Опухолевое почкование (tumor budding) во взаимосвязи с инфильтративным потенциалом ампулярной карциномы

Резюме

Актуальность. Феномен опухолевого почкования (tumor budding - Bd), определяемый как появление единичных или изолированных (до 4) кластеров опухолевых клеток в инвазивном компоненте карциномы, впервые был описан в 1954 г. Однако лишь в 2016 г., согласно ITBCC (International Tumor Budding Consensus Conference), были выпущены рекомендации по системе оценки Bd для колоректальной аденокарциномы. Согласно многочисленным исследованиям, на сегодняшний день определение опухолевого почкования при колоректальном раке является независимым прогностическим фактором как общей, так и безрецидивной выживаемости. Несмотря на схожую гистологическую картину с опухолями с кишечным иммунофенотипом, на сегодняшний день имеются лишь единичные работы о значимости опухолевого почкования при ампулярной карциноме (АК).

Цель - изучение феномена опухолевого почкования при кишечном типе АК.

Материал и методы. Избирательно исследован операционный материала 36 пациентов от 51 года до 83 лет (средний возраст - 65 лет), перенесших панкреатодуоденальную или гастропанкреатодуоденальную резекцию по поводу АК с января 2017 по декабрь 2021 г. Количественно оценивали феномен опухолевого почкования, согласно рекомендациям ITBCC (International Tumor Budding Consensus Conference). С помощью корреляционно-регрессионного анализа оценивали силу и значимость связи между опухолевым почкованием и характеристиками первичной опухоли, степенью ее дифференцировки, показателями периневральной и периваскулярной инвазии, показателями регионарного метастазирования.

Результаты. В 91,7% случаев (33/36) ампулярная карцинома представлена опухолью низкой степени злокачественности (low-grade). В 53,8% (19/36) случаев выявлена инвазия в мышечную оболочку стенки двенадцатиперстной кишки (рТ2); в 44,3% случаев (16/36) стадия определена как рТ3, т.е. имелась инвазия в головку поджелудочной железы. И лишь в 1% случае опухоль ограничена ампулой большого дуоденального соска (рТ1). Поражение регионарных лимфатических узлов отмечено в 50,0% (18/36) случаев и выявлено как при прямом, так и при метастатическом распространении карциномы. При высокодифференцированных формах и микропапиллярном гистологическом типе АК ни в одном случае не выявлено феномена опухолевого почкования. Оно выявлено в 27,7% случаев (10/36) и обнаружено во всех случаях низкодифференцированных форм. При этом для опухолей G2 степень Bd не превышала 5-7 на 0,785 мм2. Высокий процент опухолевого почкования связан с плохо дифференцированными формами (р=0,0067, R=0,43). Чем выше Bd-значение, тем чаще обнаруживали метастазы в регионарных лимфатических узлах (p=0,0054, R=0,67, R=5,75, 95% доверительный интервал 3,20-10,32). Во всех случаях с наличием периневральной инвазии выявлен высокий процент опухолевого почкования - Bd 2-3 (p=0,008, R=0,69).

Заключение. Учитывая наличие корреляционной зависимости количества опухолевых кластеров при почковании и инвазивного потенциала опухоли со степенью дифференцировки первичной опухоли, частотой регионарного метастазирования и наличием периневральной инвазии, данный феномен следует рассматривать как независимый прогностический фактор худшего прогноза при АК, по аналогии с первичными опухолями толстой кишки.

Ключевые слова:опухолевое почкование (tumor budding); ампулярная карцинома; карцинома большого дуоденального сосочка; инвазивный потенциал опухоли

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Еремеева Е.Р., Сетдикова Г.Р., Вербовский А.Н., Семенков А.В., Шикина В.Е. Опухолевое почкование (tumor budding) во взаимосвязи с инфильтративным потенциалом ампулярной карциномы // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 3. С. 76-82. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-3-76-82

Феномен опухолевого почкования (tumor budding - Bd), определяемый как появление единичных или изолированных (до 4) кластеров опухолевых клеток в инвазивном компоненте карциномы, впервые описан в 1954 г. [1]. Однако лишь в 2016 г., согласно ITBCC (International Tumor Budding Consensus Conference), были выпущены рекомендации по системе оценки Bd для колоректальной аденокарциномы [2]. Данные представлены в табл. 1.

Согласно многочисленным исследованиям, на сегодняшний день определение опухолевого почкования при колоректальном раке является независимым прогностическим фактором как общей, так и безрецидивной выживаемости [3, 4]. Кроме того, выявлено: чем выше число опухолевых кластеров (Bd), тем чаще обнаруживались метастазы как в регионарных лимфатических узлах, так и в отдаленные метастазы для различных локализаций первичной опухоли [5-8].

Ампулярная карцинома (АК) - это злокачественная эпителиальная опухоль с эпицентром опухоли в ампуле, она составляет 0,5% всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта [9]. Согласно данным литературы, для АК характерен более благоприятный прогноз по сравнению с периампулярными карциномами, такими как протоковый рак поджелудочной железы и дистальная холангиокарцинома [10]. По иммунофенотипическим признакам АК схожа с истинными кишечными опухолями, такими как первичный рак двенадцатиперстной кишки и колоректальная карцинома [11-13].

К прогностическим факторам АК относят поражение регионарных лимфатических узлов [14], глубину инвазии, наличие периневральной и сосудистой инвазии [15], тип опухоли (кишечный или панкреатобилиарный) [16].

Несмотря на схожую гистологическую картину с опухолями с кишечным иммунофенотипом, на сегодняшний день имеются лишь единичные работы о значимости опухолевого почкования в АК [17].

Цель настоящего исследования - изучение феномена опухолевого почкования при кишечном типе АК.

Материал и методы

Работа основана на исследовании операционного материала 36 пациентов от 51 года до 83 лет (средний возраст - 65 лет), перенесших панкреатодуоденальную или гастропанкреатодуоденальную резекцию по поводу АК. Распределение по полу (М:Ж) - 1:1. Пациенты с АК, которым выполнено хирургическое вмешательство в объеме папилэктомии, не вошли в данное исследование, т.е. были критерием исключения.

Интраоперационно полученный материал фиксировали в 10% забуференном растворе формалина, затем заливали в парафин по обычной методике. Серийные парафиновые срезы толщиной 3 мкм депарафинировали по стандартной схеме, затем окрашивали гематоксилином и эозином. В исследование были включены только ранее подтвержденные АК с кишечным иммунофенотипом (диффузная положительная реакция с цитокератином 20, муцином 2-го типа).

Согласно Всемирной организации здравоохранения, при оценке степени дифференцировки опухоли использовали двухуровневую систему градации, по аналогии с колоректальным раком [9]. Так, опухоли с высокой (G1) и умеренной (G2) степенью дифференцировки были отнесены к опухолям с низкой степенью злокачественности (low-grade), а низко- и недифференцированные опухоли - к опухолям с высокой степенью злокачественности (high-grade). Для удобства определения количества опухолевых почек проводили иммуногистохимическое исследование на серийных парафиновых срезах толщиной 2 мкм по стандартной методике с применением цитокератина 20.

Количество опухолевых почек определяли согласно рекомендациями ITBCC при увеличении ×20, что соответствовало 0,785 мм2.

Силу и значимость связи между анализируемыми признаками оценивали с помощью корреляционно-регрессионного анализа. Для количественных признаков вычисляли корреляционный коэффициент Пирсона. За уровень статистической значимости принимали р<0,05. Достоверность различий между кривыми выживаемости подтверждали с помощью лог-рангового теста, критерия Гехана и F-критерия Кокса, с использованием пакета программ Statistica для Microsoft Windows, версия 13.0.

Результаты

В проведенном исследовании установлено, что в 91,7% случаев (33/36) АК представлена опухолью низкой степени злокачественности (low-grade). Следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев АК - это местно-распространенный злокачественный процесс. Так, в 53,8% (19/36) случаев выявлена инвазия в мышечную оболочку стенки двенадцатиперстной кишки (рТ2); в 44,3% случаев (16/36) стадия определена как рТ3, т.е. имелась инвазия в головку поджелудочной железы. И лишь в 1% случае опухоль ограничена ампулой большого дуоденального соска (рТ1). Поражение регионарных лимфатических узлов отмечено в 50,0% (18/36) случаев и выявлено как при прямом, так и при метастатическом распространении карциномы. Помимо простого подсчета позитивных и негативных лимфатических узлов, оценивали соотношение пораженных лимфатических узлов к общему числу обнаруженных лимфатических узлов у каждого пациента. Согласно литературным данным, у пациентов, у которых данный показатель превышает 0,2, отмечается ранний локорегионарный рецидив, чаще наблюдаются отдаленные метастазы, более короткая безрецидивная и общая выживаемость [18]. В связи с этим за отсечку показателя отношения пораженных лимфоузлов к непораженным применяли уровень 0,2. Периневральная и периваскулярная инвазия не свойственна для АК. Основные клинико-морфологические характеристики приведены в табл. 2.

При высокодифференцированных формах и микропапиллярном гистологическом типе АК ни в одном случае не выявлено феномена опухолевого почкования. Оно выявлено в 27,7% случаев (10/36) и обнаружено во всех случаях низкодифференцированных форм. При этом для опухолей G2 степень Bd не превышала 5-7 на 0,785 мм2 (рис. 1). Высокий процент опухолевого почкования связан с плохо дифференцированными формами (р=0,0067, R=0,43). Следует отметить: чем выше Bd-значение, тем чаще обнаруживали метастазы в регионарных лимфатических узлах (p=0,0054, R=0,67, R=5,75, 95% доверит3ельный интервал 3,20-10,32) (рис. 2). Во всех случаях с наличием периневральной инвазии выявлен высокий процент опухолевого почкования - Bd 2-3 (p=0,008, R=0, 69).

Обсуждение

Инфильтративный характер роста опухоли - это сложный многоступенчатый процесс, в результате которого опухолевые клетки теряют адгезивную способность, что повышает риск как регионарного, так и отделенного метастазирования [19].

Почкование опухоли, определяющее ее первичный метастатический потенциал, встречается при различных видах рака. При АК данный феномен недостаточно изучен. Инициация почкования опухоли основана на процессе эпителиально- мезенхимального перехода, что свойственно для участков анапластического компонента при протоковом раке поджелудочной железы [19]. Статистически значимую связь между почкованием опухоли и эпителиально-мезенхимальным переходом изучали при различных видах рака, включая колоректальный рак [20], рак пищевода [21], рак поджелудочной железы [22], плоскоклеточный рак языка [23], рак головы и шеи [24] и др.

В 2014 г. К. Танака и соавт. [25] показали, что более высокие показатели почкования обнаружены на фронте инфильтративного роста опухоли. Следует отметить, что достоверно статистически значимых показателей корреляций между первичной опухолью (рТ) и наличием феномена почкования нами не выявлено (р>0,05). В то же время выявлена прямая корреляционная зависимость между поражением регионарных лимфатических узлов и выраженностью процесса почкования (p=0,0054, R=0,67, R=5,75, 95% доверительный интервал 3,20-10,32).

Заключение

Следует отметить: безусловно, наше исследование ограничено резектабельностью первичной опухоли, и невысокий процент данного феномена в первую очередь диктуется именно с этой точки зрения. Учитывая наличие корреляционной зависимости количества опухолевых кластеров при почковании и инвазивного потенциала опухоли со степенью дифференцировки первичной опухоли, частотой регионарного метастазирования и наличием периневральной инвазии, данный феномен следует рассматривать как независимый прогностический фактор худшего прогноза при АК по аналогии с первичными опухолями толстой кишки.

Литература

1.     Imai T. The growth of human carcinoma: a morphological analysis // Fukuoka Igaku Zasshi. 1954. Vol. 45. P. 72-102.

2.     Lugli A., Kirsch R., Ajioka Y., Bosman F., Cathomas G., Dawson H. et al. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016 // Mod. Pathol. 2017. Vol. 30. P. 1299-1311.

3.     Okuyama T., Oya M., Ishikawa H. Budding as a useful prognostic marker in pT3 well-or moderately-differentiated rectal adenocarcinoma // J. Surg. Oncol. 2003. Vol. 83. P. 42-47.

4.     Miyata H., Yoshioka A., Yamasaki M. et al. Tumor budding in tumor invasive front predicts prognosis and survival of patients with esophageal squamous cell carcinomas receiving neoadjuvant chemotherapy // Cancer. 2009. Vol. 115. P. 3324- 3334.

5.     Karamitopoulou E., Gloor B. Tumour budding is a strong and independent prognostic factor in pancreatic cancer. Reply to comment // Eur. J. Cancer. 2013. Vol. 49. P. 2458-2459.

6.     Koike M., Kodera Y., Itoh Y., Nakayama G., Fujiwara M., Hamajima N. et al. Multivariate analysis of the pathologic features of esophageal squamous cell cancer: tumor budding is a significant independent prognostic factor // Ann. Surg. Oncol. 2008. Vol. 15. P. 1977-1982.

7.     Liang F., Cao W., Wang Y., Li L., Zhang G., Wang Z. The prognostic value of tumor budding in invasive breast cancer // Pathol. Res. Pract. 2013. Vol. 209. P. 269-275.

8.     Masuda R., Kijima H., Imamura N., Aruga N., Nakamura Y., Masuda D. et al. Tumor budding is a significant indicator of a poor prognosis in lung squamous cell carcinoma patients // Mol. Med. Rep. 2012. Vol. 6. P. 937-943.

9.     Nagtegaal I.D., Odze R.D., Klimstra D., Paradis V., Rugge M., Schirmacher P. et al. WHO Classification of Tumours Editorial Board. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system // Histopathology. 2020. Vol. 76, N 2. P. 182-188.

10. Klimstra D.S., Adsay N.V. Tumors of the pancreas and ampulla Vater // Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas. Philadelphia : Elsevier, 2009. P. 845-876.

11. Paluri R., Kasi A. Ampullary cancer. 2021 June 26 // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022.

12. Паклина О.В., Сетдикова Г.Р., Мнихович М.В. Иммунофенотип ампулярного и периампулярного рака во взаимосвязи с гистогенезом панкреатодуоденальной зоны // Журнал анатомии и гистопатологии. 2018. Т. 7, № 2. С. 63-68.

13. Паклина О.В., Сетдикова Г.Р., Шабунин А.В., Хать- ков И.Е., Бедин В.В., Израилов Р.Е. и др. Морфологические и молекулярно-биологические особенности ампулярной карциномы // Хирург. 2014. № 2. С. 4-12.

14. Park J.S., Yoon D.S., Kim K.S., Choi J.S., Lee W.J., Chi H.Set alFactors influencing recurrence after curative resection for ampulla of Vater carcinoma // J. Surg. Oncol. 2007. Vol. 95. P. 286-290.

15. Hsu H.P., Yang T.M., Hsieh Y.H., Shan Y.S., Lin P.W. Predictors for patterns of failure after pancreaticoduodenectomy in ampullary cancer // Ann. Surg. Oncol. 2007. Vol. 14. P. 50-60.

16. Сarter J.T., Grenert J.P., Rubenstein L., Stewart L., Way L.W. Tumors of the ampulla of Vater: histopathologic classification and predictors of survival // J. Am. Coll. Surg. 2008. Vol. 207. P. 210-218.

17. Ohike N., Coban I., Kim G.E., Basturk O., Tajiri T., Krasinskas A. et al. Tumor budding as a strong prognostic indicator in invasive ampullary adenocarcinomas // Am. J. Surg. Pathol. 2010. Vol. 34, N 10. P. 1417-1424.

18. Lee S.R., Kim H.O., Park Y.L., Shin J.H. Lymph node ratio predicts local recurrence for periampullary tumours // Aust. N. Z. J. Surg. 2014. Vol. 84, N 5. P. 353-358.

19. Сотникова Т.Н., Сетдикова Г.Р., Паклина О.В., Шубин В.П., Мнихович М.В., Цуканов А.С. и др. Морфологические изменения в клетках протоковой аденокарциномы поджелудочной железы при эпителиально-мезенхимальном переходе // Журнал анатомии и гистопатологии. 2019. Т. 8, № 3. С. 59-65.

20. Lugli A., Karamitopoulou E., Zlobec I. Tumour budding: a promising parameter in colorectal cancer // Br. J. Cancer. 2012. Vol. 106. P. 1713-1717.

21. Niwa Y., Yamada S., Koike M., Kanda M., Fujii T., Nakayama G. et al. Epithelial to mesenchymal transition correlates with tumor budding and predicts prognosis in esophageal squamous cell carcinoma // J. Surg. Oncol. 2014. Vol. 110. P. 764- 769.

22. Masugi Y., Yamazaki K., Hibi T., Aiura K., Kitagawa Y., Sakamoto M. Solitary cell infiltration is a novel indicator of poor prognosis and epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer // Hum. Pathol. 2010. Vol. 41. P. 1061- 1068.

23. Wang C., Huang H., Huang Z., Wang A., Chen X., Huang L. et al. Tumor budding correlates with poor prognosis and epithelial-mesenchymal transition in tongue squamous cell carcinoma // J. Oral Pathol. Med. 2011. Vol. 40. P. 545- 551.

24. Almangush A., Salo T., Hagström J., Leivo I. Tumour budding in head and neck squamous cell carcinoma - a systematic review // Histopathology. 2014. Vol. 65. P. 587-594.

25. Tanaka K., Shimura T., Kitajima T., Kondo S., Ide S., Okugawa Y. et al. Tropomyosin-related receptor kinase B at the invasive front and tumour cell dedifferentiation in gastric cancer // Br. J. Cancer. 2014. Vol. 110. P. 2923-2934.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)
Вскрытие
Медицина сегодня
Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ!

Приглашаем 1 и 2 декабря в Москву на яркий профессиональный праздник - итоговую всероссийскую Школу РОАГ! Школа в Москве занимает особое место в образовательном цикле Школ РОАГ. На ней подводятся итоги прошедшего сезона, обсуждаются темы, которые вызывают наибольший интерес...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»