Рак поджелудочной железы (ПЖ) составляет до 15% всех злокачественных образований желу- дочно-кишечного тракта (ЖКТ), выявляемых в России в год, и является шестой причиной смерти от онкологических заболеваний [1]. При этом ежегодная смертность в России достигает 13 тыс. человек [2, 3]. По данным литературы [1, 4, 5], 3-летняя выживаемость при раке головки поджелудочной железы после радикальной операции составляет от 0 до 41% и зависит от степени дифференцировки опухоли, стадии заболевания, наличия метастазов в лимфатические узлы, вовлечения в опухоль магистральных сосудов, применения различных схем адъювантной химиотерапии. Существенное влияние на общую выживаемость после хирургического лечения аденокарциномы головки ПЖ оказывают уровень летальности в раннем послеоперационном периоде, сроки появления местных или отдаленных рецидивов [6-8]. Крайне важны общесоматическое состояние пациента, сроки начала и эффективность адъювантной полихимиотерапии. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения протоковой аденокарциномы (ПА) поджелудочной железы диктуют поиск новых подходов к лечению. На решение этих задач было направлено наше исследование. Накопленный материал в одном Центре за короткий период времени позволил оценивать результаты лечения при условии стандартизованной хирургической тактики и техники выполнения операции.
Материал и методы
В период с июня 2006 г. по декабрь 2012 г. в ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России нарастающим объемом выполнено 160 ГПДР по поводу злокачественных (68,8%) и доброкачественных (31,2%) заболеваний органов билиопанкреатодуоденальной зоны. По темпам выполнения ГПДР отчетливо прослеживаются два периода, определяющихся количеством ежегодно выполняемых операций. За первый период - с июня 2006 г. по декабрь 2009 г. - проведено 56 операций или в среднем 14 операций в год; за второй - с января 2010 г. по декабрь 2012 г. - 104 ГПДР, или в среднем 34 операции ежегодно. При ПА головки ПЖ за изучаемый период выполнено 62 ГПДР, или 56,4% всей злокачественной нозологии оперированных больных. Стандартная ГПДР выполнена 26 пациентам в воз- расте от 40 до 78 лет. Их средний возраст составил 59,2±7,8 года. Все 19 мужчин и 7 женщин объединены в исследовании в группу А. Объем выполнения операции соответствовал описанию в работе S. Pedrazzoli и соавт. [9]. Стандартная ГПДР заключалась в пересечении ПЖ в области перешейка не ближе 1 см от определяемого края опухоли, холецистэктомии и пересечении общего печеночного протока, гемигастрэктомии или антрумэктомии. Пилороссохраняющие операции не выполняли. Тонкую кишку пересекали на 20-25 см ниже связки Трейца. В удаляемый комплекс включали лимфоузлы правой стороны печеночно-двенадцатиперстной связки: верхние и нижние лимфоузлы общего желчного протока и лимфоузлы вокруг пузырного протока (12b1, 12b2, 12с), задние панкреатодуоденальные (13а, 13b), лимфатические узлы правой стороны верхней брыжеечной артерии (ВБА) от ее начала у аорты до уровня нижней панкреатодуоденальной артерии (14а, 14b), передние панкреатодуоденальные узлы (17а, 17b), лимфоузлы передневерхней области общей печеночной артерии (8а). Расширенная ГПДР выполнена 36 пациентам, среди них 24 мужчины и 12 женщин (группа В) в возрасте от 51 до 74 лет. Их средний возраст составил 61,3±9,8 года. При расширенной ГПДР объем стандартной операции дополняли пересечением ПЖ слева от верхней брыжеечной вены, практически на входе селезеночной артерии в паренхиму железы, полным иссечением фасции Герота позади головки и более широкой регионарной лимфаденэктомией с полным скелетированием общей и собственной печеночной артерии, ВБА, чревного ствола и дополнительной лимфаденэктомией из аортокавального промежутка от ножек диафрагмы до бифуркации аорты. Таким образом удаляли лимфоузлы следующих групп: 8а, 8р, 9, 12а1, а2, 12b1, b2, 12с, 12p1, p2, 12h, а также зоны ВБА (14а-d), переднебоковой поверхности аорты и нижней полой вены (16а2, 16b1) вместе с фасцией Герота (рис. 1). Во время операции оценивали край резекции ПЖ макро- и микроскопически, при подозрении на наличие продолженного опухолевого роста дополнительно усекали тело железы. Внедрение реконструктивных операций на магистральных сосудах гепатодуоденальной зоны (воротная и верхняя брыжеечная вены, печеночная и верхняя брыжеечная артерии) на сегодня явл ется значительным фактором повышения резектабельности опухолей [10]. При инфильтрации опухолью воротной или верхней брыжеечной вен выполнялись циркулярная или краевая их резекция. В случаях протяженной резекции и невозможности выполнения анастомоза "конец в конец" при восстановлении непрерывности сосудов предпочтение отдавали синтетическим протезам GORE-TEX 12 или 14 мм (рис. 2, 3). Сосудистая реконструкция по- требовалась при 23 (37,1%) операциях. Эффективность сосудистой реконструкции контролировали интраоперационной ультразвуковой допплерографией. Отмечен один тромбоз протеза через 18 ч после операции. С успехом выполнена тромбэктомия, больная поправилась. В феврале 2012 г. в нашем центре внедрили протокол локорегионарной химиотерапии больным, которым осуществлена резекция магистральных венозных сосудов в ходе ГПДР при доказанном истинном прорастании опухолью стенки сосуда. Метод заключается в проведении двух курсов хи- миоэмболизации печеночной артерии гемцитабином с интервалом 4 нед на фоне адъювантной полихимиотерапии. В данное исследование на настоящий момент включены 7 пациентов. Послеоперационную летальность рассматривали как смерть пациента в текущую госпитализацию. Для статистической обработки данных использовали программу STATISTIСA 6.0. При выявлении различий между группами в случаях нормального распределения использовали t-критерий Стьюдента, в остальных - критерий χ2. Различия считали достоверными при р<0,05. Выживаемость рассчитывали методом Каплана-Мейера [11].
Результаты и их обсуждение
Снижение периоперационной летальности.
При сравнении двух периодов выполнения опе- раций ГПДР в ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России отмечено снижение количества послеоперационных осложнений, числа релапаротомий и ранней послеоперационной летальности во втором периоде (табл. 1). Из табл. 1 видно, что доля одного из самых существенных осложнений ГПДР - несостоятельности панкреатоеюноанастомоза (ПЕА) - снизилась за изучаемый период с 17,8 до 4,8%. Причем в первом периоде ПЕА формировали на каркасном наружном вирсунгостомическом дренаже, а во втором - большую часть анастомозов выполняли без каркасного дренирования. Позицией центра в настоящее время является отказ от каркасного дренирования. Во втором периоде работы отмечено также значительное снижение летальности - с 16 до 3,8% (p<0,05). Это, несомненно, связано с накоплением опыта, отработкой протоколов периоперационного ведения пациентов. До 2009 г. среднее количество ГПДР составляло 14 операций в год, а с 2010 г. данный показатель увеличился до 34. Голландской ис- следовательской группой при оценке результатов нескольких центров США, Великобритании и
)
Нидерландов показано, что при проведении в клинике более 20 операций в год летальность снижается до 2-5%, а при выполнении менее 5 операций - летальность составляет 15-25% [12]. В нашем случае своеобразной точкой накопления опыта для снижения уровня послеоперационной летальности стал переход в 2009 г. рубежа в 20 операций в год (рис. 4).
)
Таблица 1. Осложнения после гастропанкреатодуоденальных резекций в зависимости от периода их выполнения
)
Рис. 4. Зависимость летальности от количества ежегодно выполняемых гастропанкреатодуоденальных резекций: 1 - количество ГПДР; 2 - летальность (абс.); 3 - летальность (%); 4 - экспоненциальная леталь- ность (количество ГПДР); 5 - линейная летальность (%)
Таким образом, доказанным фактором снижения ранней послеоперационной летальности является накопление опыта клиническим учреждением при ежегодном количестве операций более 20.
Предупреждение местных рецидивов. Одним из путей предупреждения развития местных рецидивов считается увеличение объема ГПДР и лимфодиссекции со стандартного до расширенного. Однако известно, что увеличение безрецидивной выживаемости при расширенной ГПДР нивелируется ростом операционных осложнений и снижением качества жизни. При сравнении показателей в группах стандартных и расширенных ГПДР пациенты были сопоставимы по возрасту и полу. Не выявлено статистически значимых различий между группами в объеме интраоперационной кровопотери. Продолжительность расширенной ГПДР составляла в среднем 270 мин, что на 35 мин больше времени проведения стандартной ГПДР за счет выполнения расширенного объема лимфодиссекции. Существенным фактором экономии времени явилось применение однорядного не- прерывного шва при формировании анастомозов. Частота послеоперационных осложнений в группе стандартных операций составила 34%, в группе расширенных - 36% (разница статистически недостоверна). Также не установлены значимые различия в частоте летальных исходов: при стандартной ГПДР - 7,6%, при расширенной - 2,7%. Таким образом, не выявлены статистически значимые различия в продолжительности операции, частоте осложнений и летальных исходов при вы- полнении стандартной и расширенной ГПДР. В попытке улучшить показатели выживаемости больных с аденокарциномой головки ПЖ предложены весьма "агрессивные" подходы к оперативному лечению, такие как тотальная панкреатэктомия, максимально расширенная лимфодиссекция, резекция крупных сосудов. Однако дальнейшими исследованиями установлено, что тотальная панкреатэктомия в сравнении с расширенной ГПДР значимо не увеличивает продолжительность жизни, но при этом возрастают количество осложнений, летальность и существенно ухудшается качество жизни [13-18]. По данным Ю.И. Патютко, увеличение объема операции до стандарта расширенной ГПДР резекция корня брыжейки, полная скелетизация ВБА до ее ветвей в 87% приводит к развитию упорной секреторной диареи, которая, помимо значительного ухудшения качества жизни, ведет к электролитным и белковым расстройствам, что не позволяет вовремя проводить химиотерапию [17]. При этом значительное число исследований различной степени доказательности по сравне- нию результатов стандартной и расширенной ГПДР не показали статистически значимые различия в продолжительности жизни больных после стандартной и расширенной ГПДР [19-24]. Развитие хирургии, анестезиологии и реаниматологии в последние годы значительно расширили возможности хирурга в удалении опухолей панкреатодуоденальной зоны. Нами проведена резекция корня брыжейки у 12 больных. Некупируемая секреторная диарея отмечена у 6 из них, частично контролируемая медикаментозно - у 4. Ввиду выраженных метаболитных и белковых расстройств у всех пациентов не удалось в стандартные сроки приступить к адъювантной полихимиотерапии. Таким образом, мы считаем, что пределом хирургических возможностей лечения протоковой карциномы головки ПЖ на сегодня являются целесообразность и взвешенность решения об объеме операции, а не технические возможности хирурга. Основной целью разработки и внедрения в практику расширенных ГПДР являлось снижение частоты возникновения местных рецидивов, что должно было увеличить сроки общей выживаемости. Уменьшение количества местных рецидивов продемонстрировано в большинстве исследований, однако стойкого увеличения продолжительности жизни достигнуто не было ввиду диссеминации опухолевого процесса по другим органам и тканям. По данным В.И. Егорова и соавт. [25], локальный рецидив после стандартных ГПДР регистрируется в 59% случаев, а после расширенных - в 15,3%. Ос- новными предикторами развития местных рецидивов являются опухоль размером >2 см, вовлечение в опухолевый процесс лимфатических узлов, рост опухоли в границах резекции (R1) [26-27]. По нашим данным, однолетняя выживаемость после стандартной ГПДР составила 74%, 2-летняя - 31% с медианой общей выживаемости 14 мес; после расширенной ГПДР - 76 и 56% соответственно с медианой общей выживаемости 28 мес (рис. 5). Разница показателей статистически недостоверна. Безрецидивная выживаемость после стандартной ГПДР составила: однолетняя - 51%, 2-летняя - 29% с медианой 12 мес; после расширенной - 51 и 41% соответственно с медианой 12 мес (рис. 6). Статистических различий результатов не установлено. Локализация первого диагностированного рецидива после стандартных и расширенных ГПДР продемонстрирована в табл. 2. Установлено, что местный рецидив после расширенной ГПДР возникает в 2 раза реже, чем после стандартной.
)
)
Таблица 2. Структура рецидивов в зависимости от объема операции
)
Таблица 3. Структура рецидивов в зависимости от вовлечения в опухоль магистральных сосудов
Таким образом, выполнение расширенной ГПДР приводит к уменьшению количества местных рецидивов, но не влияет на увеличение безрецидивной и общей выживаемости. Метастазы в печень регистрируются преимущественно в период от 3 до 9 мес и составляют около 50-70% рецидивов, возникающих после ра- дикального оперативного лечения. Медиана продолжительности жизни больных после выявления у них метастазов составляет лишь 6 мес [28, 29]. Исходя из сказанного выше, были изучены факторы, способствующие возникновению метастазов в печень. Факт резекции магистральных сосудов при ГПДР, по нашим данным, увеличивает частоту возникновения метастазов в печени с 1,17 до 8,09 раза (табл. 3). Исследовательскими группами из США и Кореи показано, что вовлечение в процесс крупных магистральных вен при выполнении ГПДР достоверно влияет на отдаленные результаты [29, 30]. Однако истинная инвазия опухолью сосудов диагностируется лишь в 63% случаев. Данный факт, по-видимому, объясняет отсутствие в ряде исследований данных о связи инвазии сосудов и сроков выживаемости. В нашем исследовании однолетняя выживаемость после ГПДР без резекции сосудов составила 70%, 2-летняя - 49% с медианой выживаемости 18 мес; однолетняя выживаемость после ГПДР с резекцией магистральных сосудов - 29% с медианой 11 мес (рис. 7). Разница результатов статистически достоверна (р<0,05). При оценке безрецидивной выживаемости установлено, что после ГПДР без резекции сосудов однолетний показатель составил 63%, 2-летний - 39% с медианой 12 мес. Однолетний показатель безреци- дивной выживаемости после ГПДР с резекцией сосудов составил лишь 35% с медианой 6 мес (рис. 8). Разница результатов статистически недостоверна. Таким образом, наши данные свидетельствуют, что резекция магистральных сосудов при ГПДР (стандартной или расширенной) отрицательно влияет на безрецидивную и общую выживаемость больных. Группа больных, перенесших ГПДР с резекцией магистральных сосудов, является наиболее уязвимой по образованию метастазов протоковой карциномы головки ПЖ в печень. Для улучшения результатов лечения нами раз- работан и в 2012 г. внедрен протокол локорегионарной химиотерапии после ГПДР. В протокол включают пациентов, перенесших ГПДР с резекцией магистральных сосудов. В настоящее время в протокол включены 7 пациентов. За 10 мес наблюдения за ними рецидив заболевания или их гибель зарегистрированы не были. Для повышения эффективности химиотерапии, проводимой в адъювантном режиме, с 2012 г. больным, перенесшим ГПДР, проводится молекулярно-генетический анализ операционного материала. Для оценки эффективности индивидуализированной химиотерапии необходимы накопление опыта и дальнейшее наблюдение за пациентами.
)
Заключение
Важными факторами профилактики жизнеугрожающих осложнений и летальных исходов после ГПДР являются опыт учреждения и ежегодное выполнение более 20 подобных операций. Расширенные ГПДР при протоковой аденокарциноме головки ПЖ имеют небольшие преимущества перед стандартными ГПДР в профилактике развития местных рецидивов. При этом они не приводят к существенному увеличению частоты послеоперационных осложнений, летальных исходов и продолжительности операции. При ГПДР с резекцией магистральных сосудов в 89% случаях рецидивы возникают в виде метастазов в печень, что оправдывает применение предложенной локорегионарной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде.
Литература
1. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г. Современное хирургическое и комбинированное лечение больных экзокринным раком головки поджелудочной железы и органов периампулярной зоны // Практ. онкол. - 2004. - Т. 5, No 2. - С. 94-100.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 году // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2006. - 132 с.
3. Кубышкин В.А, Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. - М.: Медпрактика-М, 2003. - 380 с.
4. Trede M., Saeger H.D., Schwall G. et al. Resection of pancreatic cancer: Surgical achievements // Langenbecks Arch. Surg. - 1998. - Vol. 383. - P. 121-128.
5. Japan Pancreas Society. National Pancreatic Cancer Registry, Japan: a report of 20 years // Suizo J. Jpn Pancreat. Soc. - 2003. - Vol. 18. - P. 101-169.
6. Ishikawa O., Ohigashi H., Sasaki Y. et al. Practical usefulness of lymphatic and connective tissue clearance for the carcinoma of the pancreas head // Ann. Surg. - 1988. - Vol. 208. - P. 215-220.
7. Nagakawa T., Nagamori M., Futakami F. et al. Results of extensive surgery for pancreatic carcinoma // Cancer. - 1996. - Vol. 77. - P. 640-645.
8. Manabe T., Ohshio G., Baba N. et al. Radical pancreatectomy for ductal cell carcinoma of the head of the pancreas // Cancer. - 1989. - Vol. 64. - P. 1132- 1137.
9. Pedrazzoli S., di Carlo V., Dionigi R. et al. Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreaticoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas. A multicenter, prospective, randomized study // Ann. Surg. - 1998. - Vol. 228. - P. 508-517.
10. Гранов А.М., Майстренко Д.Н., Полысалов В.Н. Оперативные вмешательства на сосудах в онкологической практике // Клин. мед. - 2011. - No 1. - С. 70-74.
11. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: Медиаcфера, 2002.
12. Gouma D.J., Nieveen van Dijkum E.J.M., Obertop H. Тhe standard diagnostic workup and surgical treatment of pancreatic head tumors // Rocnik. - 1999. - Vol. 7. - P. 1-2.
13. Kawai M., Tani M., Hirono S., Shimizu A. Pylorus ring resection reduces delayed gastric emptying in patients undergoing pancreatoduodenectomy // Ann. Surg. - 2011. - Vol. 253 (3). - P. 495-501.
14. Fortner J.G., Kim D.K., Cubilla A. et al. Regional pancreatectomy: En bloc pancreatic, portal vein and lymph node resection // Ann. Surg. - 1977. - Vol. 186. - P. 42-50.
15. Fortner J.G., Klimstra D.S., Senie R.T. Tumor size is the primary prognostic factor for pancreatic cancer after regional pancreatectomy // Ann. Surg. - 1996. - Vol. 223. - P. 147-153.
16. Ishikawa O., Ohigashi H., Sasaki Y. et al. Practical grouping of positive lymph nodes in pancreatic head cancer treated by an extended pancreatectomy // Surgery. - 1997. - Vol. 121. - P. 244-249.
17. Manabe Т., Ohshio G., Baba N. et al. Radical pancreatectomy for ductal cell carcinoma of the head of the pancreas // Cancer. - 1989. - Vol. 64. - P. 1132- 1137.
18. Тарасов В.А., Побегалов Е.С., Ставровиецкий В.В. Роль и перспективы тотальной панкреатэктомии в лечении поджелудочной железы // Практическая онкология. - 2004. - No 2. - С. 115-125.
19. Yeo C.J., Cameron J.L., Lillemoe K.D. et al. Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended rertoperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2. Randomized controlled trial evaluating survival, morbidity, and mortality // Ann. Surg. - 2002. - Vol. 326. - P. 355-368.
20. Nimura Y., Nagino M., Kato H. et al. Regional versus extended lymph node dissection in radical pancreatoduodenectomy for pancreatic cancer: A multicenter, randomized controlled trial // HPB. - 2004. - Vol. 6 (Suppl. 1). - P. 2.
21. Farnell M.B., Pearson R.K., Sarr M.G. et al. A prospective randomized trial comparing standard pancreatoduodenectomy with pancreatoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable pancreatic head adenocarcinoma // Surgery. - 2005. - Vol. 138. - P. 618-630.
22. Егоров В.И., Вишневский В.А., Козлов И.А. и др. Непосредственные результаты расширенных и стандартных панкреатодуоденальных резекций // Анн. хир. гепатол. - 2008. - No 13. - С. 24-28.
23. Srinevas K. Reddy, Douglas S. Tyler, Theodore N. Pappas, Bryan M. Clary. Extended Resection for Pancreatic Adenocarcinoma // Ongologist. - 2007. - Vol. 12. - P. 654-663.
24. Nimura Y., Nagino M., Kato H. et al. Regional versus extended lymph node dissection in radical pancreatoduodenectomy for pancreatic cancer: A multicenter, randomized controlled trial // HPB. - 2004. - Vol. 6 (Suppl. 1). - P. 2.
25. Егоров В.И., Милехина О.В., Вишневский В.А. и др. Отдаленные результаты и прогноз протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы после стандартной и расширенной панкреатодуоденальной резекции // Анн. хир. гепатол. - 2009. - No 15. - С. 62-73.
26. Ryan M. Thomas, Mark J. Truty, Graciela M. Noguer- as-Gonzalez. Selective reoperation for locally recurrent or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma following primary pancreatic resection // J. Gastrointerst. Surg. - 2012. - Vol. 16 (9). - P. 1696-1704.
27. Shibata K., Matsumoto T., Yada K. et al. Factors predicting recurrence after resection of pancreatic ductal carcinoma // Pancreas. - 2005. - Vol. 31 (1). - P. 69-73.
28. Gao C.T., Li H.K., Li Q. Factors influencing survival of patients with cancer of the pancreatic head after resection // Zhonghua zhong liu za zhi (Chinese journal of oncology). - 2009. - 31 (7). - P. 554-557.
29. Kwang Yeol Paik, Seong Ho Choi, Jin Seok Heo. Analysis of liver metastasis after resection for pancreatic ductal adenocarcinoma // J. Gastrointest. Oncol. - 2012. - Vol. 4 (5). - P. 109-114.
30. Srinevas K. Reddy, Douglas S. Tyler, Theodore N. Pappas. Extended Resection for Pancreatic Adenocarcinoma // Oncologist. - 2006.