Состояние INav предсердных кардиомиоцитов после кардиоплегии

Резюме

Актуальность. Кардиоплегия играет важную роль в кардиохирургии, обеспечивая защиту миокарда и возможность выполнения операции. При этом одной из наиболее распространенных форм нарушения ритма сердца после операций с использованием кардиоплегических растворов у больных с ишемической болезнью сердца является мерцательная аритмия. Патогенез этого осложнения до конца не изучен, однако известна его многофакторность. Одними из наиболее значимых являются электролитные нарушения, связанные  с нарушением работы ионных каналов кардиомиоцитов после введения кардиоплегических  растворов.

Цель - изучить влияние кардиоплегии на изменение электрофизиологических свойств  и функций ионных каналов INav предсердных кардиомиоцитов человека до и после введения кардиоплегического раствора.

Материал и методы. В исследование вошли 30 пациентов, которым была выполнена хирургическая реваскуляризация миокарда с применением кардиплегического раствора внутриклеточного типа. Исследование INav проводилось с помощью электрофизиологического метода пэтч-кламп.

Результаты. При анализе электрофизиологических кривых, полученных до и после введения кардиоплегии, отмечается уменьшение амплитуды быстрого натриевого тока на 13% и сдвиг максимума на 12 мВ после проведения кардиоплегии. Из активационных кривых получили полувысоту V1/2 = -53,05 ± 0,76 и наклон кривой активации dx = 4,17 ± 0,38 до кардиоплегии  и после кардиоплегии V1/2 = -35,19 ± 0,71 и dx = 1,89 ± 0,18. INaДанные результаты свидетельствуют об изменении динамики активации INav и снижении скорости проведения.

Заключение. Наше исследование продемонстрировало, что после кардиоплегии уменьшается амплитуда быстрого натриевого тока INav со сдвигом активационной кривой вправо и указывает на то, что часть быстрых натриевых каналов инактивирована. Таким образом, уменьшается скорость проводимости волны возбуждения в сердечной ткани в 1,47±0,1 раза, что, по нашему мнению, является одним из важных патогенетических факторов развития мерцательной аритмии в ближайшем послеоперационном периоде.

Ключевые слова:кардиоплегия; Кустодиол; фибрилляция предсердий; нарушение ритма сердца; ионные каналы INav; кардиомиоциты; электролитные нарушения

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Шумаков Д.В., Агладзе К.И., Зыбин Д.И., Агафонов Е.Г., Попов М.А., Романова C.Г., Фролова Ш.Р., Слотвицкий М.М., Бережной А.К., Цвелая В.А. Состояние INav предсердных кардиомиоцитов после кардиоплегии // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 2. С. 26-32. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-2-26-32

Наиболее распространенным нарушением ритма сердца является фибрилляция предсердий (ФП). Ежегодно ФП диагностируется более чем у 33 млн людей во всем мире и является главной причиной госпитализаций по поводу аритмий. В настоящее время патофизиологические механизмы ФП до конца не изучены и включают динамическое взаимодействие многих звеньев, среди которых субстрат аритмии, триггеры и факторы, поддерживающие ее персистирование.

Чаще всего ФП начинается с пароксизмальной формы, для которой характерно спонтанное купирование в течение 48 ч, а переход в постоянную форму происходит у 40% пациентов [1, 2]. При длительном персистировании ФП возникает ремоделирование миокарда, которое включает  в себя структурные, ионные и механические изменения, способствующие индукции, поддержанию  и ее дальнейшему прогрессированию [3]. Как известно [4], в течение первых суток персистирования ФП развивается электрическое ремоделирование, которое проявляется укорочением предсердного потенциала действия, рефрактерности и потерей адаптации потенциала действия к частотным изменениям, что, в свою очередь, способствует прогрессивному увеличению продолжительности ее эпизодов. Персистирование ФП приводит к укорочению эффективного рефрактерного периода, уменьшая длину циркулирующего электрического фронта, что облегчает ускорение и стабилизацию устойчивого re-entry. Основными детерминантами укорочения потенциала действия (ПД) являются снижение ионов Ca2+ и увеличение ионов K+ [5]. На электрофизиологические параметры предсердий активно влияет внеклеточный калий: как гипокалиемия [6], так  и гиперкалиемия [7] связаны с повышенным риском развития ФП [8].

Одним из установленных факторов риска ФП является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Острая ишемия предсердий в течение нескольких минут вызывает выраженное замедление проводимости, что способствует стабилизации фронта re-entry ФП [9, 10].

После операций на сердце с использованием кардиоплегических растворов у больных с ИБС выявляется одна из наиболее распространенных форм нарушения ритма ФП, которая развивается в 30-50% случаев у пациентов после операций  на сердце [11-13]. Послеоперационная ФП, как правило, возникает между 2-ми и 4-ми сутками после операции с пиковым значением возникновения на 2-е сутки после операции. По данным метаанализа проведенных исследований, у 70% пациентов ФП возникает в первые 4 сут после операции, и у 96% - в течение 6 сут после операции [14].

Патогенез этого осложнения до конца не изучен, однако известна роль многих факторов его развития и поддержания. Одним из таких наиболее значимых факторов являются электролитные нарушения, связанные с нарушением работы ионных каналов после введения кардиоплегических растворов.

Цель - изучение влияния кардиоплегии  на изменение электрофизиологических свойств  и функций ионных каналов INav предсердных  кардиомиоцитов человека до и после введения кардиоплегического раствора.

Материал и методы

В данное исследование вошли 30 пациентов  с ИБС, пролеченных в кардиохирургическом отделении. Из них 22 (73,3%) пациентам выполнено коронарное шунтирование, 6 (20%) - коронарное шунтирование в сочетании с протезированием клапана и 2 (6,7%) - коронарное шунтирование в сочетании с резекцией аневризмы левого желудочка (ЛЖ). У всех пациентов в анамнезе не было зарегистрированных случаев нарушения предсердного ритма в до- и послеоперационном периодах. В табл. 1 представлены исходные данные пациентов.

Таблица 1. Исходные данные группы исследованных пациентов

Выделение кардиомиоцитов человека

Чтобы оптимизировать и усовершенствовать метод, было проведено в общей сложности 32 выделения кардиомиоцитов из хирургических образцов (биопсия) правого предсердия человека. В этом исследовании мы приняли во внимание текущие записи 26 пациентов со средним возрастом 60 лет с ИБС (см. табл. 1). Были изучены 2 типа хирургических образцов, полученных до и после введения Кустодиола. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами проведения биомедицинских исследований. Добровольное информированное согласие было получено от всех пациентов.

Образцы биоптата доставлялись в лабораторию в холодном растворе Кустодиола (Dr. Franz Koehler Chemi GmbH, Германия). В состав раствора Кустодиола входили: L-гистидин 180 мм, L-гистидин хлорид моногидрат 18 мм, L-триптофан 2 мм, KCl 9 мм, CaCl2 0,015 мм, К-кетоглутарат 1 мм, MgCl2 4 мм, маннитол 30 мм, NaCl 15 мм. Метод выделения, описанный  G. Guo и соавт. [15], с некоторыми изменениями для условий нашей лаборатории, касающимися состава  и концентраций ферментов: использовались проназа (Roche) в концентрации 1,7 мг/мл и коллагеназа IV типа (Gibco) в концентрации 1,28 мг/мл [16]. Оптимизированный протокол выделения из биоптата состоял из ферментативного воздействия на ткань сердца. Образец биоптата измельчали на фракции длиной 1-2 мм в холодном буфере, не содержащем Ca2+, в соответствии с данными G. Guo и соавт. [15] Затем фракции промывали в стакане на магнитной мешалке со скоростью 250-350 об/мин в течение 9-10 мин 2 раза при комнатной температуре. Таким образом, фракции образца биоптата были отмыты от остатков кардиоплегического раствора.

Во время промывания готовили раствор ферментативного буфера, буфера, не содержащего Са2+, добавляя коллагеназу IV типа в концентрации  1,28 мг/мл и проназу в концентрации 1,7 мг/мл; этот ферментативный буфер добавляли к фракциям биоптата и инкубировали при перемешивании при 37 °C в течение 7-13 мин. Затем цикл инкубации при 37 °C с непрерывным перемешиванием проводили в ферментативном буфере, содержащем только коллагеназу IV типа в концентрации 1,28 мг/мл,  по меньшей мере 3 раза в течение 7-15 мин. Отбирали надосадочную жидкость и добавляли новую порцию ферментативного буфера того же состава после каждого цикла инкубации. Чтобы увеличить выход кардиомиоцитов, в конце цикла ферментации раствор с фракциями биоптата можно растирать с помощью пастеровской пипетки 10-15 раз. После каждого цикла инкубации с коллагеназой IV типа супернатант фильтровали с использованием нейлоновой сетки с размером пор 100 мкм, затем центрифугировали при  800 об/мин в течение 1-3 мин. После центрифугирования надосадочную жидкость удаляли,  а осадок ресуспендировали в буферном растворе, не содержащем Ca2+. Последним шагом было добавление ионов кальция в суспензию кардиомиоцитов (согласно G. Guo и соавт.). После этого этапа, через 30 мин, изолированные кардиомиоциты человека были готовы к исследованию в соответствии с поставленными задачами. Структура кардиомиоцитов проверялась с помощью конфокальной  микроскопии.

Электрофизиологический метод

Токи изолированных кардиомиоцитов регистрировали методом пэтч-клампа в конфигурации "целая клетка" амфотерицин В (Sigma Aldrich) использовали в качестве перфорирующего агента в концентрации 0,24 мг/мл. Суспензию с выделенными клетками человека помещали в камеру с внеклеточным раствором. Стандартный внеклеточный раствор, используемый для регистрации всех токов, содержит 150 мм NaCl, 5,4 мм KCl, 1,8 мм CaCl2, 1 мм MgCl2, 1 мм Na-пирувата, 15 мм D-глюкозы, 15 мм HEPES/NaOH (рН 7,4 NaOH). Пипетку заполняли внутриклеточным раствором: 150 мм KCl, 5 мм NaCl, 2 мм CaCl2, 5 мм EGTA, 10 мм HEPES/NaOH, 5 мм MgATP (рН 7,2 КОН). Эксперименты проводились с использованием установки пэтч-кламп, состоящей из следующих основных элементов: цифрового преобразователя Digidata 1440A (Axon Instruments, Inc., США), усилителя Axopatch 200B (Axon Instruments, Inc., США), микроманипулятора MP-285 (Sutter Instrument), инвертированного микроскопа Olympus IX71, Humbug шумоизолятора (A-M-Systems), антивибрационной платформы (AVTT75), NC-324C (WarnerInstruments). Для изготовления пипеток: съемник микропипеток P-97 (Sutter Instrument), заготовки из боросиликатного стекла (BF150-86-10, SutterInstrument), микропеленка (Microforge, MF-900, Нарисиге). Пипетки были изготовлены из боросиликатного стекла с сопротивлением наконечника 2-4 МОМ. Смещение пипетки было отрегулировано до 0 непосредственно перед формированием гигаомного контакта (GΩ). После формирования гигаомного сопротивления емкостные компоненты были компенсированы с помощью настроек усилителя. Окончание перфорации мембраны амфотерицином В определяли по изменению емкостных токов. После того как сопротивление Ra было скомпенсировано, потенциал-зависимые натриевые каналы были зарегистрированы с использованием установленного протокола стимуляции. При необходимости последовательное сопротивление компенсировалось. Вольт-амперная зависимость INav определялась  с использованием протокола стимулирующего шага от -80 до +15 мВ с длительностью 100 мс с шагом  5 мВ. Емкость мембраны, измеренная с помощью программного обеспечения CLAMP10.2, составляла от 13 до 50 Пф. Все эксперименты пэтч-кламп проводили при физиологической температуре 37 °C.

Сравнивались средние значения токов INav двух групп кардиомиоцитов человека: полученных из предсердных биоптатов до и после кардиоплегии. Транспортировка биоптатов до лаборатории проводилась в холодном растворе Кустодиол. Время транспортировки занимало не более 1 ч  в специальном боксе. Выделение кардиомиоцитов выполнено по предложенной методике [16].

Были исследованы INav кардиомиоцитов правого предсердия человека, выделенных из двух типов хирургических образцов: 1) полученных  до и 2) после применения кардиоплегического раствора Кустодиол. Кардиомиоциты предсердий добавляли в камеру, помещенную на предметный столик микроскопа, через 30 мин после выделения. Эксперименты проводились во внеклеточном растворе без Кустодиола.

Токи изолированных кардиомиоцитов регистрировались с помощью метода пэтч-кламп,  а зависимость от напряжения пиковых токов INav определялась при помощи стимулирующего ступенчатого протокола от -80 до 15 мВ длительностью 100 миллисекунд с шагом в 5мВ. Анализ  и обработка данных выполнялись с использованием программ Clampfit 10.2 (Molecular Devices, США) и OriginPro 8.1 (OriginLab Corporation, США).

Интраоперационные данные представлены  в табл. 2.

Таблица 2. Интраоперационные данные группы исследованных пациентов

Примечание. АКШ - аортокоронарное шунтирование; ИВЛ - искусственная вентиляция легких; ОРИТ - отделение реанимации  и интенсивной терапии.

Все операции выполнялись в плановом порядке, по стандартному протоколу и со стандартным обеспечением. Кардиоплегия в корень аорты производилась раствором Кустодиол (30 мл/кг).

Результаты

Вольт-амперная зависимость показала уменьшение амплитуды быстрого натриевого тока на 13% и максимальное смещение на 12 мВ после применения Кустодиола по сравнению с кривыми, полученными до применения Кустодиола (рис. 1А, Б).

Рис. 1. Быстрый натриевый ток INav предсердного кардиомиоцита человека: A. Нормализованная вольт-амперная характеристика быстрого натриевого тока INav кардиомиоцитов предсердий человека до (серая кривая, n=24) и после (черная кривая, n=23) применения Кустодиола; Б. Изменение амплитуды быстрого натриевого тока INav кардиомиоцитов предсердий человека до (n=24) и после (n=23) применения Кустодиола; В. Кривая активации m для быстрых натриевых каналов кардиомиоцитов человека до и после применения Кустодиола

Fig. 1. Fast sodium current INav of a human atrial cardiomyocyte: A. Normalized current-voltage characteristic of the fast sodium current INav of human atrial cardiomyocytes before (grey curve, n=24) and after (black curve, n=23) Custodiol application; B. Change in the amplitude of fast sodium current INav of human atrial cardiomyocytes before (n=24) and after (n=23) application of Custodiol; B. Activation curve m for fast sodium channels in human cardiomyocytes before and after application of Custodiol

На рис. 1В показана активационная зависимость INav до и после введения кардиоплегического раствора Кустодиол. Из активационных кривых получили полувысоту V1/2 = -53,05 ± 0,76 и наклон кривой активации dx = 4,17 ± 0,38 до кардиоплегии  и после кардиоплегии V1/2 = -35,19 ± 0,71 и dx = 1,89 ±  0,18. После введения кардиоплегического раствора сдвиг полувысоты кривой активации составил  18 мВ.

Данные результаты свидетельствуют об изменении динамики активации INav (см. рис. 1)  и снижении скорости проведения (рис. 2). В периодах стимуляции от 425 до 675 мс наблюдается стабильное различие скоростей проведения. На рис. 2  показана фаза быстрой деполяризации мембраны (шаг по времени - 1 мс). Имитируя процесс развития INav после воздействия кардиоплегического раствора, получается более пологая фаза быстрой деполяризации.

Рис. 2. На графике изображена зависимость скорости проведения волны от периода стимуляции

Fig. 2. The graphshow sthedependence  of the wave conduction velocityon the stimulation period

Обсуждение

В данной работе изучено влияние кардиоплегического раствора Кустодиол на потенциал-зависимые ионные каналы INav предсердных кардиомиоцитов человека, выделенных из биоптата предсердия человека, полученного во время операции аортокоронарного шунтирования. По данным вольт-амперных кривых видно уменьшение амплитуд INav на 13%, со сдвигом активационной кривой INav на 18 мВ после нахождения кардиомиоцитов  в кардиоплегическом растворе в течение 90 мин.

На основе полученных данных проведена оценка влияния кардиоплегического раствора на скорость распространения волны возбуждения  в сердечной ткани.

Для симуляции проведения волны возбуждения применялась модель желудочковых кардиомиоцитов TNNP. Хоть данная модель не может полностью отразить особенности электрофизиологии предсердных кардиомиоцитов, таких как точное значение длительности потенциала действия  и его форму [17], динамика тока INav формулируется одинаково как в модели TNNP, так и в специализированных моделях предсердных кардиомиоцитов [17, 18]. Наибольшее значение тока INav заключается в определении свойства переднего фронта волны возбуждения, распространяющейся по ткани. А передний фронт определяет скорость распространения возбуждения [19], поэтому характер различия скоростей, полученный в модели TNNP, должен воспроизводиться и в других моделях с аналогичной динамикой INav. Влияние других ионных каналов на скорость проведения волны может быть значимым лишь в том случае, если период стимуляции близок к длительности потенциала действия (около 300 мс для желудочковых кардиомиоцитов и 200 мс для предсердных). В нашем случае оценка скорости проведения происходит при периодах стимуляции, превышающих длительность потенциала действия как предсердных, так и желудочковых кардиомиоцитов (рис. 2), что нивелирует влияние других ионных каналов (исключая INav) на скорость волны  возбуждения.

Кардиоплегический раствор Кустодиол - это внутриклеточный раствор с низким содержанием ионов натрия и кальция, которое вызывает гиперполяризацию мембраны кардиомиоцита, обеспечивая асистолию сердца в диастолу. Наше исследование показывает, что под действием кардиоплегического раствора Кустодиол уменьшается амплитуда потенциал-зависимых быстрых натриевых токов INav, а кривая активации сдвигается вправо и меняется активационная зависимость INav, что, в свою очередь, уменьшает скорость проводимости волны возбуждения  в сердечной ткани.

Заключение

По данным, полученным в нашем пилотном исследовании, видно, что после кардиоплегии раствором Кустодиол уменьшается амплитуда быстрого натриевого тока INav со сдвигом активационной кривой вправо, и указывает на то, что часть быстрых натриевых каналов инактивирована. Таким образом, полученные данные показывают уменьшение скорости проводимости волны возбуждения в сердечной ткани в 1,47±0,10 раза. По нашему мнению, это может являться субстратом аритмогенности, приводящим  к нарушению ритма в раннем послеоперационном периоде. В этой связи актуальным становится поиск решений, которые в дальнейшем помогут исключить или минимизировать данные осложнения. Одним из таких путей может стать персонифицированный подход  к антиаритмической терапии до и после операции,  а также коррекция электролитного баланса во время искусственного кровообращения.

Литература

1.      Chugh S.S., Havmoeller R., Narayanan K. et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study // Circulation. 2014. Vol. 129, N 8. P. 837-847. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA. 113.005119  

2.      Padfield G.J., Steinberg C., Swampillai J. Progression of paroxysmal to persistent atrial fibrillation: 10-year follow-up in the Canadian Registry of Atrial Fibrillation // Heart Rhythm. 2017. Vol. 14, N 6. P. 801-807. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.01.038  

3.      Jalife J., Kaur K. Atrial remodeling, fibrosis, and atrial fibrillation // Trends Cardiovasc. Med. 2015. Vol. 25, N 6. P. 475-484. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcm.2014.12.015  

4.      de Vos C.B., Pisters R., Nieuwlaat R. et al. Progression from paroxysmal to persistent atrial fibrillation clinical correlates and prognosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55, N 8. P. 725-731. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc. 2009.11.040  

5.      Martins R.P., Kaur K., Hwang E. et al. Dominant frequency increase rate predicts transition from paroxysmal to long-term persistent atrial fibrillation // Circulation. 2014. Vol. 129, N 14. P. 1472-1482. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA. 113.004742

6.      Krijthe B.P., Heeringa J., Kors J.A. et al. Serum potassium levels and the risk of atrial fibrillation: the Rotterdam Study // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168. P. 5411-5415. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.08.048  

7.      Lancaster T.S., Schill M.R., Greenberg J.W. et al. Potassium and magnesium supplementation do not protect against atrial fibrillation after cardiac operation: a time-matched analysis // Ann. Thorac. Surg. 2016. Vol. 102. P. 1181-1188. DOI: https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2016.06.066  

8.      Lu Y.Y., Cheng C.C., Chen Y.C. et al. Electrolyte disturbances differentially regulate sinoatrial node and pulmonary vein electrical activity: a contribution to hypokalemia- or hyponatremia-induced atrial fibrillation // Heart Rhythm. 2016.  Vol. 13. P. 781-788. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2015. 12.005   

9.      Sinno H., Derakhchan K., Libersan D. et al. Atrial ischemia promotes atrial fibrillation in dogs // Circulation. 2003. Vol. 107.  P. 1930-1936. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.00000587 43.15215.03  

10.   Álvarez-García J., Vives-Borrás M., Gomis P. et al. Electrophysiological effects of selective atrial coronary artery occlusion in humans // Circulation. 2016. Vol. 133. P. 2235-2242. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021700  

11.   Kaw R., Hernandez A.V., Masood I. et al. Short-and long-term mortality associated with new-onset atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: a systematic review and meta-analysis // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011. Vol. 141, N 5.  P. 1305-1312. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2010.10.040  

12.   Maesen B., Nijs J., Maessen J. et al. Post-operative atrial fibrillation: a maze of mechanisms // Europace. 2012. Vol. 14,  N 2. P. 159-174. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/eur208  

13.   Бокерия О.Л., Ахобеков А.А. Эффективность статинов в профилактике фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций // Анналы аритмологии. 2014. Т. 11, № 1. С. 14-23. DOI: https://doi.org/10.15275/annaritmol.2014.1.2  

14.   Aranki S.F., Shaw D.P., Adams D.H. et al. Predictors  of atrial fibrillation after coronary artery surgery. Current trends and impact on hospital resources // Circulation. 1996. Vol. 94.  P. 39-70. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.94.3.390  

15.   Guang-Ran Guo, Liang Chen, Man Rao, Kai Chen, Jiang-Ping Song, Sheng-Shou Hu. A modified method for isolation of human cardiomyocytes to­­­ model cardiac diseases // J. Transl. Med. 2018. Vol. 16. P. 288. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-018-1649-6  

16.   Шумаков Д.В., Агладзе К.И., Зыбин Д.И., Попов М.А., Фролова Ш. Р., Романова С.Г. Способ выделения кардиомиоцитов из ткани сердца человека. Патент на изобретение 2749986 C1, 21.06.2021. Заявка № 2020138993 от 27.11. 2020.

17.   Cohn J.N. Structural basis for heart failure. Ventricular remodeling and its pharmacological inhibition // Circulation. 1995. Vol. 91, N 10. P. 2504-2507. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.91.10.2504   

18.   St John Sutton M., Pfeffer M.A., Moye L., Plappert T., Rouleau J.L., Lamas G. et al. Cardiovascular death and left ventricular remodeling two years after myocardial infarction: baseline predictors and impact of long-term use of captopril: information from the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial // Circulation. 1997. Vol. 96, N 10. P. 3294-3299. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.96.10.3294  

19.   Gaudron P., Eilles C., Kugler I., Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction. Potential mechanisms and early predictors // Circulation. 1993. Vol. 87, N 3. P. 755-763. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.87.3.755

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)
Вскрытие
Медицина сегодня
II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология.

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней"

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней" Одно из важнейших событий для профессионального сообщества медицинских генетиков...

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург Сердечно-сосудистые заболевания уверенно занимают лидирующие позиции среди причин, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»