Клинический полиморфизм проявлений гипертрофической кардиомиопатии у близнецов

Резюме

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - самое частое наследственное заболевание миокарда, развивающееся в результате мутаций в генах саркомерных белков. Большинство форм этого заболевания наследуются аутосомно-доминантно, с подавляющим большинством мутаций в генах MYH7 и MyBPC3. Другие типы наследования и генетические формы встречаются достаточно редко, и их естественное течение относительно мало изучено.

В настоящей статье мы описываем редкий семейный случай аутосомно-рецессивной кардиомиопатии, вызванной гомозиготной мутацией p.Ala57Asp в гене MYL3, кодирующем основную легкую цепь миозина. В работе также обсуждаются различия в клинических проявлениях у сестер, однояйцовых близнецов, - гомозиготных носительниц этой мутации, а также возможные причины клинического полиморфизма ГКМП у членов одной семьи с одним генетическим дефектом.

Ключевые слова:гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); обструктивная ГКМП; миоэктомия; легкие цепи миозина; MYL3; близнецовые исследования

Финансирование. Генетическое исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 22-75-00134, https://rscf.ru/project/22-75-00134/.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Заклязьминская Е.В., Мотрева А.П., Калмыкова О.В., Мартьянова Ю.Б., Садекова М.А., Балашова М.С. Клинический полиморфизм проявлений гипертрофической кардиомиопатии у близнецов // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 4. С. 73-79. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-4-73-79

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - самая частая кардиомиопатия, распространенность которой оценивается в 1:500-1:200 населения во всех этнических группах [1]. Более половины случаев заболевания - семейные [2], при этом основным типом наследования является аутосомно-доминантный, на долю аутосомно-рецессивного и сцепленного с полом наследования приходится не более 15% [3]. Причина заболевания - мутации в генах, кодирующих саркомерные белки миокарда или их модуляторы; в настоящее время известны более 20 генетических форм ГКМП [4]. Около 80% всех выявленных мутаций у пациентов с ГКМП локализованы в генах MYH7 и MyBPC3, кодирующих тяжелую цепь бета-миозина и миозин-связывающий белок С3 [4]. На долю мутаций в генах MYL2 и MYL3, кодирующих легкие цепи миозина, приходится ~1% случаев заболевания, в них описаны как доминантные, так и рецессивные мутации [5, 6].

Клинические проявления ГКМП у пациентов с различными мутациями в этих генах широко варьируют от ранних форм с высоким риском внезапной сердечной смерти до поздней манифестации с медленным прогрессированием заболевания [6]. Однако даже у носителей одной и той же мутации клинические проявления могут существенно различаться; это касается как неродственных пациентов, так и членов одной семьи. Выраженный клинический полиморфизм ГКМП остается важной и недостаточно объясненной характеристикой заболевания [7].

В настоящей статье мы описываем редкий семейный случай аутосомно-рецессивной кардиомиопатии, вызванной гомозиготной мутацией p.Ala57Asp в гене MYL3, кодирующем основную легкую цепь миозина. В работе также обсуждаются различия в клинических проявлениях у сестер, однояйцовых близнецов, - гомозиготных носительниц этой мутации, а также возможные причины клинического полиморфизма ГКМП у членов одной семьи с одним генетическим дефектом.

Материал и методы

Клиническое и инструментальное обследование членов семьи включало сбор персонального и семейного анамнеза, общий и биохимический анализ крови, разовую электрокардиограмму (ЭКГ) покоя, эхокардиографию (ЭхоКГ). Кроме того, сестрам-близнецам выполнены 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ и магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастным усилением (гадолиний).

Генетическое исследование выполнено на основании добровольного письменного информированного согласия всех членов семьи. ДНК выделена из лейкоцитов периферической крови набором для выделения из цельной крови Quick-DNA Miniprep Plus Kit (Zymo Research, США). Поиск генетических вариантов у пробанда (сестра А., оперирована) осуществляли методом секвенирования нового поколения на платформе IonTorrent PGM (ThermoFisher Scientific, USA) с использованием набора IonAmpliSeq™ ExomeKit (ThermoFisher Scientific, USA). Таргетная панель включала 10 генов, ответственных за наиболее частые формы ГКМП (ACTC1, LDB3, MyBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, TAZ, TNNI3, TNNT2, TPM1). Первичная обработка прочтений выполнена при помощи программного обеспечения IonProton Software (ThermoFisher Scientific, USA), выравнивание на референсную последовательность ДНК версии hg19 осуществили с помощью программы BWA 0.7.9. Оценку патогенности выявленных вариантов проводили с использованием критериев патогенности ACMG2015 [8]. Подтверждение генетических вариантов, выявленных методом NGS, а также каскадный семейный скрининг членов семьи проводили прямым двунаправленным секвенированием по Сенгеру на приборе ABI 3730XL DNA Analyzer (ThermoFisher Scientific, USA).

Клиническое наблюдение

Под нашим наблюдением находится семья, в которой нескольким членам был установлен диагноз ГКМП. Первичное обращение в поликлинику ФЦССХ Астрахани было по поводу состояния здоровья пациентки А. (пробанд, из пары однояйцовых близнецов), 26 лет. Срок динамического наблюдения членов семьи составляет 2 года.

На момент обращения только одна из сестер имела клинические проявления заболевания. Пробанд (пациентка А.) предъявляла жалобы на одышку, учащенное сердцебиение, слабость, предобморочные состояния. Поводом для консультации стало выявление гипертрофии миокарда при проведении плановой ЭхоКГ по месту жительства, в ходе подготовки к операции по поводу искривления носовой перегородки.

Оба родителя и еще трое детей не имели жалоб на самочувствие на момент первой консультации (рис. 1). Брак неродственный, однако родители происходят из одного населенного пункта в регионе с высокой частотой кровнородственных браков. Данных о прогрессирующих заболеваниях сердца в молодом возрасте, случаях внезапной сердечной смерти среди родственников не получено.

При трансторакальной ЭхоКГ у пациентки А. диагностирована выраженная гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП) с максимальной толщиной до 23 мм, полной облитерацией полости левого желудочка (ЛЖ) в систолу, со смещением папиллярных мышц к верхушке, сохранной сократительной способностью ЛЖ (рис. 2). На разовой ЭКГ покоя зарегистрирован синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 71-72 в минуту, отклонением электрической оси влево.

При обследовании других членов семьи ГКМП была диагностирована еще у двоих сибсов: у сестры Э. (из близнецовой пары, 26 лет) и младшего брата (12 лет). У них же диагностирована выраженная гипертрофия МЖП с максимальной толщиной до 20 мм, без обструкции и облитерации полости ЛЖ в систолу, с дислокацией основания папиллярных мышц к верхушке, сохранной сократительной способностью миокарда. Заболевание протекало асимптомно. У старшего брата (23 года) жалоб нет, по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) сердца на момент обследования данных в пользу ГКМП не получено (рис. 3). Родители также были здоровы.

Сестрам выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием (гадолиний), у обеих подтвержден диагноз ГКМП, уточнены анатомические особенности гипертрофии миокарда.

У обеих сестер наблюдался диффузно-генерализованный фенотип ГКМП с дислокацией папиллярных мышц к верхушке, однако выраженность гипертрофии немного различалась.

У пробанда (сестра А., симптомное течение ГКМП, получает β-блокаторы) наблюдалось утолщение миокарда на протяжении всей МЖП с максимальным размером в переднебазальной и средней частях (до 31 мм), интрамуральными очагами фиброза в базальной нижнебоковой, средней и нижней частях МЖП, со сниженными объемными показателями полости ЛЖ (конечно-диастолический и конечно-систолический объем). 4 смещенные к верхушке папиллярные мышцы.

У сестры-близнеца (сестра Э., асимптомное течение ГКМП, без терапии) максимальное утолщение МЖП наблюдалось в базальной и средней частях ЛЖ - до 27 мм, без патологического накопления контраста по всей длине МЖП, данных за интрамиокардиальный фиброз не получено. 2 аномально расположенные папиллярные мышцы.

Обеим пациенткам установлен диагноз "обструктивная ГКМП, диффузно-генерализованный фенотип".

Учитывая симптомное течение заболевания, пробанду (сестре А.) рекомендовано безотлагательное хирургическое лечение. Асимптомной сестре Э. рекомендованы динамическое наблюдение, консервативная тактика лечения ГКМП с последующим хирургическим лечением.

Через 6 мес после первичного обращения в ФЦССХ Астрахани пробанду (сестре А.) выполнена операция: расширенная миоэктомия с реконструкцией подклапанных структур.

Операция выполнена через срединную стернотомию в условиях искусственного кровообращения с использованием кардиоплегического раствора Кустодиол (3 л). Аппарат искусственного кровообращения был подключен по схеме "аорта - полые вены". Доступ к МЖП и подклапанным структурам митрального клапана осуществлялся через аорту.

Интраоперационно отмечена выраженная гипертрофия сердца за счет левых отделов. Иссечение гипертрофированной МЖП выполнено до основания папиллярных мышц. Выполнено отсечение дополнительной папиллярной мышцы, идущей вдоль стенки ЛЖ и без хорд.

Пациентка через 1 сут переведена из реанимации в палату, в стационаре находилась 9 дней. При выписке по данным ЭхоКГ сократительная способность миокарда удовлетворительная, толщина МЖП в базальном отделе - 11 мм, клапаны интактны. Выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по динамическому наблюдению каждые 3-6 мес.

В результате ДНК-диагностики у пробанда (сестра А.) выявлена ранее описанная [5, 9] рецессивная мутация (NM_000258.2):c.170C>A (p.Ala57Asp) в гене MYL3 в гомозиготном состоянии. Также выполнен каскадный семейный скрининг другим членам семьи (рис. 4). Эта же мутация в гомозиготном состоянии выявлена у сестры пробанда (сестра Э.) и у младшего брата (12 лет), также имеющего выраженную гипертрофию миокарда. Оба родителя были гетерозиготными носителями мутации, не имеющими клинических и ЭхоКГ-признаков ГКМП. Здоровому брату (23 года) также рекомендована ДНК-диагностика для установления носительства этой мутации.

В течение 2 лет после операции пробанду (сестре А.) регулярно выполняются контрольные исследования ЭхоКГ, разовая и 24-часовая ЭКГ, согласно рекомендованному плану. Клиническое состояние с выраженной положительной динамикой, самочувствие удовлетворительное, жалоб нет. По данным ЭхоКГ в динамике клапанный аппарат сердца не изменен, сократительная способность миокарда удовлетворительная.

Регулярные осмотры в те же сроки проходила сестра пробанда (сестра Э.): состояние стабильное, дополнительных жалоб не отмечает, ЭхоКГ-картина без отрицательной динамики, в перспективе предполагается хирургическое вмешательство.

Обсуждение

Мутация c.Ala57Asn в гене MYL3 - известный патогенный вариант, который во всех описанных семьях приводил к развитию ГКМП только в гомозиготном состоянии [5, 9]. Полиморфизм клинических проявлений у пациентов с одинаковым генетическим дефектом - хорошо известный, но недостаточно объясненный феномен при ГКМП. Рассматривается роль дополнительных генетических влияний со стороны как саркомерных, так и несаркомерных генов, а также модулирующих внешних факторов, таких как уровень физических нагрузок, и других эпигенетических факторов.

Однояйцовые близнецы с одинаковым генетическим дефектом считаются уникальной естественной моделью, изучая которую, можно составить представление о границах вариабельности анатомических и клинических проявлений заболевания. В силу редкости этих наблюдений крупных исследований конкордантности проявлений ГКМП у однояйцовых и разнояйцовых близнецов нет.

Одно из первых описаний ГКМП у монозиготных близнецов со сравнением результатов инструментальных исследований (МРТ сердца) принадлежит BMaron (2002), который показал, что у двоих 18-летних спортсменов локализация гипертрофии (асимметричная гипертрофия МЖП и передней стенки ЛЖ), а также ее выраженность были практически идентичными [10].

В нашем клиническом наблюдении у двух сестер, а также у младшего брата с гомозиготной мутацией p.Ala57Asn тоже наблюдался практически идентичный диффузно-генерализованный вариант гипертрофии миокарда.

Неоднократно в публикациях приводились примеры сходного клинического течения заболевания, вплоть до одновременного развития жизнеугрожающих аритмических эпизодов в зрелом возрасте (63 года) [11, 12]. Особый интерес вызывают публикации, которые анализируют дискордантность проявлений ГКМП в близнецовых парах (от 5 до 11 пар близнецов, с длительностью динамического наблюдения до 14 лет) [13-16].

Анализируя имеющиеся клинические описания и небольшие серии случаев, можно говорить о тенденциях в сходстве и различии проявлений ГКМП у близнецов с общим генетическим дефектом. К общему можно отнести факт развития гипертрофии миокарда (нам не встретилось ни одного описания, где бы развитие гипертрофии миокарда наблюдалось только у одного близнеца из пары), а также анатомический вариант гипертрофии и расположения папиллярных мышц. Анатомические различия в основном касаются уровня фиброза в миокарде, абсолютной толщины МЖП в миллиметрах, значений биохимического маркера сердечной недостаточности proBNP.

Различия в клинических проявлениях сердечной недостаточности и выраженности нарушений ритма могут быть обусловлены различными генетическими и негенетическими влияниями.

Известно, что даже монозиготные близнецы не являются обладателями полностью идентичных геномов. Генетическими источниками различий могут быть герминальные мутации de novo, различия в митохондриальном геноме, соматические мутации в ткани миокарда, а также различия в метилировании отдельных генов, в том числе саркомерных белков [17].

Внешними факторами, модулирующими течение кардиомиопатии у любого пациента, могут быть условия жизни и уровень физической активности (особенно интенсивные занятия спортом), перенесенный миокардит, другие сопутствующие заболевания (например, артериальная гипертензия), токсические влияния и т.д. Кроме того, однояйцовые близнецы имеют еще один эксклюзивный фактор риска развития кардиомиопатий, имеющий отношение к особенностям эмбрионального развития: фето-фетальный трансфузионный синдром, имеющий место у 10-15% монохориальных двоен, который может привести к развитию разных вариантов ремоделирования миокарда у плодов даже в отсутствие генетической мутации.

Заключение

Семейная аутосомно-рецессивная форма ГКМП, обусловленная гомозиготной мутацией p.Ala57Asp в гене MYL3, характеризуется ранним началом и быстрым прогрессированием, что приводит к необходимости хирургического лечения в возрасте моложе 30 лет. Гетерозиготные носители этой мутация не имеют анатомических и клинических проявлений гипертрофии миокарда по меньшей мере до шестого десятилетия жизни. Анатомический паттерн гипертрофии миокарда у пациентов, гомозиготных по мутации p.Ala57Asp в гене MYL3, стабилен и представлен диффузно-генерализованным фенотипом. Клинические проявления заболевания могут варьировать не только в рамках одной семьи, но даже у генетически идентичных близнецов. По-видимому, анатомический фенотип гипертрофии в большей степени находится под контролем генетических факторов, тогда как скорость прогрессирования и выраженность клинических проявлений существенно зависят от образа жизни и факторов внешней среды.

Представленное редкое наблюдение демонстрирует, что клинические проявления ГКМП у конкретного пациента являются результатом взаимодействия генетической программы (собственно мутации) и множества эпигенетических факторов (в том числе образа жизни, уровня физических нагрузок, воспалительного поражения миокарда и др.). Кроме того, открытым остается вопрос о возможной роли соматических мутаций в утяжелении клинических проявлений заболевания.

Литература

1.     Semsarian C., Ingles J., Maron M.S., Maron B.J. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2015. Vol. 65. P. 1249-1254.

2.     Solomon S.D. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. Vol. 22, N 2. P. 498-505.

3.     Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P. et al. 2014 ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 39. P. 2733-2779. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu2845  

4.     Christian S., Cirino A., Hansen B., Harris S., Murad A.M., Natoli J.L. et al. Diagnostic validity and clinical utility of genetic testing for hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis // Open Heart. 2022. Vol. 9, N 1. Article ID e001815. DOI: https://doi.org/10.1136/openhrt-2021-00181  

5.     Osborn D.P.S., Emrahi L., Clayton J., Tabrizi M.T., Wan A.Y.B., Maroofian R. et al. Autosomal recessive cardiomyopathy and sudden cardiac death associated with variants in MYL3 // Genet. Med. 2021. Vol. 23, N 4. P. 787-792. DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-020-01028-2  

6.     Kabaeva Z.T., Perrot A., Wolter B., Dietz R., Cardim N., Correia J.M. et al. Systematic analysis of the regulatory and essential myosin light chain genes: genetic variants and mutations in hypertrophic cardiomyopathy // Eur. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 10, N 11. P. 741-748. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200872  

7.     Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., Day S.M., Deswal A., Elliott P. et al. 2020 AHA/ACC guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines // Circulation. 2020. Vol. 142, N 25. P. e558-e631. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000937  

8.     Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. 2015. Vol. 17, N 5. P. 405-424. DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30  

9.     Дземешкевич С.Л., Мотрева А.П., Калмыкова О.В., Мартьянова Ю.Б., Синицын В.Е., Мершина Е.Аи дрГипертрофическая кардиомиопатия у молодых: фенотип, генотип и варианты лечебной тактики // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, № 3. С. 54-62. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-1198-2019-13006  

10. Maron B.J., Casey S.A., Almquist A.K. Hypertrophic cardiomyopathy in monozygotic twins // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 2229. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000013097.84796.2A  

11. Goh C.Y., Haq M.A., Mutha V., van Gaal W.J. Synchronous cardiac arrest in monozygotic twins with hypertrophic cardiomyopathy - is sudden cardiac death genetically pre-programmed? // BMC Cardiovasc. Disord. 2015. Vol. 15. P. 16.

12. Maron B.J., Rowin E.J., Arkun K., Rastegar H., Larson A.M., Maron M.S. et al. Adult monozygotic twins with hypertrophic cardiomyopathy and identical disease expression and clinical course // Am. J. Cardiol. 2020. Vol. 127. P. 135-138.

13. Wang J., Li W., Han Y., Chen Y. Different clinical presentation and tissue characterization in a monozygotic twin pair with MYH7 mutation-related hypertrophic cardiomyopathy // Int. Heart J. 2019. Vol. 60. P. 477-481.

14. Rodríguez Junquera M., Salgado M., González-Urbistondo F., Alén A., Rodríguez-Reguero J.J., Silva I. et al. Different phenotypes in monozygotic twins, carriers of the same pathogenic variant for hypertrophic cardiomyopathy // Life (Basel). 2022. Vol. 12. P. 1346. DOI: https://doi.org/10.3390/life12091346  

15. Repetti G.G., Kim Y., Pereira A.C., Ingles J., Russell M.W. et al. Discordant clinical features of identical hypertrophic cardiomyopathy twins // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2021. Vol. 118, N 10. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2021717118  

16. Kovács A., Molnár A.Á., Celeng C., Tóth A., Vágó H., Apor A. et al. Hypertrophic cardiomyopathy in a monozygotic twin pair: similarly different // Circ. Cardiovasc. Imaging, 2016. Vol. 9, N 6. Article ID e004794.  DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCIMAGING.116.004794  

17. Clifford C.P., Nunez D.J. Human beta-myosin heavy chain mRNA prevalence is inversely related to the degree of methylation of regulatory elements // Cardiovasc. Res. 1998. Vol. 38, N 3. P. 736-743. DOI: https://doi.org/10.1016/s0008-6363(98)00058-3

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дземешкевич Сергей Леонидович
Доктор медицинских наук, профессор (Москва, Россия)
Вскрытие
Медицина сегодня
Конференция "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-"

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-", которая состоится с 3 по 4 февраля в Ижевске! Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков" · НМИЦ...

Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов"

HandsHeart-2023 Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов" 2-3 марта 2023 года, г. Казань Выбор метода лечения патологий аортального клапана, коронарных артерий и острого...

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии"

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии" 21-22 сентября 2023 года в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО) "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии". Свое...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»