и др. Развитие окислительного стресса при острой ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, № 4. С. 23-31. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-1198-2019-14003

2.    Магамедов И.Д., Пивоварова Л. П., Арискина О. Б., Нохрин С.П., Сорока В.В. Маркеры воспаления и оксидативного стресса при лечении острой ишемии нижних конечностей // Российский иммунологический журнал. 2019. Т. 13, № 2-2. С. 1054-1056.

3. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. Санкт-Петербург : Фолиант, 2008. 550 с.

4. Кузник Б.И. Цитокины и система гемостаза. II. Цитокины и коагуляционный гемостаз // Тромбоз, гемостаз и реология. 2012. № 3 (51). С. 9-29.

5.    Levi M., Poll T., Buller H.R. Bidirectional relation between inflammation and coagulation // Circulation. 2004. Vol. 109, N 22. P. 2698-2704.

6.    DAlessandro E., Ten Cate-Hoek A.J., Kremers B., Leader A., Van Der Meijden P.E.J., Olie R.H. et al. Thrombo-inflammation in cardiovascular disease: an expert consensus document from the Third Maastricht Consensus Conference on Thrombosis // Thromb. Haemost. 2020. Vol. 120, N 4. P. 538-564. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0040-1708035

7. Калинин Р.Е., Пшенников А.С., Сучков И.А. Реперфузионное повреждение тканей в хирургии артерий нижних конечностей // Новости хирургии. 2015. Т. 23, № 3. С. 348-352. DOI: https://doi.org/10.18484/2305-0047.2015.3.348.9

8. Казаков Ю.И., Казаков А.Ю., Нефедов В.И., Герасин А.Ю., Докшоков Г.Р., Керимханов Р.О. и др. Хирургическая тактика ведения пациентов с острой артериальной ишемией нижних конечностей на фоне атеросклеротического поражения артерий // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2019. Т. 7, № 1. С. 86-92. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ20197186-92

9.    Fantone J.C., Ward P.A. Role of oxygen-derived free radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reactions // Am. J. Pathol. 1982. Vol. 107. P. 397-427.

10.    Лекарственные средства. Новейший справочник / сост.: И.И. Павлова. Москва : АСТ, 2012. ISBN: 978-5-17-068966-8.

11.    Полный медицинский справочник фармацевта / под ред. П. Вяткиной. Москва : Эксмо, 2013. 784 с. ISBN: 978-5-699-57730-9. URL: https://www.labirint.ru/books/383622/

12.    Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. № 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи", пункт 3.9.10: Критерии качества специализированной медицинской помощи взрослым при эмболии и тромбозе артерий (код по МКБ-10: I74)

13. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Методические рекомендации. Санкт-Петербург, 2000. 103 с.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»