Коррекция эндотоксемии и профилактика шока с помощью многократной сорбции липополисахарида: описание клинического случая и анализ данных литературы

• Бабаев М.А.
• Еременко А.А.
• Зюляева Т.П.
• Грекова М.С.
• Гринь О.О.
• Балалаева М.А.
• Комнов Р.Д.
• Урбанов А.В.
• Сорокина Л.С.
• Кошек Е.А.
• Полякова П.В.
• Дмитриева С.С.

Резюме

Эндотоксемия является частой причиной шока и неблагоприятных исходов при сепсисе.

В настоящей работе описан случай выздоровления молодой пациентки от сепсиса, вызванного панрезистентной бактериальной флорой после полученной автомобильной травмы с разрывом аорты; в составе комплексной терапии для коррекции эндотоксемии применялась многократная сорбция липополисахарида.

Материал и методы. Пациентка, 17 лет, с диагнозом "состояние после перенесенной политравмы, сопровождавшейся разрывом аорты, осложнившейся полиорганной дисфункцией и сепсисом (тяжесть по шкале SOFA до 14 баллов): кома I-II; парез желудочно-кишечного тракта; дыхательная недостаточность на фоне пневмонии; острое повреждение почек с анурией; острая печеночная недостаточность; тромбоцитопения". Источники инфекции: транслокация бактерий; синусит, менингоэнцефалит. В бактериальных посевах крови отмечалось наличие грамположительной и грамотрицательной мультирезистентной флоры. Уровень прокальцитонина в зависимости от активности инфекционного процесса колебался от 35 до 336 нг/мл. С целью управления инфекционным процессом выполнены хирургические вмешательства по дренированию и санации очагов инфекции, неоднократная смена антибиотикотерапии. Уровень эндотоксемии оценивался по результатам теста на активность эндотоксина (ЕАА от 0,7 до 1). Проведено 60 ч PMX-гемоперфузии (5 сеансов) совместно с постоянным применением универсального сета Oxiris.

Результаты. Через 100 дней от момента госпитализации пациентка переведена в реабилитационный центр без признаков инфекции, в сознании, на самостоятельном дыхании, с частично восстановленными двигательными и речевыми функциями. После каждого проведенного цикла РМХ-гемоперфузии (12 ч РМХ, через 12 ч повторное применение РМХ в течение 12 ч) уровень ЕАА снижался или не имел значений >0,7. После первого 12-часового использования удалось освободиться от применения вазопрессоров, а индекс оксигенации достоверно увеличился, признаков шока более не наблюдалось; после второго цикла восстановилась перистальтика. По данным литературы, многократное применение РМХ-гемоперфузии было использовано при лечении как пациентов с септическим шоком, связанным с эндотоксемией вследствие транслокации кишечной флоры, так и пациентов с очагом в легких или в других органах после трансплантации паренхиматозных органов и в качестве замещения антибиотикотерапии. Показания для инициации процедуры: увеличение уровня активности ЕАА >0,6; высокие значения SOFA; наличие грамотрицательных микроорганизмов.

Заключение. Гетерогенность течения сепсиса требует в лечении многопрофильного, комплексного и целенаправленного подхода. Пациенты с тяжелой полиорганной дисфункцией и выраженной эндотоксемией представляют наиболее неблагоприятную когорту больных с сепсисом и могут быть идентифицированы с помощью теста на активность липополисахарида в крови. Тест на активность эндотоксина в крови также позволяет судить о природе бактериальной флоры, отслеживать наличие очага инфекции, адекватность его санации и эффективность применяемой терапии. РМХ-гемоперфузия эффективно корригирует уровень эндотоксемии и соответственно позволяет контролировать возникновение септического шока.

Ключевые слова:гетерогенность; сепсис; липоподисахарид (эндотоксин); ЕАА-тест; гемоперфузия с полимиксином В (РМХ-гемоперфузия)

Гетерогенность течения сепсиса связана как со стимулированием различных сигнальных триггеров при запуске процесса, так и с неоднородным набором органных дисфункций и степенью их тяжести течения.

Липополисахарид (ЛПС), представляющий собой компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий, является универсальной РАМР-молекулой для активации системы комплемента и обоих пулов цитокинов, что может приводить как к быстрой реакции хозяина, так и к множественным комбинациям острой дисфункции органов [1]. Пациенты с выраженной эндотоксемией встречаются в половине случаев септического шока и представляют отдельную, наиболее тяжелую когорту больных с высоким риском неблагоприятных исходов [2]. Причинами развития эндотоксемии могут быть как транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта, так и лизис грамотрицательной флоры из очага инфекции, особенно на фоне антибиотикотерапии. В крови уровень эндотоксемии можно оценить с помощью анализа активности эндотоксина (EAA), высокие значения которого коррелируют с наибольшим риском летального исхода [3].

Фармакологических средств нейтрализации эндотоксемии на настоящий момент не существует. Результаты 40-летнего опыта применения экстракорпоральной терапии показали, что гемоперфузия с полимиксином В (РМХ-НР) представляет наиболее эффективный метод удаления эндотоксина непосредственно из кровотока [4].

По данным литературы, таргетной группой для применения РМХ-НР являются пациенты с септическим шоком, тяжестью течения по шкале SOFA >7 баллов и уровнем активности эндотоксина по тесту ЕАА >0,6 [5]. В связи с этим своевременное применение этой методики может быть полезно для коррекции и профилактики шока, выигрыша времени для поддержания эффектов хирургического лечения и антибиотикотерапии.

Цель - описание клинического случая выздоровления молодой пациентки от сепсиса, вызванного панрезистентной бактериальной флорой, возникшего после полученной автомобильной травмы с разрывом аорты, которой в составе комплексной терапии с целью коррекции эндотоксемии применялась многократная сорбция ЛПС.

Клинический случай

Больная, 17 лет, доставлена санитарной авиацией в ФГБНУ "РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского" на 3-и сутки после дорожно-транспортного происшествия.

Диагноз при поступлении: политравма; разрыв грудного отдела аорты; закрытая черепно-мозговая травма, ушиб и отек головного мозга, гематомы подкорковых ядер справа, кома I; закрытая травма грудной клетки, левосторонний пневмогемоторакс, дренирование левой плевральной полости; ушибленная рана левой скулоорбитальной области, контузия левого глазного яблока; множественный нестабильный перелом костей таза - перелом крыла и тела правой подвздошной кости, перелом боковой массы крестца справа, верхней ветви правой лобковой кости с признаками разрыва симфиза; состояние после гемотрансфузии.

Осложнение основного заболевания: острое повреждение почек (стадия III KDIGO); постгеморрагическая анемия тяжелой степени; тромбоцитопения.

На момент осмотра состояние больной расценено как крайне тяжелое (по шкале APACHE II - 15, SOFA - 8 баллов). Выполнена экстренная операция: эндопротезирование грудного отдела аорты стент-графтом Valiant Thoracic VAMF2222С150ТЕ (С.А. Абугов). В связи с острым повреждением почек (ОПП стадии III) начато применение заместительной почечной терапии (ЗПТ) с помощью универсального сета oXiris на аппарате Prismaflex (Baxter, США).

Пациентке проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в связи с острой дыхательной недостаточностью на фоне двусторонней полисегментарной пневмонии, вызванной панрезистентным грамотрицательным штаммом Klebsiella pneumonia. На 6-е сутки выполнена пункционная трахеостомия (Д.В. Базаров). В последующем респираторная терапия сопровождалась неоднократными диагностическими и санационными фибробронхоскопиями (М.В. Хрусталева).

Церебральная недостаточность с выраженным неврологическим дефицитом на фоне перенесенной закрытой черепно-мозговой травмы, а также развившейся в послеоперационном периоде дизрезорбтивной гидроцефалией осложнилась вторичным менингитом, вентрикулитом, источником которых стала панрезистентная грамотрицательная бактериальная инфекция (Kl. pneumoniae MDR+).

По данному поводу выполнены шунтирующие и дренирующие оперативные вмешательства: вентрикуло-атриальное шунтирование системой среднего давления "Медсил" с последующим интратекальным введением полимиксина В; установка наружного вентрикулярного дренажа в передний рог левого бокового желудочка; в связи с нарастанием уровня гидроцефалии проведено вентрикуло-перитонеальное шунтирование системой "OSV II Low Pro Valve System" INTEGRA; ревизия системы вентрикуло-перитонеального шунтирования, установка наружного вентрикулярного дренажа в левый боковой желудочек; замена клапана системы вентрикуло-перитонеального шунтирования, установка системы низкого давления (Integra Essential Shunt Kit 5-50 мм вод.ст.) (С.А. Васильев).

С момента поступления у пациентки отмечались явления полиорганной дисфункции (ПОД), к 4-м суткам тяжесть состояния больной осложнилась присоединением сепсиса (Sepsis-3) в стадии септического шока [SOFA + 6 баллов, прокальцитонин (ПКТ) 43 нг/мл, норадреналин до 50 нг/кг в минуту]. К 6-м суткам к проявлениям ПОД [снижение оксигенирующей функции (p/f 218 мм рт.ст.), нестабильная гемодинамика (норадреналин до 250 нг/кг в минуту), парез кишечника, почечно-печеночная недостаточность, анурия, гипербилирубинемия, кома] присоединилась выраженная эндотоксемия с подъемом уровня активности эндотоксина до 0,7 (ЕАА¹). С целью исключения очага инфекции в брюшной полости выполнена операция: диагностическая лапароскопия, дренирование брюшной полости и малого таза (А.Л. Бенджанян).

¹ Иммунодиагностическая тест-система ЕАА (анализ активности эндотоксина) (Endotoxin Activity Assay, Spectral Medical, Канада) представляет собой экспресс-анализ цельной крови, позволяющий на ранних сроках диагностировать наличие ЛПС в крови, прогнозировать риск возникновения тяжелого сепсиса и определить показания к проведению патогенетической интенсивной терапии. В России тест-система зарегистрирована 18 августа 2009 г. (ФСЗ 2009/04982).

Комплексное лечение пациентки включало многократную смену схем антибиотикотерапии (АБТ) в зависимости от результатов бактериологических анализов и чувствительности флоры (М.А. Чукина).

• Схема АБТ № 1: линезолид 600 мг 2 раза в сутки в/в + меропенем 1,0 г 2 раза в сутки в/в + колистиметат натрия 80 мг 2 раза в сутки (при поступлении - бронхоальвеолярный лаваж, периферическая вена/внутривенный катетер: Staphylococcus haemolyticus, Kl. pneumoniae MDR+).

• Схема АБТ № 2: меропенем 2,0 г 2 раза в сутки в/в + цефоперазон/сульбактам 4,0 г 2 раза в сутки в/в (периферическая вена/отделяемое из пазух носа/ликвор: Kl. pneumoniae MDR+, коагулазонегативный стафилококк).

• Схема АБТ № 3: полимиксин В 65 мг 2 раза в сутки в/в + фосфомицин 4,0 г 3 раза в сутки в/в + полимиксин В 10 мг интратекально (периферическая вена/отделяемое из пазух носа/ликвор: Kl. pneumoniae MDR+).

• Схема АБТ № 4: цефтазидим/авибактам 2500 мг 3 раза в сутки + азтреонам 2,0 г 3 раза в сутки (периферическая вена/отделяемое из пазух носа/ликвор: Kl. pneumoniae MDR+).

В связи с невозможностью продолжения энтерального питания через назогастральный зонд (из-за сохраняющегося полисинусита) пациентке установлена пункционная гастростома. В связи с необходимостью длительного дренирования мочевого пузыря, профилактики воспалительных изменений мочевой системы, продолжения контроля диуреза проведена надлобковая цистостомия. Через 1 мес цистостомический дренаж удален. За время госпитализации проводили пассивную кинетическую терапию, повороты на бок, сеансы пассивной тренировки ног на велотренажере MOTOmed. Тяжелая эндотоксемия, сопровождающаяся ПОД с септическим шоком, стала поводом для включения пациентки в протокол клинического исследования "Efficacy and safety of polymyxin B hemoperfusion in septic shock associated with severe endotoxemia in cardiac surgery patients (PMX vs SS) (NCT № 04920565)", утвержденного Этическим комитетом РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. Сорбция эндотоксина [РМХ-гемоперфузия (TORAYMYXIN PMX-20R, Toray, Япония] проводилась по схеме: 12 ч РМХ через 12 ч мониторинг ЕАА - 12 ч РМХ через 12 ч мониторинг ЕАА.

Острый синусит и менингоэнцефалит стали причиной нескольких эпизодов эндотоксемии с увеличением уровня активности ЛПС в крови >1,0, уровня ПКТ до 336 нг/мл. С целью коррекции эндотоксемии и профилактики развития септического шока применялась РМХ-гемоперфузия.

Динамика тяжести состояния, особенности течения послеоперационного периода, методы экстракорпоральной терапии и хирургические вмешательства представлены на рисунке.

Суммарное время применения РМХ-гемоперфузии составило 60 ч (5 сеансов). Неблагоприятных событий при использовании сорбционных методик не отмечено. Показатели эффективности применения РМХ-гемоперфузии (12 ч РМХ, через 12 ч повторное применение РМХ в течение 12 ч):

• уровень ЕАА снижался или не имел дальнейшего роста >0,7;

• после первого 12-часового использования картриджа удалось освободиться от применения вазопрессоров; индекс оксигенации увеличился;

• признаки шока нивелировались;

• после 2-го цикла восстановилась перистальтика.

Реакция показателей врожденного и приобретенного иммунитета представлена в таблице. Динамика уровня про- и противовоспалительных цитокинов и их соотношение свидетельствуют, что первичный гипервоспалительный системный ответ на эндотоксемию с хорошей фагоцитарной активностью в процессе применения терапии и снижения уровня ЛПС изменился в сторону адаптивной сбалансированной реакции обеих пулов цитокинов. Показатели адаптивного звена иммунитета характеризуют сходный вектор реакции - снижение степени гиперактивности иммунной системы.

Длительность госпитализации составила 100 дней. Функция почек восстановилась через 32 дня от момента начала ЗПТ. Через 68 дней больная была отлучена от аппарата ИВЛ и переведена на самостоятельное дыхание через трахеостомическую трубку. На момент перевода в реабилитационный центр пациентка в сознании, на самостоятельном дыхании, без признаков инфекции; тяжесть состояния SOFA-2; частично восстановлены двигательная и речевая функции, выполняет простые просьбы, разговаривает шепотом; пациентка смогла принимать жидкую пищу, не поперхиваясь; мышечный тонус снижен.

За 5 мес после выписки из стационара повторных инфекционных заболеваний не наблюдалось.

Обсуждение

Представленный клинически пример демонстрирует, что:

• мультидисциплинарный подход (диагностика - интенсивная терапия - хирургия), комплексная полиорганная поддержка и целенаправленная комбинированная (фармакологическая и экстракорпоральная) терапия позволяют управлять столь тяжелыми пациентами максимально высокого риска неблагоприятных исходов;

• пациенты с выраженной полиорганной дисфункцией (шкала SOFA >9 баллов) с тяжелой эндотоксемией (ЕАА >0,9) представляют наиболее неблагоприятную когорту больных со значительным риском летального исхода и требуют применения сорбционных технологий до отсутствия прироста показателя ЕАА в динамике;

• РМХ-гемоперфузия позволяет снизить уровень эндотоксемии и генерализованного системного воспаления, нивелировать проявления шока; выиграть время для наступления эффекта от АБТ и хирургических вмешательств;

• РМХ-гемоперфузия может эффективно применяться в течение 10-12 ч при адекватной коагуляции.

За последние несколько лет знания о природе системно-воспалительной реакции и механизмах течения органных дисфункций значительно изменились, что привело к смещению интереса в сторону изучения индивидуальных особенностей патогенеза дисбаланса между воспалительной реакцией врожденного иммунитета и стремлением адаптивного иммунитета ограничить выраженность этого ответа [6]. Соответственно этой тенденции стратегия терапии подбирается у каждой определенной подгруппы пациентов, имеющих определенные клинико-лабораторные характеристики, а не у больных с одноименной болезнью или симптомами [7].

Снижение в крови концентрации ЛПС и продуктов цитолиза клеток, ослабление воздействия гуморальных медиаторов является основной концепцией экстракорпоральной очистки крови [8, 9]. Однако лишь недавно критерием для выбора пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от применения такой терапии, стала оценка point-of-care уровня активности ЛПС в крови с помощью теста ЕАА. Полученные данные позволяют заподозрить наличие бактериальной транслокации [10], мониторировать состояние пациента, совмещая их с оценкой степени тяжести по шкале SOFA [5], корригировать результаты терапии и планировать продолжение процедуры [11].

PMX-гемоперфузия в настоящее время наиболее широко используется с целью элиминации эндотоксинов при лечении сепсиса и септического шока. Данные РКИ EUPHRATES [12] и 30-летний опыт применения этого метода в Японии продемонстрировали, что в определенной подгруппе пациентов (ЕАА - от 0,6 до 0,89) наблюдается снижение абсолютного риска смертности на 10,7% при проведении PMX-гемоперфузии по сравнению с контролем.

При использовании PMX-гемоперфузии 28-дневная выживаемость и количество дней без поддержки жизненно важных органов (без ИВЛ, применения вазопрессоров, непрерывной ЗПТ) достоверно отличались у пациентов с различной степенью тяжести по шкале SOFA. В группе больных с оценкой по шкале SOFA 7-9 баллов смертность составила 15,0% (PMX-гемоперфузия) против 19,9% в контрольной группе (р=0,04); при SOFA 10-12 баллов смертность 18,6 против 27,4% (р=0,0008) [4, 5].

Несмотря на то что производителем картриджа для PMX-гемоперфузии рекомендована схема лечения 2 сеанса по 2 ч, многие исследователи применяли и более длительные и многократные варианты лечения. В одном из первых отчетов 1994 г. H. Aoki и соавт. [13] обсуждают эффективность >2 процедур гемоперфузии у 3 пациентов с SOFA 2 балла (по 3 процедуры) и 4 балла (7 процедур).

В 2003 г. в японском журнале по интенсивной терапии [14] авторы описывают случай выздоровления после 4-кратного использования PMX-гемоперфузии у 62-летнего пациента с септическим шоком при невыявленном очаге инфекции и указывают на необходимость увеличения оплачиваемых по системе обязательного медицинского страхования количества процедур >2.

Работы из трансплантационных центров в 2007 г. (15 больных по 3 процедуры) и в 2010 г. (17 больных) продемонстрировали серии случаев применения сорбции эндотоксина с помощью PMX-гемоперфузии у пациентов с септическим шоком на фоне выраженной эндотоксемии после трансплантации паренхиматозных органов. В работе G. Novelli [15] показанием для прекращения использования гемоперфузии стало снижение значения ЕАА <0,4, таким образом 7 больным потребовалось 2 процедуры, 8 - 3 и 2 - 4 процедуры. Все авторы отмечают положительное влияние лечения не только на 28- и 60-дневную летальность, но и на улучшение гемодинамики и оксигенирующей функции легких в процессе терапии.

Особый интерес заслуживает описание клинического случая отечественными педиатрами [16] - успешное лечения септического шока, вызванного транслокацией панрезистентной клебсиеллы, после родственной трансплантации почки. В работе показано комбинированное применение системы жизнеобеспечения ЭКМО и 3 сеансов по 8 ч PMX-гемоперфузии. В нескольких исследованиях описывается положительный эффект при многократном применении селективной сорбции эндотоксина у пациентов с септическим шоком на фоне гриппа H1N1 [17].

Еще в одной работе команда G. Novelli [18] в связи с опасностью анафилактического шока и аллергической реакции продемонстрировала возможность успешного замещения АБТ 5 сеансами PMX-гемоперфузии с ежедневным лабораторным контролем у пациентки с абдоминальным сепсисом, септическим шоком и выраженной эндотоксемией (ЕАА 1,12).

Без сомнения, отсутствие таких отрицательных прогностических факторов, как возраст и сопутствующая патология, сыграли значимую роль в выздоровлении нашей пациентки. Q. Wei и соавт. [19] описывают случай успешного лечения 16-летней девушки с сепсисом и краш-синдромом после спасения из рухнувшего здания. Многократная по 4 ч PMX-гемоперфузия была продолжением комплекса экстракорпоральных методов очистки (ЗПТ и плазмообмен).

Несмотря на столь положительное влияние экстракорпоральных методов на исходы лечения сепсиса, в настоящий момент не получено доказательств, необходимых для внесения данных методов в клинические рекомендации [20]. Причины этих неудач многогранны и отчасти связаны с гетерогенностью течения сепсиса. Хочется верить, что крупномасштабные испытания уступят место исследованиям, адаптированным к подгруппам пациентов, отвечающим конкретным и объективным критериям, при которых будет показана биологическая эффективность очистки крови. Одним из них является продолжающееся мультицентровое рандомизированное исследование TIGRIS [NCT № 03901807].

Заключение

Гетерогенность течения сепсиса требует многопрофильного, комплексного и целенаправленного подхода к лечению. Пациенты с тяжелой полиорганной дисфункцией и выраженной эндотоксемией представляют наиболее неблагоприятную когорту больных с сепсисом. Тест на активность эндотоксина в крови дает возможность судить о природе бактериальной флоры, отслеживать наличие очага инфекции, адекватность его санации и эффективность проводимой терапии. Применение в составе комплексной терапии сепсиса РМХ-гемоперфузии позволяет снизить уровень эндотоксемии и проявления септического шока, позволяет контролировать возникновение септического шока.

Благодарности. Авторы благодарят всех сотрудников ГНЦ РФ ФГБНУ "РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского", принимавших участие в лечение пациентки К.

Литература/References

1.     Kellum J., et al. Endotoxemic sepsis: clinical features and therapy. J Transl Crit Care Med. 2022; 4 (1): 13.

2.     Putzu A., et al. Blood purification and mortality in sepsis and septic shock. Anesthesiology. 2019; 131 (3): 580-93.

3.     Marshall J.C., et al. Diagnostic and prognostic implications of endotoxemia in critical illness: results of the MEDIC study. J Infect Dis. 2004; 190 (3): 527-34.

4.     Fujimori K., Tarasawa K., Fushimi K. Effects of polymyxin b hemoperfusion on septic shock patients requiring noradrenaline: analysis of a nationwide administrative database in Japan. Blood Purif. 2021; 50 (4-5): 560-5.

5.     Fujimori K., Tarasawa K., Fushimi K. Effectiveness of polymyxin B hemoperfusion for sepsis depends on the baseline SOFA score: a nationwide observational study. Ann Intensive Care. 2021; 11 (1): 141.

6.     Ricci Z., et al. Hemoperfusion in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2022; 48 (10): 1397-408.

7.     Stanski N.L., Wong H.R. Prognostic and predictive enrichment in sepsis. Nat Rev Nephrol. 2020; 16 (1): 20-31.

8.     Rimmel T., Kellum J.A. Clinical review: blood purification for sepsis. Crit Care. 2011; 15 (1): 205.

9.     Wiersinga W.J., et al. Host innate immune responses to sepsis. Virulence. 2914; 5 (1): 36-44.

10. Dargent A., et al. Improved quantification of plasma lipopolysaccharide (LPS) burden in sepsis using 3-hydroxy myristate (3HM): a cohort study. Intensive Care Med. 2019; 45 (11): 1678-80.

11. Schultz P., et al. High-dose CytoSorb hemoadsorption is associated with improved survival in patients with septic shock: a retrospective cohort study. J Crit Care. 2021; 64: 184-92.

12. Dellinger R.P., et al. Effect of targeted polymyxin B hemoperfusion on 28-day mortality in patients with septic shock and elevated endotoxin level: the EUPHRATES randomized clinical trial. JAMA. 2018; 320 (14): 1455-63.

13. Aoki H., Tani T. Treatment of sepsis by extracorporeal elimination of endotoxin using polyrnyxin B-immobilized fiber. Am J Surg. 1994; 167 (4): 412-7.

14. Nozaka Kimiyasu, et al. Case report of septic shock after operation improved by 4th polymyxin-B immobilized fiber therapy (PMX-DHP). Jpn J Crit Care  Endotoxemia. 2003; 7: 190-3.

15. Novelli G., et al. Clinical results of treatment of postsurgical endotoxin-mediated sepsis with polymyxin-B direct hemoperfusion. Transplant Proc. 2010; 42 (4): 1021-4.

16. Rybalko A., et al. Case report: successful use of extracorporeal therapies after ECMO resuscitation in a pediatric kidney transplant recipient. Front Pediatr. 2020; 8: 593123.

17. Takeda S., et al. Hypercytokinemia with 2009 pandemic H1N1 (pH1N1) influenza successfully treated with polymyxin B-immobilized fiber column hemoperfusion. Intensive Care Med. 2010; 36 (5): 906-7.

18. Novelli G., et al. Polymixin-B hemoperfusion in a case intolerant to conventional antibiotic therapy. J Biomed Sci Eng. 2012; 5 (3): 101-3.

19. Wei Q., et al. Successful treatment of crush syndrome complicated with multiple organ dysfunction syndrome using hybrid continuous renal replacement therapy. Blood Purif. 2009; 28 (3): 175-80.

20. Evans L., et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021; 47 (11): 1181-247.